А. Клиническая картина. Пролактинсекретирующие аденомы (пролактиномы) — это самые распространенные гормонально-активные опухоли гипофиза. У женщин гиперпролактинемия обычно приводит к аменорее, возможна также галакторея. Иногда сохраняются нерегулярные менструации, однако менструальный цикл либо ановуляторный, либо с укороченной лютеиновой фазой. У мужчин снижаются половое влечение и потенция или появляются признаки внутричерепного объемного образования. Галакторея нехарактерна (поскольку клетки ацинусов молочных желез у мужчин не реагируют на пролактин). Главная причина гипогонадизма у больных обоего пола: торможение секреции гонадолиберина избытком пролактина и, как следствие, снижение секреции ЛГ и ФСГ. У некоторых женщин отмечается гирсутизм и повышение уровня андрогенов, однако стимулирующее действие пролактина на продукцию надпочечниковых андрогенов пока не доказано.
Б. Диагностика
1. Этиология. Гиперпролактинемия может быть обусловлена не только опухолью гипофиза, но и множеством других причин (см. табл. 6.6). Для исключения гипотиреоза, беременности и почечной недостаточности достаточно осмотра и простейших лабораторных исследований. Особое внимание обращают на лекарственный анамнез. Считается, что применение пероральных контрацептивов не увеличивает риск образования и роста пролактином.
2. КТ и МРТ проводят для дифференциальной диагностики гиперпролактинемии, обусловленной опухолями гипофиза или гипоталамуса, и гиперпролактинемии, обусловленной функциональными нарушениями гипоталамо-гипофизарной системы. С помощью КТ и МРТ можно выявить интраселлярное или экстраселлярное объемное образование.
3. Лабораторная диагностика. Рекомендуется трижды измерить уровень пролактина в сыворотке в разные дни, чтобы исключить случайные или связанные со стрессом колебания уровня гормона. Концентрация пролактина > 200 нг/мл почти всегда свидетельствует о наличии пролактиномы (в норме у мужчин уровень пролактина < 15 нг/мл, у женщин < 20 нг/мл). Уровень пролактина коррелирует с размерами опухоли, поэтому при микропролактиноме гиперпролактинемия может быть и не столь выраженной. Небольшое повышение уровня пролактина (до 30—50 нг/мл) может быть обусловлено как микропролактиномами, так и функциональными нарушениями гипоталамо-гипофизарной системы.
4. Стимуляционные пробы. Поскольку проба с подавлением секреции пролактина, которая позволила бы отличать опухолевую гиперпролактинемию от неопухолевой, до сих пор не разработана, применяют разные стимуляционные пробы. Наиболее надежна проба с тиролиберином (см. табл. 6.2). У здоровых людей в/в введение протирелина вызывает быстрое (через 15—30 мин) усиление секреции пролактина; максимальный уровень гормона не менее чем в два раза превышает базальный уровень. У больных с опухолями секреция пролактина либо вообще не усиливается, либо усиливается незначительно: концентрация гормона крайне редко увеличивается более чем в два раза. У больных с неопухолевой гиперпролактинемией реакция на тиролиберин близка к нормальной: уровень пролактина возрастает (обычно, но не всегда) не менее чем в два раза.
В. Лечение
1. Медикаментозное лечение стимуляторами дофаминовых рецепторов — метод выбора для большинства больных с пролактиномами. Производные спорыньи (бромокриптин, лизурид и перголид) надежно подавляют секрецию пролактина, устраняют галакторею и восстанавливают функцию половых желез у большинства больных с гиперпролактинемией любой этиологии. Кроме того, бромокриптин и сходные с ним препараты вызывают регрессию пролактином у 60—80% больных (хотя обычно опухоли не исчезают полностью).Таким образом, медикаментозное лечение либо позволяет избежать хирургического вмешательства, либо делает операцию менее сложной (за счет регрессии крупных опухолей).
2. Радикальные методы. В последнее время не принято начинать лечение с хирургического вмешательства или лучевой терапии. Эффект облучения развивается постепенно и проявляется полностью только через несколько лет, поэтому лучевую терапию не назначают молодым женщинам, желающим забеременеть (именно такие женщины преобладают среди больных с пролактиномами). При микропролактиномах чаще всего производят селективную транссфеноидальную аденомэктомию, однако у 20—50% больных на протяжении 5 лет после операции опухоль рецидивирует и возобновляется гиперпролактинемия. При макропролактиномах даже кратковременное первоначальное улучшение после операции наступает всего у 10—30% больных.
3. Бромокриптин и беременность. На сегодняшний день нет данных о том, что применение бромокриптина до или во время беременности увеличивает частоту самопроизвольных абортов, мертворождений и аномалий развития плода. Если беременность установлена, бромокриптин обычно отменяют, поэтому возможно возобновление роста пролактиномы. Несмотря на то что избыток эстрогенов во время беременности вызывает гиперплазию лактотропных клеток аденогипофиза, клинически значимое усиление роста микропролактином наблюдается редко (у 3—5% больных). У беременных с макропролактиномами риск осложнений несколько выше. Если во время беременности происходит значительный рост опухоли, сопровождающийся головными болями и нарушениями зрения, прибегают к досрочному родоразрешению или возобновляют прием бромокриптина.
Таким образом, женщины с микроаденомами при желании могут забеременеть, однако они должны знать, что существует риск (хоть и небольшой) ускорения роста опухоли во время беременности. Профилактическое облучение гипофиза перед зачатием при микроаденомах не рекомендуется; при крупных опухолях оно может оказаться бесполезным. Лучевая терапия не влияет на эффективность лечения бромокриптином.
