Инсулинома
1. Патогенез. Инсулиномы встречаются редко. Гипогликемия при инсулиноме обусловлена гиперсекрецией инсулина опухолевыми бета-клетками. В опухолевых бета-клетках нарушена регуляция секреции инсулина: секреция не подавляется при снижении уровня глюкозы. В то же время секреция может усиливаться под влиянием стимуляторов (например, аминокислот или производных сульфанилмочевины). Кроме того, в опухолевых бета-клетках нарушен процессинг инсулина, поэтому они секретируют гораздо больше проинсулина, чем нормальные бета-клетки. Одиночные солидные инсулиномы обычно излечимы хирургическим путем, а множественные или метастазирующие опухоли поддаются медикаментозной терапии. Если инсулинома не была вовремя распознана, у больных развиваются стойкие неврологические и психические нарушения.
2. Клиническая картина. При инсулиноме уровень глюкозы снижается постепенно (по мере роста опухоли и увеличения продукции инсулина). Поэтому адренергические проявления часто отсутствуют и гипогликемия может долгое время оставаться бессимптомной. Обычно у больных с инсулиномой наблюдаются нарушения зрения, преходящие неврологические расстройства, оглушенность, судороги и изменение личности. Характерно также увеличение веса, поскольку гиперинсулинемия и гипогликемия приводят к перееданию и отложению жира. Все эти симптомы свойственны многим другим заболеваниям, поэтому примерно 60% больных при первом осмотре устанавливают ошибочный диагноз. Перед детальным обследованием необходимо исключить лекарственную гипогликемию.
3. Лабораторная диагностика
а. Проба с голоданием. Голодание — физиологический способ подавления секреции инсулина. У здоровых людей при голодании снижаются уровни как глюкозы, так и инсулина. Некоторые люди способны переносить голодание в течение 24—72 ч без каких-либо симптомов гипогликемии; эти симптомы возникают только после того, как концентрация глюкозы падает до очень низких величин (1,7—1,9 ммоль/л). Чем дольше длится голодание, тем сильнее подавляется секреция инсулина. Поэтому уменьшается отношение концентрация инсулина в сыворотке (пмоль/л)/концентрация глюкозы в плазме (ммоль/л). У здоровых людей натощак это отношение всегда меньше 37. У больных с инсулиномой секреция инсулина при голодании не подавляется или даже усиливается; в результате отношение инсулин/глюкоза возрастает и превышает 37 .
Самый надежный способ диагностики инсулиномы — продление ночного голодания до появления симптомов гипогликемии. Сразу после пробуждения берут кровь из вены для определения концентраций глюкозы и инсулина в плазме. Затем каждые 2—4 ч берут кровь из пальца и определяют концентрацию глюкозы с помощью тест-полосок. Если содержание глюкозы в крови, взятой из пальца, оказалось меньше 2,8 ммоль/л или если появились симптомы гипогликемии, еще раз берут кровь из вены для определения концентрации инсулина и глюкозы в плазме. Диагноз инсулиномы считается подтвержденным, если отношение инсулин/глюкоза в любой пробе превышает 37. Примерно у 70% больных с инсулиномой симптомы гипогликемии появляются уже в 1-е сутки голодания, у 25% больных — на 2-е сутки, у 5% больных — на 3-и сутки.
б. Стимуляционные пробы с толбутамидом, глюкагоном, глюконатом кальция и лейцином были предложены для диагностики инсулиномы в 60-х годах. Эти пробы основаны на предположении о том, что на фоне гипогликемии секреторная реакция нормальных бета-клеток на стимуляторы снижается, а реакция опухолевых бета-клеток остается неизменной. Например, в/в введение толбутамида натощак снижает уровень глюкозы у больных с инсулиномой более чем на 50%, а у больных с гипогликемией иного происхождения — менее чем на 50%. Однако все эти пробы оказались малочувствительными и неспецифичными и потому в настоящее время применяются редко. Они категорически противопоказаны больным с исходным уровнем глюкозы плазмы < 2,7 ммоль/л.
