Медикаментозное лечение гиперкальциемии
А. Общие правила
1. Восстановление ОЦК.
2. Устранение электролитных нарушений, прежде всего — гипокалиемии.
3. Отмена или снижение дозы сердечных гликозидов (гиперкальциемия усиливает их токсичность).
4. Отмена лекарственных средств, вызывающих гиперкальциемию: витамина D, витамина A, эстрогенов, антиэстрогенов, тиазидных диуретиков.
5. Уменьшение потребления кальция с пищей в тех случаях, когда гиперкальциемия обусловлена усиленным всасыванием кальция в кишечнике (например, при гипервитаминозе D, синдроме Бернетта).
6. Лежачим больным по возможности назначают физические нагрузки.
Б. Способы лечения
1. Снижение вымывания кальция из костей или усиление поступления кальция в кости
а. Кальцитонин быстро подавляет активность остеокластов и снижает канальцевую реабсорбцию кальция. Кроме того, он стимулирует остеобласты, усиливая захват кальция костной тканью. Уровень кальция снижается уже через 2—4 ч после введения препарата. Длительность действия кальцитонина невелика — всего 6—8 ч. Кальцитонин лосося и человека одинаково эффективны.
Кальцитонин назначают в/м и п/к. Начальная суточная доза: 6—8 ед/кг; максимальная суточная доза: 32 ед/кг. Дозу разделяют и вводят препарат каждые 6—12 ч. Нередко эффективность препарата снижается, если лечение продолжается более 3 сут. Иногда удается предупредить снижение эффективности кальцитонина с помощью глюкокортикоидов (преднизон внутрь, 30—60 мг/сут). Комбинированное лечение кальцитонином и глюкокортикоидами позволяет добиться стойкого снижения уровня кальция на срок до нескольких недель. Имеются также препараты кальцитонина в виде аэрозолей для интраназального введения и в виде ректальных свечей.
Обычно кальцитонин вызывает умеренное снижение уровня кальция в сыворотке. Главное достоинство кальцитонина — низкая токсичность. Препарат особенно эффективен при гиперкальциемии, вызванной витамином D или длительной обездвиженностью.
б. Дифосфонаты. Эти препараты по структуре сходны с естественным метаболитом — пирофосфатом (PO43–). Все дифосфонаты связываются с гидроксиапатитом костной ткани и уменьшают его растворимость, а также снижают активность остеокластов. К первому поколению дифосфонатов относятся производные клодроновой и этидроновой кислот, ко второму — производные памидроновой, алендроновой и тилудроновой кислот. Препараты второго поколения менее токсичны; они не только подавляют резорбцию кости, но и стимулируют остеобласты. В США разрешены к применению:
1) Этидронат натрия для приема внутрь и в/в введения. При лечении гиперкальциемии этот препарат назначают в виде ежедневных 4-часовых в/в инфузий в дозе 7,5 мг/кг; длительность лечения 3—7 сут. Этидронат натрия для приема внутрь неэффективен при лечении гиперкальциемии.
2) Памидронат натрия для в/в введения. Это более активный препарат. Его вводят однократно, в дозе 90 мг за 24 ч либо в дозе 15—45 мг/сут на протяжении 3—6 сут.
3) Тилудронат натрия для приема внутрь. Максимальная суточная доза: 400 мг. Пока используется только для лечения болезни Педжета.
4) Алендронат натрия для приема внутрь. Максимальная суточная доза: 40 мг. Применяется главным образом для лечения паранеопластической гиперкальциемии.
В Европе для длительного лечения гиперкальциемии применяют также производные клодроновой и памидроновой кислот для приема внутрь.
Сравнительная оценка эффективности дифосфонатов затруднена из-за применения разных схем лечения. Успешность лечения зависит от дозы препарата и тяжести основного заболевания. При подборе и коррекции схемы лечения ориентируются на исходный уровень и скорость снижения уровня кальция в сыворотке. Памидронат натрия, в отличие от этидроната натрия, устраняет гиперкальциемию при приеме внутрь. При в/в введении оба препарата хорошо переносятся, побочные эффекты незначительны. Основной недостаток всех дифосфонатов — кратковременность действия, поэтому при длительном лечении гиперкальциемии требуется их постоянное введение. Масштабные проспективные исследования эффективности длительного применения дифосфонатов не проводились. В одном из клинических центров показали, что длительное применение этидроната натрия может нарушать минерализацию костей и вызывать остеомаляцию.
в. Пликамицин. Это противоопухолевое средство подавляет синтез РНК, в том числе в остеокластах. Однократное в/в введение пликамицина в дозе 15—25 мкг/кг быстро снижает активность остеокластов. Уровень кальция начинает падать через 12—24 ч. Иногда достаточно однократного введения, в других случаях для устранения гиперкальциемии требуется 3—4-суточный курс лечения. Повторные курсы с интервалами в 1—3 нед позволяют длительно поддерживать нормокальциемию. Поэтому пликамицин применяют для лечения хронической гиперкальциемии, особенно паранеопластической гиперкальциемии. Побочные эффекты (тромбоцитопения, нарушения функции почек и печени) и токсичность обусловлены накоплением препарата в тканях и зависят от дозы.
