Классификация дислипопротеидемий
В 1967 г. Фредриксон, Леви и Лис предложили классификацию гиперлипопротеидемий, основанную на результатах определения уровней общего холестерина и триглицеридов и на данных электрофореза и ультрацентрифугирования липопротеидов плазмы. Уровни общего холестерина и триглицеридов считали ненормальными, если они превышали 90-й процентиль среди населения. Фредриксон и соавт. описали 5 типов гиперлипопротеидемий, для каждого из которых характерен определенный фенотип липопротеидов (подвижность при электрофорезе, количественные соотношения разных липопротеидов). Позднее эта классификация была пересмотрена специалистами ВОЗ . Основной недостаток классификации Фредриксона и соавт.: несоответствие фенотипов липопротеидов генетическим дефектам, определяющим эти фенотипы (один и тот же фенотип может обнаруживаться при разных заболеваниях). Кроме того, выраженность гиперлипопротеидемии зависит от возраста, пола, питания и многих факторов окружающей среды. И, наконец, гиперлипопротеидемия любого типа может быть первичной (наследственной) или вторичной. Поэтому в последнее время более популярна классификация дислипопротеидемий, построенная по описательному принципу. В табл. 35.4 дана характеристика наиболее изученных наследственных гиперлипопротеидемий. Кроме гиперлипопротеидемий известны и другие (более редкие) формы наследственных дислипопротеидемий, в частности синдромы дефицита ЛПВП.
А. Первичные гиперлипопротеидемии
1. Семейная гиперхолестеринемия (гиперлипопротеидемия типа II) — наиболее изученная форма дислипопротеидемии. Наследование кодоминантное. Причина заболевания — мутации гена апопротеин-B,E-рецептора (рецептора ЛПНП). Сниженное содержание, отсутствие или функциональный дефект рецептора приводят к нарушению захвата ЛПНП в печени и нерегулируемому накоплению холестерина в разных тканях, в том числе — в эндотелии. Атеросклероз при семейной гиперхолестеринемии развивается в молодом возрасте; тяжесть заболевания зависит от числа аллелей мутантного гена. Уровень общего холестерина обычно в пределах 300—400 мг% или выше. Характерные симптомы — липоидная дуга роговицы и сухожильные ксантомы. Клинические и биохимические проявления наблюдаются у половины родственников первой степени. Наиболее распространена гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии (1:500). Гомозиготная форма встречается очень редко (1:1 млн). У гомозиготных больных уровень общего холестерина превышает 500 мг%, а ИБС проявляется в первые 20 лет жизни.
Различают два подтипа семейной гиперхолестеринемии. Подтип IIa характеризуется повышением уровня ЛПНП и нормальным уровнем триглицеридов и обнаруживается главным образом у детей. У взрослых нередко встречается подтип IIb, для которого характерны гипертриглицеридемия и умеренное повышение уровней ЛПОНП и ЛППП.
2. Семейный дефект апопротеина B100. Заболевание обусловлено мутацией гена апопротеина B100 — лиганда рецептора ЛПНП. Мутация в кодоне 3500 приводит к замене аргинина, локализованного в домене связывания с рецептором ЛПНП, на глутамин. В результате значительно повышается концентрация ЛПНП. Уровень общего холестерина повышен умеренно. Семейный дефект апопротеина B100 встречается так же часто, как семейная гиперхолестеринемия.
3. Семейная дисбеталипопротеидемия (гиперлипопротеидемия типа III) — редкое заболевание, характеризующееся увеличенной концентрацией ЛППП и остаточных компонентов хиломикронов в плазме и повышенным содержанием эфиров холестерина и апопротеина E в ЛПОНП.
а. Этиология. У большинства больных имеется мутация аллеля, кодирующего изоформу E3 апопротеина E . Из-за дефекта апопротеина E3 снижается связывание апопротеин-E-содержащих липопротеидов с рецепторами, распознающими апопротеин E. У людей с фенотипом E2/E2 высок риск атеросклероза. Распространенность фенотипа E2/E2 среди населения равна 1:100, но только у 1—2% из носителей этого фенотипа отмечается семейная дисбеталипопротеидемия. Следовательно, проявление этого заболевания сильно зависит от образа жизни и питания. Риск заболевания значительно повышается при ожирении, сахарном диабете, гипотиреозе и сопутствующих наследственных нарушениях обмена липидов.