в. Пероральный тест на толерантность к глюкозе неинформативен, поскольку у больных с инсулиномой кривая изменений концентрации глюкозы может быть нормальной, сглаженной (как у 20% здоровых людей) либо определяются признаки нарушения толерантности к глюкозе.
г. Если исследование концентраций глюкозы и инсулина в плазме во время голодания не подтверждает диагноз инсулиномы, определяют содержание проинсулина в плазме во время голодания. В норме доля проинсулина составляет менее 20% общего количества иммунореактивного инсулина, определяемого методом РИА. У большинства больных с инсулиномой доля проинсулина превышает 20% общего количества иммунореактивного инсулина.
д. Очень редко инсулинома возникает у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом со вторичной потребностью в инсулине. В таких случаях о секреции эндогенного инсулина можно судить по уровню C-пептида.
4. Установление локализации инсулиномы очень важно для планирования операции. Артериография поджелудочной железы выявляет инсулиному примерно в 50% случаев. Другие методы (УЗИ, сцинтиграфия, КТ) малоинформативны, поскольку солидные инсулиномы обычно имеют небольшие размеры (часто < 2 см). Более чувствительна КТ с контрастированием. Самый надежный способ визуализации инсулиномы — интраоперационное УЗИ поджелудочной железы.
5. Лечение. Если хирургическое вмешательство оказалось неэффективным (при множественных опухолях, незидиобластозе или гиперплазии островков поджелудочной железы либо при метастазирующей инсулиноме), проводят консервативное лечение. Оно направлено на подавление секреции инсулина. Диазоксид в дозе 100 мг внутрь 3—4 раза в сутки эффективен примерно у 50% больных. В отдельных случаях хорошо действуют фенитоин, хлорпромазин, пропранолол и верапамил. При злокачественной метастазирующей инсулиноме средство выбора — стрептозоцин; при резистентности к этому препарату иногда эффективны аспарагиназа, доксорубицин или пликамицин.
Г. Опухоли, не содержащие бета-клеток. Причиной гипогликемии может быть не только инсулинома, но и многие другие опухоли. Их разновидности и распространенность указаны в табл. 34.5.
1. Патогенез. Механизмы развития гипогликемии неясны. Маловероятно, что гипогликемия возникает из-за усиленного потребления глюкозы крупными опухолями мезенхимного происхождения. Некоторые мезенхимные опухоли секретируют факторы роста, в том числе ИФР. Доказано, что ИФР-II может вызывать гипогликемию, соединяясь с рецепторами инсулина. В очень редких случаях эпителиальные опухоли, не содержащие бета-клеток, секретируют инсулин (или гормон, иммунологически не отличимый от инсулина).
2. Дифференциальный диагноз довольно сложен, если гипогликемия оказывается первым проявлением опухоли. В таких случаях приходится дифференцировать опухоль, не содержащую бета-клеток, инсулиному, надпочечниковую недостаточность и лекарственную гипогликемию. Предварительно исключают другие причины гипогликемии голодания . Для дифференциальной диагностики инсулиномы и лекарственной гипогликемии проводят пробу с голоданием и одновременным определением глюкозы и инсулина. Функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы оценивают как описано ниже, в гл. 34, п. VII.Е.2. Во многих случаях гипогликемия возникает у больных с уже выявленными опухолями (особенно с крупными мезенхимными опухолями). У таких больных содержание ИФР-II часто бывает у верхней границы нормы или повышено, а содержание ИФР-I — снижено или у нижней границы нормы.
3. Причиной гипогликемии нередко бывает рак надпочечников. Для этой опухоли характерно повышение уровня дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке. Таким образом, если у больного повышен уровень дегидроэпиандростерона сульфата и наблюдается гипогликемия, следует заподозрить рак надпочечников.
