Паранеопластическая гиперкальциемия
А. Общие сведения. Злокачественные новообразования — самая распространенная причина гиперкальциемии у госпитализированных больных. Считается, что 10—15% злокачественных новообразований сопровождается гиперкальциемией. Патогенез и клинические проявления паранеопластической гиперкальциемии зависят прежде всего от типа опухоли. Чаще всего гиперкальциемия наблюдается при плоскоклеточном раке легкого, почек и мочевого пузыря, при раке молочной железы, миеломной болезни, лимфомах и лейкозах. Реже она встречается при раке толстой кишки и предстательной железы.
Б. Этиология
1. Основные причины
а. Опухоль, локализованная вне костей, секретирует вещества, циркулирующие в крови. Эти вещества стимулируют вымывание кальция из костей и реабсорбцию кальция в почках. В этом случае гиперкальциемия имеет гуморальное происхождение.
б. Первичные опухоли костей и метастазы в кости могут секретировать локально действующие факторы, стимулирующие резорбцию кости. В этом случае гиперкальциемия имеет остеолитическое происхождение.
2. Другие причины
а. Сопутствующий первичный гиперпаратиреоз.
б. Лекарственные средства (эстрогены или антиэстрогены, тиазидные диуретики, литий).
в. Дегидратация или обездвиженность больного.
В. Клиническая картина. При умеренной гиперкальциемии (уровень общего кальция ³ 2,6 ммоль/л) имеются следующие симптомы: утомляемость, слабость, спутанность сознания, потеря аппетита, жажда, боль в костях, полиурия, запоры, тошнота, рвота. При тяжелой гиперкальциемии (уровень общего кальция > 3,5 ммоль/л) наблюдаются сонливость, спутанность сознания, ступор и кома. Паранеопластическая гиперкальциемия — неблагоприятный прогностический признак, поскольку она обычно проявляется на поздних стадиях развития опухолей. У 10—20% больных умеренная или тяжелая гиперкальциемия возникает за 1—3 мес до смерти. В последнее время появились возможности раннего выявления паранеопластической гиперкальциемии, и теперь ее расценивают как признак скрытых злокачественных новообразований.
Г. Классификация
1. Гуморальная паранеопластическая гиперкальциемия. На ее долю приходится 70—80% всех случаев паранеопластической гиперкальциемии.
а. ПТГ-подобные пептиды секретируются многими злокачественными новообразованиями, чаще всего — плоскоклеточным раком. Недавно показали, что клетки рака молочной железы и T-клеточного лейкоза, вызванного T-лимфотропным вирусом лейкоза человека типа 1, также секретируют ПТГ-подобные пептиды. В большинстве случаев именно эти пептиды вызывают гиперкальциемию. N-концевые фрагменты ПТГ-подобных пептидов гомологичны N-концевому фрагменту ПТГ, поэтому ПТГ-подобные пептиды по гормональной активности сходны с ПТГ (см. гл. 24, п. IV). Специфические рецепторы ПТГ-подобных пептидов не найдены; они связываются с рецепторами ПТГ. В настоящее время выпускают диагностические наборы (ИФА и РИА) для определения ПТГ-подобных пептидов в сыворотке. Основные биохимические признаки гиперкальциемии, вызванной ПТГ-подобными пептидами (см. табл. 24.3):
1) Уровень ПТГ-подобных пептидов в сыворотке повышен.
2) Уровень ПТГ1—84 в сыворотке низкий, либо ПТГ1—84 не определяется.
3) Концентрация фосфата в сыворотке падает из-за снижения порога его канальцевой реабсорбции. Уменьшается также отношение максимальная канальцевая реабсорбция фосфата/СКФ.
4) Уровень нефрогенного цАМФ в моче увеличен.
5) Экскреция кальция нормальная либо слегка повышена.
6) Уровень 25(OH)D3 в сыворотке понижен.
б. Эктопическая секреция ПТГ. Опухоли, происходящие не из паращитовидных желез и секретирующие ПТГ, встречаются редко. После удаления таких опухолей уровень ПТГ в сыворотке нормализуется, гиперкальциемия исчезает. Для подтверждения диагноза используют следующие приемы:
1) Определяют ПТГ1—84 в экстрактах опухолевой ткани.
2) Определяют градиент концентраций ПТГ1—84 в крови, притекающей к опухоли и оттекающей от нее.
3) Выявляют мРНК ПТГ в опухолевых клетках.
4) Культивируют опухолевые клетки in vitro и определяют ПТГ1—84 в культуральной жидкости.
в. 1,25(OH)2D3 секретируется B-клеточными лимфомами и некоторыми другими опухолями. Он усиливает резорбцию кости и всасывание кальция в кишечнике.
г. Простагландины группы E стимулируют резорбцию кости. Эти простагландины секретируются некоторыми плоскоклеточными или низкодифференцированными опухолями, например раком молочной железы. Лечение ингибиторами простагландинсинтетазы — аспирином или индометацином — снижает уровень простагландинов E в моче и уменьшает тяжесть гиперкальциемии.
2. Остеолитическая паранеопластическая гиперкальциемия обусловлена первичными злокачественными новообразованиями костной ткани или костного мозга либо метастазами. Опухолевые клетки могут непосредственно разрушать кость, однако чаще они выделяют факторы, активирующие остеокласты. Как правило, остеолитическая паранеопластическая гиперкальциемия наблюдается при метастазах рака молочной железы, при лимфомах, лейкозах и миеломной болезни.
а. При миеломной болезни и лимфомах опухолевые клетки секретируют ряд цитокинов: интерлейкины-1альфа и -1бета, факторы некроза опухолей альфа и бета, трансформирующие факторы роста альфа и бета. Все эти цитокины, в особенности интерлейкин-1бета и фактор некроза опухолей бета, активируют остеокласты и тем самым усиливают резорбцию кости.
б. Метастазы рака молочной железы секретируют простагландины группы E.
в. Цитокины, выделяемые опухолевыми клетками, стимулируют секрецию факторов роста нормальными клетками костной ткани. Некоторые из этих факторов активируют остеокласты и приводят к дальнейшему усилению резорбции кости.
Д. Лечение. При умеренной гиперкальциемии (уровень общего кальция в сыворотке 2,6—3,5 ммоль/л) проводят инфузию жидкости. Чтобы предупредить объемную перегрузку, назначают фуросемид. В/в введение памидроната натрия или других дифосфонатов подавляет резорбцию кости. Комбинированное лечение дифосфонатами и диуретиками позволяет за неделю нормализовать уровень кальция у 80% больных. При остеолитической паранеопластической гиперкальциемии для подавления секреции цитокинов применяют кортикостероиды. При тяжелой гиперкальциемии назначают кальцитонин, 4—8 ед/кг/сут в/м или подкожно. Если кальцитонин неэффективен, назначают пликамицин или галлия нитрат.
Е. Лечение рака молочной железы эстрогенами или антиэстрогенами (тамоксифеном) иногда вызывает гиперкальциемию и приливы. Механизм их возникновения неясен.