Гиперкальциемия у детей
А. Общие сведения. У детей гиперкальциемия встречается реже, чем гипокальциемия. Однако даже легкая гиперкальциемия может привести к тяжелым последствиям. Поэтому при малейшем подозрении на гиперкальциемию необходимо срочно измерить уровень общего и свободного кальция в сыворотке (либо уровень общего кальция с учетом содержания альбумина).
1. Причины и биохимические признаки гиперкальциемии у детей перечислены в табл. 26.4.
2. Клиническая картина при гиперкальциемии определяется поражениями ЦНС, сердечно-сосудистой системы, почек и ЖКТ (см. также гл. 24, п. V.Б). Самые характерные проявления: недомогание, полиурия, жажда, рвота, запоры, боль в животе. У грудных детей и детей младшего возраста отмечается задержка физического развития. При хронической гиперкальциемии нередко повышена экскреция кальция, что приводит к мочекаменной болезни. При УЗИ почек выявляются эхогенные участки (места обызвествления); в тяжелых случаях нарушается функция почек.
Б. Синдром Вильямса (идиопатическая гиперкальциемия новорожденных)
1. Клиническая картина. Самые характерные признаки синдрома Вильямса: лицо эльфа (см. рис. 26.2), надклапанный стеноз аорты и стеноз периферических ветвей легочной артерии, задержка психического развития. У детей старшего возраста и взрослых отмечаются умственная отсталость, нарушения речи и когнитивных функций. У некоторых больных наблюдаются поражения соединительной ткани. Установлено, что гиперкальциемия в грудном возрасте не является причиной умственной отсталости.
2. Этиология. У 90% больных выявляются мутации гена эластина на 7q11.23. Эти мутации служат причиной сосудистых аномалий и дефектов соединительной ткани, но не имеют отношения к гиперкальциемии и умственной отсталости. Большинство случаев спорадические.
3. Патогенез гиперкальциемии. При синдроме Вильямса значительно повышены чувствительность тканей-мишеней к 1,25(OH)2D3 и уровень 1,25(OH)2D3 в сыворотке. Гиперкальциемия обусловлена усилением всасывания кальция в кишечнике.
4. Диагноз
а. Триада клинических признаков (см. гл. 26, п. IV.Б.1).
б. Гиперкальциемия (проявляется в грудном возрасте и исчезает после 1 года).
в. Гиперкальциемия усиливается при добавлении к пище витамина D.
г. Уровень 1,25(OH)2D3 в сыворотке повышен; уровень 25(OH)D3 нормальный.
д. Разрабатываются методы молекулярно-генетической диагностики синдрома Вильямса (ПЦР с последующей гибридизацией с сайт-специфичными олигонуклеотидами; флюоресцентная гибридизация in situ).
5. Лечение
а. Ограничивают потребление кальция до 400 мг/сут.
б. Не допускают передозировки витамина D.
в. При тяжелой гиперкальциемии назначают глюкокортикоиды, например гидрокортизон, 10 мг/кг/сут.
Гиперкальциемия обычно проходит в возрасте от 9 до 18 мес, поэтому периодически определяют уровень кальция в сыворотке и оценивают необходимость продолжения лечения.
В. Семейная доброкачественная гиперкальциемия (синоним: гетерозиготная гипокальциурическая гиперкальциемия)
1. Этиология и патогенез. Это редкое семейное заболевание с аутосомно-доминантным наследованием. Причина — мутации гена рецептора Ca2+ на паратироцитах и клетках почечных канальцев. Мутантные рецепторы связывают Ca2+ хуже, чем нормальные. Поэтому клетки — носители мутантных рецепторов — реагируют на их сигнал так, как будто концентрация кальция в сыворотке понижена. В результате в паращитовидных железах секретируются избыточные количества ПТГ, а в почках усиливается реабсорбция кальция. Паращитовидные железы обычно не изменены; иногда наблюдается гиперплазия главных паратироцитов.
2. Клиническая картина. Дети с этим синдромом выглядят здоровыми, и заболевание обычно выявляют при случайном обследовании. Если у ближайшего родственника ребенка обнаружена бессимптомная гиперкальциемия, проводят целенаправленное обследование. Некоторые больные плохо прибавляют в весе и страдают запорами.