4. Лечение. Хирургическое лечение, лучевая терапия или химиотерапия устраняют гипогликемию или позволяют добиться длительной ремиссии. Если лечение опухоли безуспешно, проводят лечение гипогликемии. Прежде всего рекомендуют частое питание, но эта мера не всегда эффективна. Не имеет смысла назначать длительную инфузию глюкозы. В некоторых случаях хороший эффект дают глюкокортикоиды (они стимулируют глюконеогенез в печени и уменьшают потребление глюкозы мышцами и жировой тканью). Начальная суточная доза глюкокортикоидов должна быть эквивалентна 15—20 мг преднизона; при необходимости дозу быстро увеличивают. Если суточная доза повысилась до 60—80 мг, а гипогликемию устранить не удалось, дозу быстро снижают до полной отмены препарата, чтобы предотвратить угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и стероидную зависимость. Если лечение глюкокортикоидами продолжалось меньше месяца, функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы обычно быстро нормализуется.
Д. Печеночная недостаточность редко сопровождается гипогликемией из-за очень высокой способности печени производить глюкозу. Гипогликемия возникает только при очень тяжелых повреждениях печени. Диагноз в таких случаях очевиден, поскольку у больного выражены клинические и биохимические признаки печеночной недостаточности. Для устранения гипогликемии до восстановления функции печени проводят инфузию глюкозы. Гипогликемия при печеночной недостаточности — плохой прогностический признак, свидетельствующий об обширном поражении печени. Восстановление способности печени производить глюкозу не исключает смерть от других последствий печеночной недостаточности.
Е. Надпочечниковая недостаточность
1. Патогенез. Кортизол необходим для глюконеогенеза, поэтому и первичная, и вторичная надпочечниковая недостаточность вызывают гипогликемию голодания. Дефицит АКТГ иногда бывает причиной гипогликемии у детей, но не у взрослых. У больных с повреждениями гипофиза, получающих заместительную терапию глюкокортикоидами, гипогликемия не наблюдается.
2. Диагноз надпочечниковой недостаточности основан на определении 17-ГКС или свободного кортизола в суточной моче. Применяют стимуляционные пробы с тетракозактидом или метирапоном.
а. Короткую пробу с АКТГ проводят до начала заместительной глюкокортикоидной терапии, поскольку иначе невозможно оценить функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Вводят 0,25 мг тетракозактида в/в или в/м; кровь для определения кортизола берут до введения тетракозактида и через 30 и 60 мин после введения. В норме базальная концентрация кортизола ³ 5 мкг%, прирост концентрации кортизола после введения тетракозактида > 7 мкг%, максимальная концентрация кортизола > 18 мкг%. Некоторые эндокринологи считают нормальным прирост концентрации кортизола > 10 мкг%, независимо от базальной и максимальной величин. У некоторых больных с высоким базальным уровнем кортизола прирост 20 мкг%, надпочечниковую недостаточность можно исключить.
б. Пробы с метирапоном наиболее информативны, если подозревают вторичную надпочечниковую недостаточность, но позволяют выявлять и первичную надпочечниковую недостаточность. Метирапон блокирует конечный этап синтеза кортизола в коре надпочечников (ингибирует 11бета-гидроксилазу, катализирующую превращение 11-дезоксикортизола в кортизол). В отличие от кортизола, 11-дезоксикортизол не подавляет секрецию АКТГ, поэтому в ответ на снижение концентрации кортизола усиливается секреция АКТГ. В результате возрастает секреция 11-дезоксикортизола. Увеличение концентрации 11-дезоксикортизола в сыворотке — нормальная реакция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на введение метирапона.
Начинают с короткой пробы с метирапоном. Препарат дают однократно, в 24:00, в дозе 2—3 г (при весе 90 кг — 3 г). На следующее утро в 8:00 определяют содержание кортизола и 11-дезоксикортизола в сыворотке. В норме концентрация 11-дезоксикортизола после введения метирапона > 7,5 мкг%; у больных с первичной или вторичной надпочечниковой недостаточностью эта концентрация < 5 мкг%. Критерием полноты метирапоновой блокады служит содержание кортизола 5 мкг% означает неполное нарушение синтеза кортизола. В этом случае назначают длинную пробу с метирапоном или используют другие методы диагностики. Пробы с метирапоном не позволяют различить первичную и вторичную надпочечниковую недостаточность. У некоторых больных после приема метирапона бывают тошнота, реже рвота. Это побочный эффект самого препарата, а не проявление острой надпочечниковой недостаточности. Чтобы уменьшить тошноту, метирапон принимают во время еды.