4. Лечение бромокриптином обычно начинают с низких доз: 1,25—2,5 мг/сут внутрь, перед сном, во время еды (чтобы предотвратить тошноту и ортостатическую гипотонию). Дозу увеличивают на 1,25 или 2,5 мг каждые 3—4 сут до достижения желаемой суточной дозы (обычно 5—10 мг, в 2—3 приема во время еды). Некоторым больным требуются еще большие дозы. Каждые 2—3 года прием бромокриптина прерывают и оценивают необходимость продолжения терапии. У небольшого числа больных гиперпролактинемия исчезает через несколько лет после начала лечения.
5. У женщин, не желающих иметь детей, и у мужчин методом выбора может оказаться лучевая терапия или хирургическое вмешательство (см. табл. 6.5). Снижение полового влечения и импотенция у мужчин, обусловленные гиперпролактинемией, не всегда поддаются лечению тестостероном. Для нормализации уровня пролактина могут потребоваться лекарственные средства или другие методы. Диспансерное наблюдение ведут так же, как при акромегалии (см. гл. 6, п. IV.Г.3).
VI. ТТГ-секретирующая аденома. ТТГ-секретирующие аденомы гипофиза встречаются редко; на их долю приходится менее 1% всех опухолей гипофиза. В типичных случаях развивается тиреотоксикоз на фоне нормального или повышенного уровня ТТГ. Стимуляционная проба с тиролиберином неинформативна: уровень ТТГ обычно почти не изменяется после введения протирелина. Содержание альфа-субъединиц ТТГ, ЛГ и ФСГ в сыворотке повышено и тоже практически не изменяется в ответ на тиролиберин. Примерно треть ТТГ-секретирующих опухолей продуцирует и другие гормоны, чаще всего СТГ или пролактин. Предпочтительное лечение — резекция опухоли или лучевая терапия. Иногда эффективен октреотид и в очень редких случаях — бромокриптин.
VII. АКТГ-секретирующая аденома. Небольшие (< 10 мм) АКТГ-секретирующие аденомы гипофиза — самая частая причина гипофизарного синдрома Кушинга. Избыток АКТГ вызывает двустороннюю гиперплазию коры надпочечников, поэтому характерным биохимическим признаком АКТГ-секретирующей микроаденомы является усиление секреции кортизола на фоне повышенного уровня АКТГ. Радикальный и надежный метод лечения гипофизарного синдрома Кушинга — селективная транссфеноидальная аденомэктомия. Лечение гипофизарного синдрома Кушинга путем двусторонней адреналэктомии без соответствующего лечения дисфункции гипофиза в 5—10% случаев приводит к ускорению роста аденомы и к гиперпигментации (синдром Нельсона). Причина в том, что заместительная терапия физиологическими дозами глюкокортикоидов после адреналэктомии недостаточна для подавления секреции АКТГ по принципу отрицательной обратной связи и неспособна затормозить развитие аденомы. При синдроме Нельсона аденомы нередко разрастаются экстраселлярно и с трудом поддаются хирургическому лечению. Поэтому при гипофизарном синдроме Кушинга терапия должна быть в первую очередь направлена на нормализацию функции гипофиза (а не надпочечников). В некоторых случаях при АКТГ-секретирующих аденомах эффективны бромокриптин или ципрогептадин.
VIII. Опухоли, секретирующие гонадотропные гормоны. Установлено, что около 25% гормонально-неактивных опухолей гипофиза (без признаков гиперсекреции аденогипофизарных гормонов) на самом деле синтезируют и секретируют ЛГ, ФСГ или их альфа- или бета-субъединицы. Такие опухоли к моменту выявления обычно представляют собой крупные макроаденомы. Они проявляются головными болями, нарушениями зрения и иногда — гипопитуитаризмом. У некоторых мужчин с ФСГ-секретирующими опухолями увеличиваются яички. Концентрации ЛГ и ФСГ в сыворотке, как правило, в пределах нормы, но могут быть и повышены. Уровень ЛГ у больных с ЛГ-секретирующими опухолями может возрастать при пробе с тиролиберином, чего не бывает у здоровых людей. Основной метод лечения — хирургический, часто требуется дополнительная лучевая терапия. Описаны единичные случаи, когда гиперсекрецию ЛГ и ФСГ удалось подавить с помощью антагонистов гонадолиберина. Это новый класс лекарственных средств, блокирующих рецепторы гонадолиберина на гонадотропных клетках. В настоящее время ведутся клинические испытания этих препаратов.
IX. Гиперплазия гипофиза. У больных с первичной недостаточностью периферических эндокринных желез (щитовидной железы, половых желез) без лечения развивается гиперсекреция соответствующих аденогипофизарных гормонов (ТТГ, ЛГ, ФСГ). Постоянная гиперсекреция этих гормонов в некоторых случаях сопровождается гиперплазией гипофиза и увеличением размеров турецкого седла при КТ и МРТ. Поэтому при подозрении на опухоль гипофиза до назначения специальных диагностических и лечебных процедур следует исключить гиперплазию гипофиза. Заместительная терапия гормонами периферических эндокринных желез (левотироксином или половыми гормонами) быстро снижает уровень аденогипофизарных гормонов; через несколько лет нормализуются и размеры турецкого седла.