Задержка полового развития у мальчиков
А. Определение. Задержка полового развития у мальчиков — это отсутствие признаков полового созревания после 14 лет (это средний возраст начала полового развития плюс 2 стандартных отклонения).
Б. Этиология и классификация
1. Конституциональная задержка роста и полового развития — это вариант нормы. Она обусловлена запаздыванием активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Из-за низкого уровня ЛГ, ФСГ и тестостерона половое развитие начинается в 15 лет и позже .
2. Любые хронические системные заболевания могут вызвать задержку роста, созревания скелета и полового развития. К таким заболеваниям относятся в первую очередь ХПН, муковисцидоз, целиакия, бронхиальная астма, хронические воспалительные заболевания кишечника, тяжелый гипотиреоз. Задержка полового развития при нервной анорексии объясняется нарушением импульсной секреции гонадолиберина .
3. Вторичный гипогонадизм (вторичная тестикулярная недостаточность). При вторичном гипогонадизме половое развитие начинается с большим опозданием и протекает замедленно либо начинается, но не завершается. У больных высок риск бесплодия.
а. Изолированный дефицит гонадотропных гормонов почти всегда обусловлен хронической недостаточностью гонадолиберина и лишь в редких случаях — недостаточностью гонадотропных клеток аденогипофиза. Ребенок растет нормально до подросткового возраста, затем рост замедляется, а признаки полового развития не появляются. Подростки с этой патологией имеют евнухоидное телосложение. Изолированный дефицит гонадотропных гормонов как отдельное заболевание встречается редко и примерно в половине случаев наследуется аутосомно-рецессивно. Гораздо чаще изолированный дефицит гонадотропных гормонов сочетается с другими аномалиями развития: аносмией или гипосмией (при синдроме Кальмана), дефектами срединных структур головного мозга и черепа, микропенией, крипторхизмом, цветовой слепотой, аномалиями почек и пястных костей.
1) Синдром Кальмана. Главные компоненты — вторичный гипогонадизм и аносмия или гипосмия. У некоторых больных наблюдаются цветовая слепота и тяжелые аномалии головного мозга и черепа по средней линии. Наследование X-сцепленное рецессивное или аутосомно-доминантное с неполной пенетрантностью. Причина аномалий при синдроме Кальмана — нарушение импульсной секреции гонадолиберина в гипоталамусе. В отличие от гипопитуитаризма, при синдроме Кальмана после многократного введения гонадолиберина уровни ЛГ и ФСГ в крови повышаются. У больных выявлены дефекты гена, контролирующего миграцию гонадолиберинсекретирующих нейронов в обонятельные луковицы и впоследствии в гипоталамус, но дефекты гена гонадолиберина не обнаружены.
2) Синдром Паскуалини (синдром фертильного евнуха) — очень редкое заболевание, характеризующееся изолированным дефицитом ЛГ. У больных евнухоидное телосложение; яички нормального размера, дифференцированные клетки Лейдига отсутствуют или их очень мало, но сперматогенез не нарушен. Биохимические признаки: базальный и стимулированный гонадолиберином уровни ЛГ снижены или на нижней границе нормы; уровни ФСГ нормальные; уровень тестостерона слегка ниже нормы. Результаты пробы с ХГ нормальные. Предполагают, что синдром Паскуалини обусловлен частичным дефицитом гонадолиберина. Некоторые эндокринологи считают, что это не отдельная нозологическая форма, а вариант синдрома Кальмана.
б. Идиопатический гипопитуитаризм. Под этим названием объединяют несколько спорадических и наследственных заболеваний. Врожденный идиопатический гипопитуитаризм проявляется у новорожденных тяжелой гипогликемией, гипонатриемией и поражениями печени, напоминающими гепатит. Почти всегда наблюдается микропения. Идиопатический гипопитуитаризм у мальчиков старшего возраста в 50—60% случаев бывает следствием родовой травмы и гипоксии. При МРТ обнаруживают гипоплазию или отсутствие аденогипофиза, разрыв ножки гипофиза или эктопию нейрогипофиза. Биохимические признаки: множественный дефицит гормонов аденогипофиза; функция нейрогипофиза не нарушена. Секреторная реакция аденогипофиза на либерины неодинакова у разных больных и зависит от возраста.