3. Лабораторная диагностика
а. Гиперкальциемия.
б. Суточная экскреция кальция < 1,5 ммоль и не соответствует уровню кальция в сыворотке.
в. Уровень магния в сыворотке повышен; уровень фосфата может быть нормальным, повышенным или пониженным.
г. Уровень ПТГ1—84 нормальный или слегка повышен.
д. Концентрация общего и нефрогенного цАМФ в моче нормальная или слегка повышена.
е. Уровни 1,25(OH)2D3 и 25(OH)D3 в сыворотке нормальные.
ж. Клиренс креатинина слегка повышен.
4. Прогноз благоприятный, лечение обычно не требуется.
Г. Тяжелый гиперпаратиреоз новорожденных (синоним: гомозиготная гипокальциурическая гиперкальциемия). Это заболевание встречается редко, проявляется тяжелой, угрожающей жизни гиперкальциемией и требует неотложного лечения. Наследование аутосомно-рецессивное. Генетический дефект такой же, как при семейной доброкачественной гиперкальциемии, но в гомозиготной форме. Болезнь чаще всего поражает детей больных семейной доброкачественной гиперкальциемией; риск особенно высок при близкородственном браке. Клиническая картина: симптомы тяжелой гиперкальциемии, аномалии скелета, задержка развития, умственная отсталость. Биохимические признаки: значительное снижение экскреции кальция, выраженная гиперкальциемия, значительное повышение уровня ПТГ. Прогноз неблагоприятный. Хирургическое лечение (паратиреоэктомия с аутотрансплантацией фрагментов ткани паращитовидных желез в мышцы предплечья) позволяет устранить гиперкальциемию и нормализовать рост и развитие. После паратиреоэктомии назначают препараты витамина D и препараты кальция.
Д. Гиперпаратиреоз
1. Первичный гиперпаратиреоз очень редко встречается у детей. Причины первичного гиперпаратиреоза: гиперплазия всех паращитовидных желез либо аденома или рак одной или нескольких желез. У взрослых преобладающей причиной являются новообразования, а у детей, напротив, — гиперплазия. Гиперплазия паращитовидных желез нередко наблюдается при тяжелом гиперпаратиреозе новорожденных (см. гл. 26, п. IV.Г), а также при МЭН типов I и IIa.
а. Патогенез гиперкальциемии при первичном гиперпаратиреозе: избыток ПТГ активирует остеокласты и стимулирует синтез 1,25(OH)2D3 в почках. В результате усиливается резорбция костной ткани и всасывание кальция в кишечнике.
б. Биохимические признаки первичного гиперпаратиреоза:
1) Гиперкальциемия.
2) Уровни ПТГ1—84 и 1,25(OH)2D3 в сыворотке повышены.
3) Уровень фосфата в сыворотке снижен, так как ПТГ подавляет канальцевую реабсорбцию фосфата.
2. Вторичный гиперпаратиреоз возникает при относительной или полной резистентности тканей-мишеней к ПТГ. Заболевания, сопровождающиеся вторичным гиперпаратиреозом:
а. Почечная недостаточность.
б. Рахит и остеомаляция, обусловленные дефицитом витамина D.
в. X-сцепленный гипофосфатемический рахит.
г. Псевдогипопаратиреоз типов Ia, Ib и Ic.
В отличие от первичного гиперпаратиреоза, вторичный гиперпаратиреоз сопровождается гипокальциемией. Хроническая гипокальциемия и резистентность к ПТГ приводят к его гиперсекреции и обратимой гиперплазии паращитовидных желез. Поэтому при тяжелой почечной недостаточности и уремии (когда экскреция кальция нарушена) вторичный гиперпаратиреоз может вызвать гиперкальциемию. Вторичный гиперпаратиреоз с гиперкальциемией встречается также при длительном лечении X-сцепленного гипофосфатемического рахита препаратами фосфора и витамина D.
3. Лечение
а. При первичном гиперпаратиреозе и тяжелом гиперпаратиреозе новорожденных показано хирургическое лечение. Оно может быть радикальным или паллиативным. Радикальное лечение — удаление всех паращитовидных желез с немедленной аутотрансплантацией части измельченной паратиреоидной ткани в мышцы предплечья. Паллиативные операции проводят при гиперплазии или аденоме одной железы (удаляют только пораженную железу, проводят биопсию остальных желез). Паллиативные операции сложнее, чем радикальные, поскольку необходимо сохранить нормальное кровоснабжение оставшихся желез.
