Болезнь Педжета (деформирующий остоз)
XI. Эпидемиология. Заболеваемость у взрослых в США, Великобритании и Австралии составляет около 1%; в Индии, Японии, на Ближнем Востоке и в Скандинавии она ниже. Риск болезни Педжета повышается с возрастом: у лиц старше 40 лет заболеваемость составляет 3%, а у лиц старше 70 лет достигает 10%. Семейные случаи встречаются очень редко.
XII. Клиническая картина. Болезнь часто протекает бессимптомно, особенно при поражении одной или двух костей, и в таких случаях выявляется случайно при рентгенологическом исследовании, например, позвоночника или таза. Многоочаговые и генерализованные формы могут сопровождаться сильными болями, деформациями костей, неврологическими симптомами и вызывать обездвиженность и инвалидизацию. Варианты течения болезни Педжета многообразны: она может длительно оставаться локализованной и проявляться редкими обострениями; в других случаях она протекает волнообразно или быстро прогрессирует. Клинические проявления зависят от локализации, характера и тяжести поражений костной ткани.
А. Симптомы
1. Появление наростов на костях, искривление или разная длина конечностей.
2. Боль в мышцах и суставах, нарушения осанки и походки.
3. Головная и лицевая боль, боль в спине. Боль обычно тупая, но может быть стреляющей или режущей.
4. Слуховые и зрительные нарушения.
5. Параплегия.
Б. Происхождение симптомов
1. Мышечное напряжение обусловлено нарушением осанки и искривлением бедренных и большеберцовых костей. Эти же причины приводят к быстрому развитию деформирующего остеоартроза.
2. Деформации суставов обусловлены поражением эпифизов (особенно бедренной кости).
3. Увеличение позвонков приводит к сдавлению спинномозговых корешков.
4. Разрастание костной ткани приводит к натяжению и постоянному раздражению надкостницы.
5. Сужение черепных отверстий вызывает сдавление черепных нервов, особенно зрительного и преддверно-улиткового.
6. Отосклероз приводит к глухоте.
7. Из-за обездвиженности снижается активность остеобластов, что приводит к гиперкальциемии и повышенной экскреции кальция.
8. Поражение основания черепа служит причиной платибазии и проводниковых расстройств.
9. У пожилых увеличенный кровоток в костях приводит к сердечной недостаточности с высоким сердечным выбросом.
10. При тяжелом и длительном течении болезни может возникнуть остеогенная саркома. Она чаще всего поражает проксимальную часть плечевой кости.
XIII. Этиология. Наиболее популярна гипотеза вирусного происхождения болезни Педжета. В остеокластах больных обнаружены белки нуклеокапсида вируса кори; мРНК этих белков выявлена и в других клетках костной ткани, а также в клетках костного мозга. У некоторых больных в остеокластах выявляются белки респираторного синцитиального вируса. В некоторых районах Великобритании у больных обнаружена ДНК вируса чумы собак. Таким образом, причиной болезни Педжета могут быть парамиксовирусы.
XIV. Патогенез
А. На ранней стадии болезни в одной или нескольких костях появляются очаги усиленной резорбции костной ткани, поэтому эту стадию иногда называют остеолитической. Увеличивается число остеокластов, и повышается их активность. Одна из причин активации остеокластов — повышение уровня интерлейкина-6 в сыворотке и одновременное увеличение числа рецепторов интерлейкина-6. Из-за усиления резорбции значительно повышается активность щелочной фосфатазы. Резорбции в первую очередь подвергается губчатое вещество кости. Костный мозг в очагах резорбции замещается богато васкуляризованной волокнистой соединительной тканью. Одновременно с резорбцией усиливается и образование новой костной ткани. На остеолитической стадии уровень кальция в сыворотке может быть повышен, но обычно он нормальный. Чаще всего поражаются кости таза, бедренные кости, череп, большеберцовые кости и позвоночник. Поражение трубчатых костей начинается с одного из эпифизов и постепенно захватывает диафиз и второй эпифиз.