в. Заболевания ЦНС, нарушающие функцию гипоталамуса и гипофиза:
1) Опухоли (краниофарингиома, супраселлярная астроцитома, глиома зрительного нерва, дисгерминома, тератома, гистиоцитоз X и другие гранулематозы).
2) Аномалии развития (дефекты срединных структур головного мозга и черепа, септооптическая дисплазия, гидроцефалия).
3) Инфекции (менингит, энцефалит).
4) Черепно-мозговая травма.
5) Гипоплазия зрительных нервов с нормальной или отсутствующей прозрачной перегородкой — пример голопрозэнцефалии неясного происхождения; чаще встречается у первого ребенка молодой матери. Дисфункция гипофиза в таких случаях проявляется по-разному и может прогрессировать, поэтому дети с этой аномалией нуждаются в регулярных обследованиях.
6) Аплазия или гипоплазия гипофиза могут сочетаться с врожденной гиперплазией коры надпочечников.
г. Лучевая терапия лейкозов и опухолей головного мозга нередко повреждает гипоталамо-гипофизарную систему. В первую очередь нарушается секреция СТГ, затем гонадотропных гормонов и АКТГ. Доза облучения 27—35 Гр вызывает изолированный дефицит СТГ, а дозы выше 45 Гр приводят к апитуитаризму.
д. Вторичный гипогонадизм развивается у больных большой талассемией и гемохроматозом, так как после многократных переливаний крови в гипофизе и гипоталамусе откладывается железо.
е. Дефицит гонадотропных гормонов наблюдается при синдромах Прадера—Вилли и Лоренса—Муна—Бидля.
4. Первичный гипогонадизм (первичная тестикулярная недостаточность). Первичный гипогонадизм может быть врожденным (при некоторых наследственных синдромах) и приобретенным. В обоих случаях дефицит тестостерона приводит к повышению уровней ЛГ и ФСГ, однако это повышение обычно выявляется только в подростковом возрасте.
а. Синдром Клайнфельтера встречается у 1 из 500 мальчиков. Больные с классическим вариантом синдрома имеют кариотип 47,XXY. Возможны и другие кариотипы, а у 10% больных выявляется мозаицизм 46,XY/47,XXY. Механизмы хромосомных аномалий при синдроме Клайнфельтера детально описаны в гл. 4, п. V.Б.3. Синдром обычно проявляется в подростковом возрасте как задержка полового развития. Половой член и яички уменьшены, телосложение евнухоидное, имеются гинекомастия и умеренная задержка психического развития. Больные предрасположены к сахарному диабету, заболеваниям щитовидной железы и раку молочной железы.
б. Синдром Нунан встречается у 1 из 8000 новорожденных (у 1 из 16 000 мальчиков); кариотип нормальный. Наследование аутосомно-доминантное. По основным клиническим проявлениям (крыловидные складки на шее, вальгусная деформация локтевых суставов, низкорослость, лимфатические отеки кистей и стоп) синдром Нунан весьма сходен с синдромом Тернера. Другие признаки синдрома Нунан: птоз, впалая грудная клетка, пороки правых отделов сердца (стеноз легочной артерии), треугольное лицо и умственная отсталость. У мальчиков встречается крипторхизм или микропения.
в. Приобретенный первичный гипогонадизм (приобретенная тестикулярная недостаточность). Самые частые причины:
1) Вирусный орхит (наиболее распространенные возбудители — вирус эпидемического паротита, вирус Коксаки B и ECHO-вирусы).