б. Клиническая картина. Характерны бугорчатые и сухожильные ксантомы. Патогномоничный симптом — линейные плоские ксантомы на ладонях. Диагноз подтверждают путем ультрацентрифугирования и анализа фракций ЛПОНП, богатых холестерином (отношение холестерин ЛПОНП/триглицериды > 0,3). Другой критерий диагноза семейной дисбеталипопротеидемии: примерно одинаковый прирост уровней общего холестерина и триглицеридов и наличие широкой полосы в зоне бета-фракции при электрофорезе на бумаге. У большинства больных возникает атеросклероз коронарных и периферических сосудов, что свидетельствует об атерогенности ЛППП. Примерно у 25% больных отмечается нарушение толерантности к глюкозе, у 25% — гипотиреоз.
4. Семейная гипертриглицеридемия (гиперлипопротеидемия типа IV)
а. Эпидемиология. Семейная гипертриглицеридемия встречается у родственников больных, перенесших инфаркт миокарда, с такой же частотой, как семейная гиперхолестеринемия. По-видимому, семейная гипертриглицеридемия может быть обусловлена разными генетическими дефектами. Ни один из этих дефектов пока не выявлен. Генетическая гетерогенность семейной гипертриглицеридемии затрудняет ее оценку как фактора риска атеросклероза. Кроме того, гипертриглицеридемия нередко бывает компонентом семейной смешанной гиперлипопротеидемии, семейной дисбеталипопротеидемии или семейной гиперлипопротеидемии с фенотипом V. Многие нарушения обмена веществ (в первую очередь — сахарный диабет) приводят к вторичной гипертриглицеридемии.
б. Клиническая картина. Ксантомы нехарактерны.
в. Лабораторная диагностика. Содержание общего холестерина нормальное или умеренно повышено и соответствует содержанию холестерина ЛПОНП. Содержание триглицеридов в пределах 250—750 мг%. Уровень холестерина ЛПВП обычно ниже нормы и обратно пропорционален уровню триглицеридов. Гипертриглицеридемия усиливается при сопутствующих заболеваниях (ожирении, сахарном диабете, гипотиреозе, уремии, алкоголизме), на фоне вторичной инсулинорезистентности вследствие приема эстрогенов или пероральных контрацептивов, а также при лечении глюкокортикоидами.
5. Семейная гиперлипопротеидемия с фенотипом V
Основное проявление — тяжелая гипертриглицеридемия, обусловленная повышением концентрации хиломикронов и ЛПОНП. Уровень триглицеридов обычно превышает 1000—2000 мг%, но может изменяться в широких пределах под влиянием алкоголя, диеты, приема глюкокортикоидов, эстрогенов, а также при сопутствующих заболеваниях (ожирении, сахарном диабете). В семьях с этим заболеванием риск атеросклероза, как правило, не повышен, хотя уровень общего холестерина может быть увеличен. У родственников больных семейной гиперлипопротеидемией с фенотипом V чаще выявляется фенотип липопротеидов IV, реже — фенотип V. Фенотип липопротеидов у одного и того же больного может изменяться под влиянием факторов окружающей среды (например, диеты) и при сопутствующих заболеваниях. Некоторым больным с семейной гиперлипопротеидемией с фенотипом V ошибочно устанавливают диагноз семейной смешанной гиперлипопротеидемии (особенно если уровень общего холестерина повышен). Отличительные клинические признаки семейной гиперлипопротеидемии с фенотипом V: гепатомегалия, спленомегалия, эруптивные ксантомы, липидная инфильтрация сосудов сетчатки, повторные приступы панкреатита.
6. Семейная недостаточность липопротеидлипазы (гиперлипопротеидемия типа I). Это редкое заболевание, характеризующееся отсутствием активности липопротеидлипазы и тяжелой гипертриглицеридемией; в типичных случаях проявляется в детстве. Немногие больные доживают до 50 лет, но риск атеросклероза не повышен. Самое частое и опасное осложнение тяжелой гипертриглицеридемии — панкреатит. При уровне триглицеридов выше 1000 мг% часто наблюдаются эруптивные ксантомы.