Неполное половое развитие
При неполном половом развитии появляются отдельные вторичные половые признаки, но затем их формирование замедляется. Удлиняется период между началом полового созревания и наступлением менархе. Неполное половое развитие чаще конституциональное (вариант нормы), но может быть вызвано первичным или вторичным гипогонадизмом. Неполное половое развитие следует отличать от позднего наступления менархе (вариант нормы). Даже у здоровых девочек менархе может наступить через 5 лет после начала полового развития и даже позже, причем фертильность в зрелом возрасте не нарушается. Вариантом нормы считаются и нерегулярные или редкие менструации и ановуляторные циклы в течение трех и более лет после наступления менархе.
XIII. Обследование
А. Анамнез. Собирают следующие сведения:
1. Скорость роста и прибавки в весе
2. Перенесенные и сопутствующие хронические заболевания, в том числе заболевания ЖКТ (например, болезнь Крона) и эндокринных желез (вторичный гипотиреоз, вторичная надпочечниковая недостаточность, несахарный диабет).
3. Прием лекарственных средств, хирургические вмешательства, лучевая и химиотерапия.
4. Семейный анамнез (прежде всего — особенности роста и полового развития родителей).
5. Нарушения обоняния.
Б. Физикальное исследование. Жалобы девочки или ее родителей нередко бывают преувеличенными или необоснованными. Поэтому физикальное исследование проводят очень внимательно. Оценивают общее состояние, половое развитие, рост, соотношение длин верхней и нижней частей тела. Для оценки неврологического статуса осматривают глазное дно, исследуют поля зрения и обоняние. Отмечают признаки синдрома Тернера (см. гл. 20, п. II.Б) и других наследственных синдромов.
В. Лабораторная и инструментальная диагностика включает определение гонадотропных гормонов, кортикостероидов и яичниковых стероидов, стимуляционные гормональные пробы, определение костного возраста и цитогенетические исследования. Начинают с самого простого и дешевого исследования — измерения базальных уровней ЛГ и ФСГ.
1. Базальные уровни ЛГ и ФСГ ниже возрастной нормы. Это признак вторичного гипогонадизма. Однако уровни ЛГ и ФСГ могут временно снижаться и при чрезмерных физических нагрузках, стрессе, голодании и тяжелых сопутствующих заболеваниях. Если эти причины исключены, выясняют, чем вызван вторичный гипогонадизм: функциональной незрелостью гипоталамо-гипофизарной системы или заболеванием гипоталамуса или гипофиза.
а. Определение костного возраста по рентгенограммам левой кисти и запястья позволяет оценить зрелость гипоталамо-гипофизарной системы.
1) Костный возраст ³ 13 лет (соответствует пубертатному периоду): снижение уровней ЛГ и ФСГ обусловлено заболеванием гипоталамуса или гипофиза. Показаны КТ или МРТ головы.
2) Костный возраст значительно отстает от паспортного (например, костный возраст — 12 лет; паспортный — 16 лет): снижение уровней ЛГ и ФСГ обусловлено заболеванием гипоталамуса или гипопитуитаризмом. Показано определение уровней СТГ, ТТГ, АКТГ, пролактина, АДГ, гормонов гипоталамуса.
3) Костный возраст < 10—11 лет (соответствует препубертатному периоду): отличить незрелость гипоталамо-гипофизарной системы от заболевания гипоталамуса или гипофиза невозможно.
4) Костный возраст соответствует началу пубертатного периода, но анатомические аномалии гипоталамуса и гипофиза не выявлены: проводят дополнительные гормональные исследования (пробу с гонадолиберином, оценку импульсной секреции ЛГ).
б. Проба с гонадолиберином далеко не всегда помогает выявить причину задержки полового развития. Методика пробы описана выше (см. гл. 20, п. VI.Б.1 и приложение А, п. V.Б).
1) Отсутствие повышения уровней ЛГ и ФСГ в ответ на введение гонадолиберина указывает на гипопитуитаризм или апитуитаризм. Гипопитуитаризм может быть обусловлен опухолью, например краниофарингиомой. Апитуитаризм чаще всего бывает следствием аплазии или разрушения гипофиза (при гипофизэктомии, облучении). Врожденный апитуитаризм встречается очень редко и проявляется настолько яркими симптомами, что специальные гормональные исследования не требуются.
