Гиперкальциемия, обусловленная дефектами рецепторов Ca2+
А. Семейная доброкачественная гиперкальциемия (гетерозиготная гипокальциурическая гиперкальциемия)
1. Этиология и патогенез. Это редкое заболевание с аутосомно-доминантным наследованием, обусловленное дефектами рецепторов Ca2+ на паратироцитах и клетках почечных канальцев. Причина — инактивирующие мутации гена рецептора. Мутации доминантно-негативные, т. е. мутантный ген подавляет экспрессию нормального гена. Мутантные рецепторы связывают Ca2+ хуже, чем нормальные рецепторы. Поэтому клетки — носители мутантных рецепторов — реагируют на их сигнал так, как будто концентрация кальция в сыворотке понижена. В результате в паращитовидных железах секретируются избыточные количества ПТГ, а в почках усиливается реабсорбция кальция. Паращитовидные железы обычно не изменены; иногда наблюдается гиперплазия главных паратироцитов.
2. Клиническая картина. Заболевание обычно протекает бессимптомно, но гиперкальциемия иногда выявляется уже в первые дни жизни. Клинических признаков первичного гиперпаратиреоза нет, другие эндокринные нарушения отсутствуют. У некоторых подростков и взрослых больных, а также у их родственников обнаруживают панкреатит. Семейную доброкачественную гиперкальциемию следует заподозрить в таких ситуациях:
а. Случайно обнаруженная гиперкальциемия у грудного ребенка.
б. У родственников — гиперкальциемия в сочетании с гипокальциурией.
в. Безуспешное хирургическое лечение гиперпаратиреоза у родственников.
3. Лабораторная диагностика
а. Гиперкальциемия.
б. Суточная экскреция кальция < 1,5 ммоль; экскреция магния также снижена.
в. Концентрация магния в сыворотке повышена; концентрация фосфата может быть нормальной, повышенной или пониженной.
г. Концентрация ПТГ1—84 в сыворотке нормальная или слегка повышена.
д. Концентрация общего и нефрогенного цАМФ в моче нормальная или слегка повышена.
е. Концентрации 1,25(OH)2D3 и 25(OH)D3 в сыворотке нормальные.
4. Дифференциальная диагностика. Семейную доброкачественную гиперкальциемию можно спутать с первичным гиперпаратиреозом и с гиперпаратиреозом при синдромах МЭН типа I и IIa. Для дифференциального диагноза важны следующие признаки:
а. Повышенный уровень кальция в сыворотке при семейной доброкачественной гиперкальциемии обнаруживается в возрасте до 10 лет, а при первичном гиперпаратиреозе и синдромах МЭН типа I и IIa — гораздо позже.
б. У большинства больных семейной доброкачественной гиперкальциемией канальцевая реабсорбция кальция > 99%, а у больных первичным гиперпаратиреозом < 99%.
в. Повышение уровня ПТГ при первичном гиперпаратиреозе и синдромах МЭН типа I и IIa соответствует степени гиперкальциемии (поскольку она обусловлена избыточной секрецией ПТГ). Уровень ПТГ может быть повышен и при семейной доброкачественной гиперкальциемии, однако он не соответствует уровню кальция в сыворотке.
г. Для семейной доброкачественной гиперкальциемии характерна пониженная экскреция кальция.
д. При семейной доброкачественной гиперкальциемии уровень магния в сыворотке обычно выше, чем при первичном гиперпаратиреозе.
е. Диагноз семейной доброкачественной гиперкальциемии может быть подтвержден молекулярно-генетическими исследованиями (выявлением мутаций гена рецептора Ca2+). Такие исследования проводятся только в специализированных лабораториях.
5. Лечение. Поскольку причиной заболевания являются дефекты рецепторов Ca2+, а не гиперплазия или аденома паращитовидных желез, хирургическое лечение лишено смысла. Паратиреоэктомия показана только больным с тяжелым рецидивирующим панкреатитом. В таких случаях после операции назначают препараты витамина D и кальция для предупреждения гипокальциемии. При бессимптомной гиперкальциемии не требуется и медикаментозное лечение. В настоящее время разрабатываются лекарственные средства, способные активировать рецепторы Ca2+ («кальцимиметики»).
Б. Тяжелый гиперпаратиреоз новорожденных (гомозиготная гипокальциурическая гиперкальциемия). Это заболевание встречается редко, проявляется тяжелой, угрожающей жизни гиперкальциемией и требует неотложного лечения. Наследование аутосомно-рецессивное. Заболевание чаще всего возникает у детей больных семейной доброкачественной гиперкальциемией; риск особенно высок при близкородственном браке. Клиническая картина: симптомы тяжелой гиперкальциемии, аномалии скелета, задержка развития, умственная отсталость. Биохимические признаки: значительное снижение экскреции кальция, выраженная гиперкальциемия, значительное повышение уровня ПТГ. Как правило, имеется гиперплазия главных паратироцитов. Молекулярно-генетические исследования показали, что в большинстве случаев это заболевание представляет собой гомозиготную форму семейной доброкачественной гиперкальциемии. Описаны и спорадические случаи, обусловленные крупными инактивирующими мутациями гена рецептора Ca2+. Хирургическое лечение (паратиреоэктомия с аутотрансплантацией фрагментов ткани паращитовидных желез в мышцы предплечья) позволяет устранить гиперкальциемию и нормализовать рост и развитие. После паратиреоэктомии назначают препараты витамина D и препараты кальция.
VIII. Метафизарная хондродисплазия, тип Янсена. Это редкое наследственное заболевание, обусловленное мутациями гена рецептора ПТГ, активирующими эти рецепторы. Постоянная активация рецепторов приводит к усилению резорбции кости, задержке кальция в почках и к подавлению секреции ПТГ. Заболевание проявляется у грудных детей. Основные признаки: низкорослость, искривление конечностей, нарушение развития трубчатых костей, дисплазия метафизов, зоны остеолиза в диафизах и метафизах, умеренная или тяжелая гиперкальциемия, гипофосфатемия. ПТГ в сыворотке не выявляется. Лечение — медикаментозное; направлено на устранение гиперкальциемии. Без лечения большинство больных не доживает до 15 лет.