2) Противоопухолевые средства, особенно алкилирующие вещества и метилгидразины, повреждают клетки Лейдига и сперматогенные клетки. В препубертатном возрасте эти клетки находятся в состоянии покоя, поэтому они менее чувствительны к цитотоксическому действию противоопухолевых препаратов. Напротив, в пубертатном и особенно в постпубертатном периоде эти препараты могут вызвать необратимые изменения сперматогенного эпителия.
3) Направленное облучение также повреждает сперматогенный эпителий.
4) Функция яичек нарушается после приема больших доз циклофосфамида и облучения всего тела при подготовке к трансплантации костного мозга.
В. Обследование показано подросткам 14 лет и старше, если отсутствуют признаки полового развития.
1. Анамнез: хронические системные заболевания, неврологические нарушения, аносмия или гипосмия, гепатит у новорожденных, приступы гипогликемии в грудном возрасте, случаи задержки роста и полового развития у родственников.
2. Осмотр, физикальное и неврологическое исследование. Нарушения зрения, нистагм, микрофтальмия и гипоплазия дисков зрительных нервов (при офтальмоскопии) указывают на септооптическую дисплазию. Для синдрома Лоренса—Муна—Бидля характерны пигментная дегенерация сетчатки, полидактилия, умственная отсталость и ожирение. Следует помнить и о других синдромах и дефектах срединных структур головного мозга и черепа. Микропения свидетельствует о дефиците гонадотропных гормонов во внутриутробном периоде.
3. Лабораторная и инструментальная диагностика. Обязательно определяют уровни ЛГ, ФСГ, тестостерона, пролактина в сыворотке; устанавливают костный возраст по рентгенограмме левой кисти и запястья, проводят рентгенографию черепа. При необходимости делают общий анализ крови, определяют СОЭ, исследуют функцию почек, печени и щитовидной железы и определяют уровень кортизола. Снижение уровней ЛГ и ФСГ наблюдается при вторичном гипогонадизме (заболеваниях гипоталамуса или гипофиза). Повышение уровней ЛГ и ФСГ указывает на первичный гипогонадизм (первичную тестикулярную недостаточность).
4. Цитогенетическое исследование проводят для подтверждения диагноза хромосомных болезней. При синдроме Клайнфельтера чаще всего выявляется кариотип 47,XXY либо мозаицизм 46,XY/47,XXY. У 50% больных с синдромом Прадера—Вилли обнаруживается делеция 15q11—13.
5. При подозрении на гипопитуитаризм проводят следующие исследования:
а. Для подтверждения дефицита СТГ — гипогликемическую пробу с аргинином и инсулином .
б. Для подтверждения дефицита пролактина — пробу с тиролиберином.
в. Для подтверждения дефицита ЛГ и ФСГ — пробу с гонадолиберином .
г. Можно использовать и комбинированные пробы для оценки функции аденогипофиза .
Для выявления опухолей и других органических поражений ЦНС проводят КТ или МРТ черепа. При органическом поражении ЦНС гипопитуитаризм часто сочетается с нарушением функции нейрогипофиза. Поэтому исключают несахарный диабет .
6. Дифференциальная диагностика изолированного дефицита гонадотропных гормонов и конституциональной задержки полового развития. Поскольку клиническая картина при этих состояниях сходная, различить их довольно трудно.
а. Для изолированного дефицита гонадотропных гормонов характерны нормальный рост и нормальная скорость роста, а для конституциональной задержки полового развития характерна низкорослость.
б. При обоих состояниях базальные уровни ЛГ и ФСГ снижены, а уровни других гормонов аденогипофиза находятся в пределах нормы. Поэтому обычные гормональные исследования и проба с гонадолиберином ничего не дают для диагноза. Иногда используют пробу с синтетическим аналогом гонадолиберина — нафарелином. После однократной инъекции нафарелина уровни ФСГ, ЛГ и тестостерона у больных с изолированным дефицитом гонадотропных гормонов повышаются не так значительно, как у больных с конституциональной задержкой полового развития.