2) Повышение уровней ЛГ и ФСГ в ответ на введение гонадолиберина свидетельствует о способности гипофиза реагировать на стимуляцию, но не позволяет различить функциональную незрелость и заболевания гипоталамуса.
в. Оценка импульсной секреции ЛГ. Перед сном устанавливают постоянный катетер в периферическую вену и каждые 10—20 мин берут кровь для определения ЛГ.
1) Периодические повышения уровня ЛГ свидетельствуют о функциональной зрелости гипоталамуса (об импульсной секреции гонадолиберина).
2) Отсутствие повышений уровня ЛГ — признак вторичного гипогонадизма. Следует помнить, что отсутствие выбросов ЛГ характерно для препубертатного периода.
Планируя это исследование, надо учитывать его высокую стоимость. Кроме того, оно не позволяет с полной уверенностью исключить вторичный гипогонадизм, потому что у некоторых больных происходят эпизодические выбросы ЛГ.
2. Базальные уровни ЛГ и ФСГ выше возрастной нормы. Повышение уровней ЛГ и ФСГ указывает на первичный гипогонадизм.
а. Если причина первичного гипогонадизма известна (яичники удалены, лучевая терапия или химиотерапия опухоли яичника), дальнейшее обследование не требуется.
б. Проба с гонадолиберином показана в тех случаях, когда уровни ЛГ и ФСГ незначительно превышают возрастную норму или находятся на ее верхней границе. Даже при легком избытке ЛГ и ФСГ секреторная реакция выражена гораздо сильнее, чем в норме.
в. Цитогенетическое исследование проводят, чтобы исключить чистую дисгенезию гонад 46,XY и варианты синдрома Тернера с минимальными клиническими проявлениями.
г. Определение аутоантител к антигенам яичников показано при подозрении на аутоиммунную природу яичниковой недостаточности. Выявляют сопутствующие аутоиммунные заболевания других эндокринных желез.
д. Уровни кортикостероидов определяют у больных с симптомами врожденной гиперплазии коры надпочечников. При ней стероидогенез нарушен как в надпочечниках, так и в яичниках, однако дефицит кортикостероидов проявляется тяжелыми метаболическими нарушениями уже в грудном или младшем детском возрасте, а дефицит яичниковых эстрогенов проявляется задержкой полового развития только в пубертатном периоде. Чтобы установить, какой этап стероидогенеза блокирован, выясняют, какие гормоны находятся в недостатке, а какие — в избытке. Формы врожденной гиперплазии коры надпочечников, сопровождающиеся задержкой полового развития (см. также гл. 15):
1) Недостаточность 17альфа-гидроксилазы
а) При нарушении 17-гидроксилазной активности фермента уровни прегненолона и прогестерона в сыворотке повышены; уровни всех 17альфа-гидроксилированных стероидов понижены, а их секреция в ответ на тетракозактид или ХГ ослаблена или отсутствует. Могут быть повышены уровни 11-дезоксикортикостерона и 18-гидроксикортикостерона. У многих больных имеется артериальная гипертония.
б) При нарушении 17,20-лиазной активности уровень прегненолона нормальный или слегка повышен; уровни 17-гидроксипрогестерона, 17-гидроксипрегненолона и прогестерона повышены.
2) Недостаточность 20,22-десмолазы (врожденная липоидная гиперплазия надпочечников) приводит к дефициту всех кортикостероидов и гормонов половых желез. Характерный биохимический признак — снижение уровней всех промежуточных метаболитов стероидогенеза. Эта форма врожденной гиперплазии коры надпочечников обычно проявляется уже у новорожденного признаками надпочечниковой недостаточности.
3) Задержка или неполное половое развитие встречаются также при недостаточности 17бета-гидроксистероиддегидрогеназы, 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы и ароматазы.
Г. Дополнительные исследования при изолированной задержке менархе
1. Проводят влагалищное или ректальное исследование и УЗИ для выявления аномалий влагалища, матки и яичников.
2. Если матка отсутствует, для исключения тестикулярной феминизации исследуют кариотип.
3. Если при высоком уровне ЛГ и нормальном или умеренно повышенном уровне ФСГ исключены беременность и тестикулярная феминизация, следует заподозрить первичную яичниковую недостаточность (первичный гипогонадизм) или синдром поликистозных яичников.