г. Галлия нитрат снижает вымывание кальция из костей, связываясь с гидроксиапатитом и уменьшая его растворимость. На остеокласты этот препарат не действует. Галлия нитрат назначают в/в, на 5—10 сут. Иногда достаточен более короткий курс лечения. Обычная суточная доза при тяжелой гиперкальциемии: 200 мг/м2. Действие препарата начинается через 1—2 сут; уровень кальция снижается постепенно в течение 5—8 сут и более. Нормальный уровень кальция сохраняется на протяжении 6—10 сут. Препарат нефротоксичен, поэтому при почечной недостаточности его применяют с осторожностью. При концентрации креатинина в сыворотке > 2,5 мг% препарат противопоказан.
д. Фосфаты подавляют активность остеокластов и, возможно, стимулируют отложение минеральных веществ в костной ткани. Их не применяют при почечной недостаточности из-за возможного накопления фосфата кальция в почках. Обычно фосфаты назначают внутрь в дозе 1000—1500 мг/сут в пересчете на фосфор, в несколько приемов. Максимальная доза: 3000 мг/сут. При в/в введении (в течение 4—6 ч) доза не должна превышать 1000 мг/сут. Необходимо следить за электролитами крови и функцией почек. Возможно отложение фосфата кальция в мягких тканях, если произведение [Ca2+] ´ [PO43–] > 40. Фосфаты противопоказаны при концентрации общего кальция в сыворотке > 3 ммоль/л. При длительном лечении фосфатами необходимо регулярно оценивать функцию почек и проводить рентгеноскопию.
е. Амифостин. Препарат изначально разрабатывался как антидот, радиопротектор и химиотерапевтическое средство для лечения злокачественных новообразований. В ходе клинических испытаний препарата обнаружили, что он снижает уровень кальция в сыворотке путем прямого угнетения секреции ПТГ, подавления резорбции костной ткани остеокластами и подавления канальцевой реабсорбции кальция. Опыт применения амифостина для лечения гиперкальциемии пока невелик. Для поддержания нормального уровня кальция требуется непрерывное введение амифостина. Препарат малотоксичен, но возможны побочные эффекты — тошнота, рвота, сонливость, чихание, артериальная гипотония.
2. Усиление экскреции кальция с мочой
а. Инфузионные солевые растворы и петлевые диуретики. Для усиления выведения натрия и кальция сочетают инфузионную терапию с периодическим в/в введением фуросемида или этакриновой кислоты. Обоснование такого лечения: экскреция кальция с мочой прямо пропорциональна экскреции натрия. За сутки вводят 4—8 л жидкости, чередуя 0,9% NaCl и 5% глюкозу в отношении 3:1—4:1. Фуросемид вводят в/в по 20—40 мг с интервалами 2—6 ч (общая доза 80—120 мг). Введение фуросемида начинают только после устранения гиповолемии. При таком лечении с мочой теряются большие количества калия и магния, поэтому уровень этих электролитов периодически контролируют и при необходимости восполняют. Желательно регистрировать ЭКГ и ЦВД. Возможные осложнения: перегрузка объемом из-за недостаточного диуреза или, наоборот, гиповолемия из-за усиленного диуреза. В большинстве случаев инфузионная терапия позволяет добиться лишь умеренного снижения уровня кальция.
б. Гемодиализ и перитонеальный диализ. При тяжелой почечной недостаточности, сердечной недостаточности, а также при угрожающей жизни гиперкальциемии показан гемодиализ или перитонеальный диализ. Использование бескальциевого диализирующего раствора позволяет быстро снизить уровень кальция. Во время диализа следят за показателями гемодинамики, поскольку быстрое снижение концентрации кальция может вызвать артериальную гипотонию. В таких случаях вводят жидкости и вазопрессорные средства.
3. Подавление всасывания кальция в кишечнике. Гиперкальциемия, обусловленная изолированным усилением всасывания кальция в кишечнике, встречается довольно редко.
а. При гиперкальциемии, вызванной избытком витамина D (гипервитаминоз D либо эктопическая продукция 1,25(OH)2D3 опухолями), назначают глюкокортикоиды, например преднизон (30—60 мг/сут внутрь).
б. При избытке витамина D и синдроме Бернетта ограничивают прием кальция с пищей. Применяют также целлюлозы натрия фосфат, образующий в кишечнике комплексы с кальцием.
в. Кетоконазол уменьшает концентрацию 1,25(OH)2D3 при саркоидозе и первичном гиперпаратиреозе.