3. Лечение. Для устранения гипогликемии, вызванной надпочечниковой недостаточностью, вводят глюкозу в/в струйно. Каждые 8 ч вводят кортизол в дозе 100 мг; затем переходят на поддерживающие дозы.
Ж. Почечная недостаточность. В последние годы регистрируется все больше случаев гипогликемии у больных с почечной недостаточностью. Иногда гипогликемия бывает вызвана недостаточным питанием. У больных, получающих нормальное количество углеводов, гипогликемия может быть обусловлена нарушением глюконеогенеза. В некоторых случаях гипогликемию не удается устранить в/в введением больших доз глюкозы, что свидетельствует об усиленном потреблении глюкозы. Гипогликемия сохраняется в течение нескольких недель или месяцев, а затем исчезает, иногда без лечения. Для предотвращения рецидивов гипогликемии рекомендуют частое питание. При неэффективности такого лечения назначают глюкокортикоиды (суточная доза должна быть эквивалентна 15—20 мг преднизона). Глюкокортикоиды отменяют, как только это становится возможным. Гипогликемия при тяжелой почечной недостаточности — плохой прогностический признак. Большинство таких больных умирает в течение года, хотя гипогликемия обычно не бывает непосредственной причиной смерти.
З. Другие причины гипогликемии голодания
1. Антитела к инсулину. Изредка аутоантитела к инсулину обнаруживают в сыворотке больных, никогда не получавших инъекций инсулина. Возможный механизм гипогликемии у таких больных: 1) антитела связывают большие количества эндогенного инсулина; 2) при разрушении иммунных комплексов происходит нерегулируемый выброс инсулина. Такой вариант гипогликемии может быть следствием аутоиммунного поражения эндокринной системы у больных с диффузным токсическим зобом, ревматоидным артритом или СКВ.
2. Аутоантитела к рецепторам инсулина. В редких случаях, обычно у женщин, встречается синдром инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа Б. Другие проявления этого синдрома: увеличение СОЭ, высокий титр аутоантител к ядерным антигенам и к ДНК, гипергаммаглобулинемия, пониженный уровень комплемента . У таких больных выявляются аутоантитела к рецепторам инсулина (но не к инсулину), чем и объясняется инсулинорезистентность. У некоторых больных наблюдается рецидивирующая гипогликемия. Ее возможный механизм: связанные с рецепторами инсулина аутоантитела оказывают инсулиноподобный эффект.
3. Сепсис. При инфекциях обычно отмечается инсулинорезистентность и гипергликемия. Однако в редких случаях при бактериальном сепсисе возникает гипогликемия.
4. Тропическая малярия. При тяжелой тропической малярии гипогликемия может быть обусловлена повышенным потреблением глюкозы эритроцитами, содержащими плазмодии, или самими паразитами. Другая возможная причина — действие хинина, но гипогликемия наблюдается и у больных с низким содержанием хинина в плазме или в отсутствие хинина в плазме. Риск гипогликемии при тропической малярии значительно повышен у беременных и у больных с поражением головного мозга. Гипогликемия обычно возникает у тяжелобольных с недостаточным питанием, особенно у детей.
5. Сердечная недостаточность. Гипогликемия голодания наблюдается у очень немногих больных с сердечной недостаточностью. Наряду с гипогликемией отмечаются похудание, анорексия, низкий сердечный выброс и умеренное нарушение функции печени. Возможные причины гипогликемии: недостаточное питание, сниженное поступление субстратов глюконеогенеза в печень из-за плохого аппетита и замедления печеночного кровотока.