4. Если обнаружена матка, уровни эстрогенов в сыворотке нормальные и при цитологическом исследовании слизистой влагалища подтвержден эффект эстрогенов (см. гл. 20, п. VI.А.4), показана стимуляционная проба с прогестероном.
а. Назначают медроксипрогестерона ацетат, 10 мг/сут внутрь в течение 10 сут.
б. Кровотечение через 3—10 сут после начала приема препарата свидетельствует о том, что эндометрий реагирует на эстрогены. Это означает, что уровень ЛГ и ФСГ достаточен для нормальной секреции эстрогенов и аменорея обусловлена нарушением овуляции и образования желтого тела.
в. Отсутствие кровотечения предполагает либо дефицит ЛГ и ФСГ, либо гипоплазию эндометрия. Чтобы исключить гипоплазию эндометрия, проводят стимуляционную пробу с эстрогенами и прогестагенами: после приема эстрогенов в комбинации с прогестагенами у девочек с нормальным эндометрием наступает кровотечение.
XIV. Лечение
А. Преходящий дефицит гонадотропных гормонов, вызванный чрезмерной физической нагрузкой, стрессом или сопутствующими заболеваниями, не требует заместительной терапии. Необходимо устранить причину преходящего дефицита ЛГ и ФСГ.
Б. Первичный и вторичный гипогонадизм лечат одинаково. Половое развитие индуцируют и поддерживают с помощью половых гормонов. При планировании медикаментозного лечения принимают во внимание сопутствующие эндокринные заболевания, учитывают все социальные и психологические трудности и прогнозируют окончательный рост больной. Врач должен обсудить план лечения с больной и ее родителями.
1. Начало лечения. Этинилэстрадиол, 0,02—0,1 мг/сут, или конъюгированные эстрогены, 0,3—1,25 мг/сут, назначают внутрь либо используют пластыри с эстрадиолом (0,05—0,1 мг, 1 или 2 раза в неделю). Диэтилстильбэстрол не применяют. Лучше начинать с минимальных доз эстрогенов для приема внутрь или наклеивать пластырь 1 раз в неделю. Чем меньше начальная доза, тем медленнее наступает эффект и тем легче его регулировать. Правильность подбора доз эстрогенов контролируют по уровням ЛГ и ФСГ. Такой контроль невозможен у больных с первичным гипогонадизмом (так как у них нарушена регуляция секреции ЛГ и ФСГ по принципу отрицательной обратной связи).
2. Не позднее чем через год переходят к заместительной циклической терапии эстрогенами и прогестагенами. Первоначальное лечение эстрогенами и последующее добавление прогестагенов имитируют естественную последовательность событий пубертатного периода. В результате ускоряется наступление вторичных половых признаков и менархе. Если на фоне ежедневного приема эстрогенов появляются маточные кровотечения, циклическую терапию начинают раньше чем через год.
3. Схема циклической терапии. Эстрогены принимают ежедневно с 1-го по 21-е число каждого календарного месяца. С 12-го или с 15-го числа по 21-е число добавляют прогестагены (медроксипрогестерона ацетат, 5—10 мг/сут внутрь, или норэтистерон, 5 мг/сут внутрь). С 22-го числа до конца месяца прием всех препаратов прекращают, а с 1-го числа следующего календарного месяца цикл лечения повторяют. Вместо отдельных препаратов эстрогенов и прогестагенов можно применять пероральные контрацептивы с низким содержанием эстрогенов.
4. Поддерживающая терапия. После наступления менархе для поддержания регулярных менструаций переходят на минимальные дозы эстрогенов.
В. Для индукции менархе и овуляций у больных с функционально зрелыми яичниками требуется другое лечение.
Г. При неполном половом развитии и при позднем наступлении менархе (см. гл. 20, п. XII) лечение половыми гормонами не показано. Однако по желанию девочки или ее родителей эти препараты можно назначить для ускорения развития вторичных половых признаков.
Д. Больные с функционально зрелыми яичниками и маткой способны к зачатию после индукции овуляции. Бесплодным больным с яичниковой недостаточностью, но с нормальной маткой рекомендуют экстракорпоральное оплодотворение.