Артериальная гипертония с низкой АРП
III. Недостаточность 11бета-гидроксилазы (гипертоническая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников)
А. Патогенез. При недостаточности 11бета-гидроксилазы нарушено превращение 11-дезоксикортизола в кортизол и 11-дезоксикортикостерона в кортикостерон. Дефицит кортизола служит причиной усиленной секреции АКТГ. Избыток АКТГ вызывает чрезмерную стимуляцию коры надпочечников и избыточную секрецию стероидов, для синтеза которых не требуется 11бета-гидроксилирование, в том числе — 11-дезоксикортикостерона, дегидроэпиандростерона и андростендиона. Обладающие минералокортикоидным действием 11-дезоксикортикостерон и его метаболиты вызывают задержку натрия, повышение экскреции калия с мочой, увеличение ОЦК и повышение АД. Увеличение ОЦК, задержка натрия и потеря калия приводят к снижению АРП и секреции альдостерона и к повышению АД. Дегидроэпиандростерон и андростендион превращаются в тестостерон и другие андрогены в периферических тканях и вызывают вирилизацию.
Б. Клиническая картина. Самые яркие проявления недостаточности 11бета-гидроксилазы — внутриутробная вирилизация у девочек и постнатальная вирилизация у девочек и мальчиков. Вирилизация обусловлена избытком надпочечниковых андрогенов. Причина избытка андрогенов — увеличение образования 17-гидроксипрегненолона и 17-гидроксипрогестерона из-за повышения активности 17альфа-гидроксилазы, вызванного усиленной секрецией АКТГ. Вирилизация у девочек начинается еще во внутриутробном периоде. Степень вирилизации может быть различной: от гипертрофии клитора с частичным сращением губно-мошоночных складок или без него — до полного сращения губно-мошоночных складок и формирования уретры, открывающейся в тело полового члена (женский псевдогермафродитизм). Яичники и матка развиваются нормально. После рождения признаки избытка андрогенов нарастают как у мальчиков, так и у девочек: наблюдаются увеличение полового члена и клитора, ускоренный рост, угри, раннее оволосение лобка, лица и подмышек, снижение тембра голоса. Рост костей от 3 до 10 лет обычно опережает рост тела; к 11—12 годам происходит закрытие эпифизарных зон роста, и поэтому нелеченные или плохо леченные дети остаются низкорослыми.
Наличие артериальной гипертонии позволяет отличить врожденную гиперплазию коры надпочечников, обусловленную недостаточностью 11бета-гидроксилазы, от простой вирилизирующей формы, обусловленной недостаточностью 21-гидроксилазы. В то же время артериальная гипертония наблюдается далеко не у всех больных с недостаточностью 11бета-гидроксилазы и очень редко встречается у грудных детей. Более того, степень повышения уровня 11-дезоксикортикостерона не соответствует степени повышения АД. Известны также поздно начинающиеся (отсроченные) и легкие формы недостаточности 11бета-гидроксилазы.
В. Лабораторная диагностика. Уровни тетрагидро-11-дезоксикортизола и тетрагидро-11-дезоксикортикостерона (основных метаболитов 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона) в моче повышены. Базальные и стимулированные АКТГ уровни 11-дезоксикортизола, 11-дезоксикортикостерона и андрогенов (особенно андростендиона) в сыворотке повышены и снижаются на фоне лечения глюкокортикоидами. Из-за увеличения уровня надпочечниковых андрогенов в сыворотке повышается уровень 17-кетостероидов в моче.
Г. Лечение. Лечение глюкокортикоидами подавляет секрецию АКТГ, 11-дезоксикортикостерона и андрогенов. Детям младшего возраста рекомендуется гидрокортизон в дозе 10—20 мг/м2/сут; в постпубертатном возрасте можно применять более мощные и длительно действующие препараты, такие, как преднизон или дексаметазон. Снижение уровня 11-дезоксикортикостерона сопровождается усилением экскреции натрия с мочой, усилением диуреза, снижением ОЦК и возрастанием АРП, что стимулирует продукцию альдостерона. При стойкой артериальной гипертонии, резистентной к глюкокортикоидам, могут потребоваться другие гипотензивные средства — ингибиторы АПФ или антагонисты кальция.
Д. Молекулярно-биологические исследования. На 8-й хромосоме обнаружены гены CYP11B1 и CYP11B2, кодирующие соответственно 11бета-гидроксилазу и 18-гидроксилазу. Мутации CYP11B1 обусловливают недостаточность 11бета-гидроксилазы, т. е. блокаду превращения 11-дезоксикортикостерона в 18-гидроксикортикостерон (непосредственный предшественник альдостерона). Дефект CYP11B2 приводит к блокаде превращения 18-гидроксикортикостерона в альдостерон и служит причиной редкой формы гипоальдостеронизма, известной под названием «врожденная гиперплазия коры надпочечников, обусловленная недостаточностью 18-гидроксилазы (дефектом II типа)».