Б. На более поздней — остеопластической — стадии образование новой костной ткани преобладает над резорбцией. В очагах резорбции разрастается ретикулофиброзная костная ткань с хаотически расположенными балками. Кости деформируются, теряют прочность, на них появляются наросты. Повышается риск переломов. Поскольку заболевание захватывает в первую очередь эпифизы, нарушается функция суставов.
XV. Диагностика
А. Инструментальные исследования. Характерный признак остеолитической стадии — широкие полосы просветления на рентгенограммах лобной, теменных и затылочной костей черепа (так называемый опоясывающий остеопороз). Эти полосы соответствуют зонам активной резорбции. На рентгенограммах трубчатых костей очаги резорбции видны у одного из эпифизов. Сцинтиграфия костей с меченными 99mTc дифосфонатами позволяет выявить зоны усиленного метаболизма костной ткани. Иногда изотоп не накапливается в очагах резорбции, обнаруженных при рентгенографии. Это обычно наблюдается после обострений или на поздних стадиях болезни.
Б. Лабораторные исследования
1. При болезни Педжета активность щелочной фосфатазы в сыворотке повышается гораздо сильнее, чем при других метаболических заболеваниях костей (за исключением наследственной гиперфосфатазии).
2. Содержание кальция в сыворотке и моче обычно нормальное, но при обездвиженности больного может значительно повышаться.
3. Уровень фосфата в сыворотке нормальный или слегка повышен.
4. При резорбции костной ткани образуются небольшие пептиды, содержащие пиридинолин и дезоксипиридинолин. Эти пептиды не усваиваются при образовании новой костной ткани и экскретируются с мочой. Содержание пиридинолина и дезоксипиридинолина в моче, которое определяют иммунохимическими методами, отражает интенсивность метаболизма костной ткани.
В. Биопсия костной ткани показана, если на рентгенограммах имеются признаки злокачественного новообразования. Редкое осложнение длительно текущей болезни Педжета — остеогенная саркома. Она проявляется внезапным усилением болей в костях. При остеогенной саркоме на рентгенограммах отмечается разрастание костной ткани в виде протуберанцев и выбухание надкостницы.
XVI. Лечение
А. Показания: боль в костях и суставах, радикулит, искривление ног, нарушения осанки и походки, поражение опорных суставов (особенно тазобедренного), слуховые нарушения, сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом, множественные очаги остеолиза на рентгенограммах, повышенная экскреция кальция и гиперкальциемия. Особенно энергичное лечение требуется при поражении костей черепа из-за риска тяжелых осложнений.
Б. Общие рекомендации. Все больные должны получать достаточное количество жидкости и как можно больше двигаться. При строгом постельном режиме назначают обильное питье для предотвращения гиперкальциемии и гиперкальциурии. При первой возможности расширяют двигательный режим.
В. Медикаментозное лечение
1. При легком течении болезни (имеются только симптомы поражения костей и суставов) назначают анальгетики и НПВС: аспирин, по 650 мг 3—5 раз в сутки, или ибупрофен, 1600—2400 мг/сут.
2. При тяжелом течении болезни применяют кальцитонин и дифосфонаты. Эти средства подавляют резорбцию костной ткани и вызывают вторичное снижение активности остеобластов. Длительное лечение значительно облегчает симптомы сдавления нервов, но не позволяет добиться обратного развития костных деформаций. Эффективность лечения оценивают по клиническим проявлениям и по активности щелочной фосфатазы в сыворотке, которую измеряют каждые 1—2 мес. Каждые 6—12 мес проводят сцинтиграфию костей.
