Медицина и здоровье

Синдромы резистентности к ПТГ

При всех этих синдромах на фоне повышенного уровня ПТГ наблюдается гипокальциемия и гиперфосфатемия. Поэтому их обозначают общим термином псевдогипопаратиреоз. Нормализация уровня кальция при псевдогипопаратиреозе обычно приводит к снижению уровня ПТГ, но не устраняет резистентность тканей-мишеней к ПТГ.

А. Псевдогипопаратиреоз типа Ia

1. Клиническая картина. Это семейное заболевание с аутосомно-доминантным наследованием, однако изредка встречаются спорадические случаи. Симптомы гипокальциемии сочетаются с характерными внешними признаками: низкорослостью, брахидактилией, лунообразным лицом, ожирением, крыловидными складками на шее, множественными очагами подкожного обызвествления или оссификации. Умственная отсталость встречается не всегда. Псевдогипопаратиреоз типа Ia был впервые описан F. Albright, и поэтому для обозначения совокупности его внешних признаков используют термин наследственная остеодистрофия Олбрайта.

2. Этиология. Псевдогипопаратиреоз типа Ia обусловлен мутациями гена на 20-й хромосоме, кодирующего стимулирующую альфа-субъединицу регуляторного белка, связывающего гуаниновые нуклеотиды (G_sальфа). Этот регуляторный белок служит посредником между рецепторами гормонов на поверхности клеток-мишеней и аденилатциклазой, которая катализирует синтез цАМФ и таким образом запускает реакцию клеток на воздействие гормонов. Мутантные G_sальфа не активируют аденилатциклазу, либо их активность сильно снижена. У больных псевдогипопаратиреозом типа Ia активность G_sальфа в 2 раза ниже, чем у здоровых людей, поэтому реакция клеток-мишеней на ПТГ ослаблена.

3. Помимо резистентности к ПТГ у больных псевдогипопаратиреозом типа Ia могут быть и другие нарушения, обусловленные дефектом G_sальфа: резистентность к ТТГ (гипотиреоз), глюкагону (без клинических проявлений), гонадолиберину (аменорея) и АДГ (нарушение концентрационной функции почек). Резистентность к ТТГ и глюкагону обнаруживают у 50—70% больных, к гонадолиберину и АДГ — значительно реже.

4. Диагноз

а. Характерная клиническая картина.

б. Пониженная активность G_sальфа в эритроцитах или других клетках.

в. Лабораторные доказательства резистентности к ПТГ:

1) Гипокальциемия и гиперфосфатемия на фоне повышенного уровня ПТГ.

2) После введения ПТГ концентрация нефрогенного цАМФ в моче не повышается или повышается незначительно, концентрация фосфата в моче не повышается или снижается, концентрация 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке не повышается.

г. У некоторых больных наблюдается перемежающаяся гипокальциемия, хотя уровень ПТГ постоянно повышен, а экскреция кальция постоянно снижена. У таких больных при введении ПТГ экскреция кальция не снижается даже на фоне нормокальциемии.

д. В последнее время для диагностики псевдогипопаратиреоза типа Ia используют методы молекулярной генетики.

Б. Псевдопсевдогипопаратиреоз. Для этого заболевания характерны:

1. Снижение активности G_sальфа.

2. Отсутствие резистентности к ПТГ.

3. Нормальные уровни кальция и фосфата в сыворотке.

4. Повышение уровня нефрогенного цАМФ в моче после введения ПТГ.

5. Наследственная остеодистрофия Олбрайта.

6. Отсутствие других эндокринных нарушений.

Таким образом, при псевдопсевдогипопаратиреозе генетический дефект G_sальфа не приводит к развитию полной клинической картины резистентности к ПТГ, характерной для псевдогипопаратиреоза типа Ia. Поэтому предполагают, что при псевдогипопаратиреозе типа Ia помимо снижения активности G_sальфа имеются еще какие-то генетические дефекты, определяющие полную клиническую картину заболевания.

В. Псевдогипопаратиреоз типа Ib

Биохимические признаки резистентности к ПТГ такие же, как при псевдогипопаратиреозе типа Ia. Наследование аутосомно-доминантное. Активность G_sальфа в эритроцитах нормальная. Наследственной остеодистрофии Олбрайта нет. Предполагают, что псевдогипопаратиреоз типа Ib обусловлен дефектом рецептора ПТГ.

Г. Псевдогипопаратиреоз типа Ic

Биохимические признаки резистентности к ПТГ такие же, как при псевдогипопаратиреозе типа Ia. Наследование аутосомно-доминантное. Активность G_sальфа нормальная. Наблюдается наследственная остеодистрофия Олбрайта и резистентность ко многим гормонам. У некоторых больных обнаружены дефекты аденилатциклазы. Не исключено, что псевдогипопаратиреоз типа Ic может быть обусловлен и дефектами G_sальфа, которые не выявляются существующими методами.

Д. Псевдогипопаратиреоз типа II

Описано несколько вариантов этой редкой формы резистентности к ПТГ. Наследование аутосомно-доминантное. Имеются гипокальциемия и гиперфосфатемия, но наследственной остеодистрофии Олбрайта нет. Введение ПТГ усиливает экскрецию нефрогенного цАМФ, но не повышает концентрацию фосфата в моче. У некоторых больных нормализация уровня кальция в сыворотке приводит к усилению экскреции фосфата в ответ на введение ПТГ. Псевдогипопаратиреоз типа II описан у больных с остеомаляцией, вызванной дефицитом витамина D. На этом основании предполагают, что причиной псевдогипопаратиреоза типа II являются наследственные нарушения метаболизма витамина D.

Е. Другие формы резистентности к ПТГ. Описано несколько очень редких заболеваний с резистентностью как к эндогенному, так и к экзогенному ПТГ либо с резистентностью только к эндогенному ПТГ. Генетические дефекты, характерные для разных типов псевдогипопаратиреоза, при этих заболеваниях не выявлены.

1. Селективная резистентность почек к ПТГ. Чувствительность почечных канальцев к ПТГ снижена или отсутствует; чувствительность костной ткани к ПТГ не нарушена. В результате в почках не синтезируется 1,25(OH)₂D₃, экскреция кальция усилена, а уровень ПТГ_1—84 в сыворотке значительно повышен. При рентгенографии костей отмечаются признаки тяжелого гиперпаратиреоза: фиброзно-кистозный остит, кисты и бурые опухоли (см. выше, гл. 24, п. VI.В.4). Это заболевание называют также псевдогипогиперпаратиреозом.

2. Резистентность к эндогенному ПТГ. При этом заболевании нарушена структура ПТГ. Клетки-мишени резистентны к эндогенному ПТГ, но чувствительны к экзогенному гормону. Это заболевание называют также псевдоидиопатическим гипопаратиреозом.

3. Описано заболевание костной ткани, при котором ее резистентность к ПТГ обусловлена дефектом синтеза 1,25(OH)₂D₃. Кратковременное лечение кальцитриолом нормализует реакцию костной ткани на ПТГ, но не позволяет восстановить структуру костной ткани.