в. При конституциональной задержке полового развития базальный уровень пролактина нормальный или слегка снижен и значительно возрастает после введения тиролиберина. У большинства больных с изолированным дефицитом гонадотропных гормонов базальный уровень пролактина низкий и не возрастает либо незначительно возрастает после стимуляции тиролиберином.
г. С помощью высокочувствительного твердофазного иммунофлюориметрического анализа установили, что у больных с синдромом Кальмана нет ночных выбросов ЛГ и ФСГ. Следовательно, можно отличить этот синдром от конституциональной задержки полового развития путем частого взятия крови в ночное время. Это, однако, не всегда возможно на практике.
Г. Лечение
1. Заместительная терапия тестостероном применяется для стимуляции полового развития у подростков с гипогонадизмом. Лечение начинают с 12—14 лет. Тестостерона энантат назначают по 50 мг в/м 1 раз в 4 нед, затем повышают дозу на 50 мг каждые 6 мес до 200 мг 1 раз в 2—3 нед. После в/м введения препарата уровни тестостерона в сыворотке в течение 1—2 сут выше физиологических, затем через 10—14 сут они снижаются до минимума. Тестостерон выпускают также для накожного применения в виде пластырей и в комбинации с циклодекстрином.
2. Для профилактики и лечения бесплодия при вторичном гипогонадизме подросткам старше 14 лет и молодым мужчинам вместо тестостерона назначают ХГ, менотропин или гонадорелин. Лечение гонадорелином проводят в импульсном режиме.
а. Человеческий ХГ вначале назначают по 1000 ед в/м 2 раза в неделю, затем дозу постепенно увеличивают до 2000—3000 ед 2 раза в неделю на протяжении 2—3 лет. Лечение одним ХГ вызывает умеренное увеличение объема яичка (до 8 см3). Для индукции сперматогенеза и дальнейшего роста яичка может потребоваться менотропин (менопаузальный гонадотропин; экстракт из мочи женщин в постменопаузе, содержащий ЛГ и ФСГ). Менотропин обычно назначают в течение второго и третьего года лечения ХГ. После длительного лечения у больных могут появиться антитела к ХГ, которые обусловливают резистентность к этому гормону.
б. Гонадорелина ацетат вводят импульсно каждые 90 мин п/к или в/в с помощью программируемого носимого дозатора. Дозатор выбрасывает 5 мкг гонадорелина каждые 90 мин на протяжении 7 сут. Интервал между курсами — 3 нед. Такой метод лечения самый физиологичный, но в то же время дорогостоящий и технически сложный.
3. При сочетанном дефиците СТГ и гонадотропных гормонов сначала проводят заместительное лечение соматропином. Когда костный возраст достигает 12 лет, начинают стимуляцию полового развития (добавляют тестостерон). Некоторые авторы предлагают увеличивать дозу соматропина в момент назначения тестостерона. Однако такой прием ускоряет только половое развитие, но не увеличивает окончательный рост.
4. Подростки с конституциональной задержкой роста и полового развития нуждаются прежде всего в психологической поддержке. К медикаментозному лечению прибегают только в тех случаях, когда подросток болезненно воспринимает свое состояние.
а. Если главная причина беспокойства — отставание в росте, назначают анаболический стероид оксандролон внутрь, 1,25—2,5 мг на ночь в течение 3—4 мес. Можно назначить более длительный курс лечения меньшими дозами (0,05 мг/кг/сут). Такое лечение ускоряет рост и позволяет избежать низкорослости.
б. Если подростка тревожит задержка полового развития, назначают тестостерона энантат, 100 мг в/м 1 раз в месяц в течение 3 мес. Такое лечение умеренно стимулирует рост полового члена и развитие оволосения. Через 3—4 мес можно назначить дополнительный короткий курс тестостерона. Нередко в течение года после назначения тестостерона начинается половое развитие.