а. Кальцитонин назначают в дозе 100 ед/сут п/к. Перед лечением проводят кожную пробу с 1 ед препарата. Если лечение эффективно, то активность щелочной фосфатазы в сыворотке через несколько месяцев снижается. После этого дозу снижают до 50 ед/сут или вводят препарат в дозе 100 ед/сут 3 раза в нед. Лечение может продолжаться неопределенно долго. При успешном лечении кальцитонин можно отменить на несколько месяцев, но при повышении активности щелочной фосфатазы введение препарата возобновляют. Примерно 10—20% больных не реагируют на кальцитонин; у некоторых развивается вторичная резистентность к кальцитонину (даже к дозам > 100 ед/сут). Побочные эффекты кальцитонина: тошнота, металлический привкус во рту, гиперемия лица на протяжении 30 мин — 2 ч после инъекции; потеря аппетита. Обычно эти эффекты не настолько тяжелы, чтобы прекратить лечение. Можно использовать препараты кальцитонина в виде аэрозолей для интраназального введения. В этом случае доза должна составлять 200 ед/сут.
б. Дифосфонаты (см. также гл. 24, п. XVI.Б.1.б)
1) Этидронат натрия назначают внутрь в дозе 5 мг/кг/сут дробными дозами, обычно по 1 таблетке (200 мг) 2 раза в сутки. Длительный прием более высоких доз может привести к остеомаляции из-за нарушения минерализации костной ткани. Курс лечения — 6 мес. Боли в костях и активность щелочной фосфатазы уменьшаются уже через 2 мес. Через 4—6 мес боли исчезают, а активность щелочной фосфатазы нормализуется. У 10—30% больных препарат вообще не дает улучшения. Если же препарат эффективен, то после 6-месячного курса лечения у 25—50% больных развивается ремиссия длительностью от нескольких месяцев до нескольких лет. У остальных клинические проявления и активность щелочной фосфатазы вновь нарастают. В таких случаях лечение возобновляют через 3 мес. Побочные эффекты: раздражение слизистой желудка, понос. Препарат не назначают при почечной недостаточности и перед ортопедическими операциями (поскольку он подавляет функцию остеобластов).
2) В последнее время для лечения болезни Педжета используют дифосфонаты второго поколения — производные памидроновой, алендроновой и тилудроновой кислот. Эти препараты более активны (например, алендронат натрия в 700 раз активнее этидроната натрия) и не нарушают минерализацию кости. В США разрешены к применению памидронат натрия для в/в введения и алендронат натрия для приема внутрь. В Европе применяют и другие дифосфонаты. Для лечения болезни Педжета назначают 40 мг/сут алендроната натрия внутрь; курс лечения составляет 6 мес.
3) Все дифосфонаты плохо всасываются в кишечнике. Этидронат натрия принимают натощак или не ранее чем через 2 ч после приема молочных продуктов, антацидов и минеральных добавок. Алендронат натрия принимают за 30—60 мин до завтрака, с большим количеством воды.
в. Комбинированная терапия кальцитонином и дифосфонатами показана при тяжелом течении заболевания. Чередуют 5-месячные курсы лечения этими препаратами.
г. Пликамицин быстро подавляет резорбцию костной ткани, действуя на остеокласты. Из-за нефро- и гепатотоксичности пликамицин применяют в двух случаях:
1) При неотложных состояниях, например при остром сдавлении нервов или при гиперкальциемическом кризе у обездвиженных больных.
2) При неэффективности кальцитонина и дифосфонатов.
Начальная доза пликамицина составляет 15—20 мкг/кг/сут. Ее вводят в виде в/в инфузии за 6—8 ч ежедневно или через день (всего 10 инфузий). Затем переходят к в/в струйному введению препарата в дозе 15—20 мкг/кг 1 раз в неделю. Побочные эффекты — токсическое действие на костный мозг, печень и почки; преходящая гипокальциемия.
Г. Хирургическое лечение. При тяжелых поражениях тазобедренных и коленных суставов, не поддающихся лечению кальцитонином и дифосфонатами, показано протезирование этих суставов. При сильном искривлении большеберцовых костей иногда прибегают к остеотомии.