б. Вторичный гиперпаратиреоз проходит после излечения основного заболевания.
Е. Иммобилизационная гиперкальциемия
1. Этиология и патогенез. Известно, что длительная обездвиженность и состояние невесомости во время космических полетов приводят к значительной деминерализации костной ткани у здоровых людей. В отсутствие нагрузки на скелет активность остеобластов снижается, а активность остеокластов не изменяется. В результате резорбция костной ткани преобладает над ее образованием. Усиление резорбции — главная причина гиперкальциемии, поскольку секреция ПТГ при обездвиженности подавляется. У детей, длительно прикованных к постели, потеря костной ткани выражена сильнее, чем у взрослых, и сопровождается не только гиперкальциемией, но и гиперкальциурией. Иммобилизационная гиперкальциемия иногда наблюдается у детей и подростков при лечении травм ног и обширных ожогов, но чаще всего возникает при повреждениях спинного мозга и посттравматической параплегии и тетраплегии. Тяжелая иммобилизационная гиперкальциемия может нарушать фильтрационную функцию почек (при этом уменьшается СКФ).
2. Лечение. Ранняя активизация больного и потребление больших количеств жидкости могут предотвратить гиперкальциемию. При тяжелой гиперкальциемии показана в/в инфузия 0,9% NaCl: детям старшего возраста и подросткам — до 4 л/сут, детям младшего возраста — меньше. Одновременно назначают фуросемид в/в, 1 мг/кг 1—4 раза в сутки. Такое лечение нормализует экскрецию кальция. Для подавления резорбции костной ткани применяют кальцитонин п/к, 4 ед/кг каждые 12 ч. Через 2—4 нед эффективность кальцитонина обычно снижается. Если инфузионная терапия и кальцитонин не помогают, назначают дифосфонаты и пликамицин (см. гл. 24, п. XVI.Б.1).
Ж. Гипервитаминоз D
1. Этиология
а. Врачебная ошибка (назначение слишком больших доз витамина D).
б. Ребенок самовольно принимает лишние таблетки или драже.
в. Родители, не посоветовавшись с врачом, дают ребенку избыточные количества витамина D.
г. Употребление молочных и других продуктов, обогащенных витамином D.
д. Дозы витамина D правильные, но ребенок одновременно потребляет много кальция, например в составе молочных продуктов.
е. К гипервитаминозу D предрасполагают обездвиженность и нарушение функции паращитовидных желез (например, при ХПН).
2. Патогенез. При длительном лечении эргокальциферолом или холекальциферолом гиперкальциемия обусловлена накоплением 25(OH)D3. Его уровень в сыворотке может в 5—10 раз превышать норму, а уровень 1,25(OH)2D3 обычно нормальный или слегка повышен. Гиперкальциемия и гиперкальциурия возникают вследствие действия 25(OH)D3 на рецепторы 1,25(OH)2D3 в тонкой кишке и, возможно, в костной ткани. Все препараты витамина D при передозировке усиливают экскрецию кальция и повышают риск мочекаменной болезни. Из-за накопления 25(OH)D3 в мышцах и жировой ткани и медленного его высвобождения высокий уровень 25(OH)D3 в сыворотке и проявления гипервитаминоза сохраняются на протяжении недель и месяцев после прекращения приема витамина D.
Риск гиперкальциемии повышен и при приеме более активных препаратов витамина D — кальцифедиола, кальцитриола, дигидротахистерола и альфакальцидола. Однако эти препараты метаболизируются быстро, и потому продолжительность гиперкальциемии после прекращения их приема меньше, чем после прекращения приема эргокальциферола и холекальциферола.
3. Лечение. Отменяют препараты витамина D и ограничивают потребление кальция с пищей. Иногда применяют кортикостероиды, блокирующие действие витамина D на тонкую кишку и кости, например преднизон. При тяжелой гиперкальциемии показана инфузия жидкостей и фуросемид для усиления экскреции кальция. Кратковременный эффект дают инъекции кальцитонина.