Семейная смешанная гиперлипопротеидемия
а. Распространенность. Этот тип гиперлипопротеидемии встречается чаще, чем семейная гиперхолестеринемия и семейная гипертриглицеридемия вместе взятые. Доказано, что семейная смешанная гиперлипопротеидемия — моногенная болезнь, но мутация, лежащая в ее основе, не выявлена. Известно, однако, что экспрессивность этой мутации изменяется в широких пределах и зависит от факторов окружающей среды. Поэтому у разных больных выявляются фенотипы липопротеидов IIa, IIb, IV или V. Фенотип липопротеидов может изменяться с возрастом.
б. Патогенез. В отличие от семейной гиперхолестеринемии, при семейной смешанной гиперлипопротеидемии функция рецепторов ЛПНП не нарушена. У многих больных повышен риск атеросклероза из-за избыточного накопления апопротеина B100 (гиперапобеталипопротеидемии).
в. Клиническая картина и лабораторная диагностика
1) У 30—35% больных семейной смешанной гиперлипопротеидемией и их родственников с дислипопротеидемией наблюдается гиперхолестеринемия.
2) В 30—35% случаев наблюдается гипертриглицеридемия.
3) В остальных случаях гиперхолестеринемия сочетается с гипертриглицеридемией.
У некоторых больных снижен уровень холестерина ЛПВП при нормальном содержании холестерина ЛПНП; могут определяться мелкие ЛПНП. Ксантомы нехарактерны. Самые частые сопутствующие заболевания — эндогенное ожирение, инсулинорезистентность и сахарный диабет.
Б. Первичные дислипопротеидемии, обусловленные нарушениями обмена ЛПВП
1. Семейная гипоальфалипопротеидемия (изолированный дефицит ЛПВП) — самое распространенное заболевание из этой группы. Наследование аутосомно-доминантное; генетический дефект неизвестен. Уровень холестерина ЛПВП снижен на 50% при нормальных уровнях ЛПНП и ЛПОНП. Характерно развитие атеросклероза в молодом возрасте.
2. Редкие наследственные нарушения обмена ЛПВП
а. Семейный дефицит апопротеина AI. При этом заболевании нарушено образование ЛПВП. Риск атеросклероза повышен.
б. Танджирская болезнь (семейная анальфалипопротеидемия). Уровень ЛПВП не превышает 10% нормы. Риск атеросклероза очень высокий.
в. Семейная недостаточность лецитинхолестерин-ацилтрансферазы. Ускорен катаболизм ЛПВП. Появляется аномальный липопротеид X. Самое тяжелое осложнение — гломерулосклероз из-за накопления эфиров холестерина в мезангиальных клетках. Риск атеросклероза повышен.
г. Синдром рыбьих глаз (недостаточность альфа-формы лецитинхолестерин-ацилтрансферазы). Уровень холестерина ЛПВП не превышает 10% нормы; уровень ЛПОНП повышен; уровень ЛПНП сильно повышен; уровни апопротеинов AI и AII сильно снижены. Главный симптом — помутнение роговицы. Атеросклероз развивается у 30% больных.
д. Недостаточность белка-переносчика эфиров холестерина. Нарушено образование ЛПВП, ускорен катаболизм ЛПВП. Риск атеросклероза повышен.
е. Разные генетические дефекты апопротеина AI.
В. Первичные дислипопротеидемии с низким риском атеросклероза
1. Семейная гиперальфалипопротеидемия. В большинстве случаев этот синдром наследуется аутосомно-доминантно, но встречается и полигенная гиперальфалипопротеидемия. Уровень холестерина ЛПВП повышен (> 90-го процентиля); уровни ЛПНП и ЛПОНП нормальные. Продолжительность жизни у лиц с этим синдромом значительно больше, а риск атеросклероза гораздо ниже, чем среди населения.
2. Семейная гипобеталипопротеидемия наследуется аутосомно-рецессивно. У гетерозигот продолжительность жизни больше, а риск атеросклероза меньше, чем среди населения. Синдром обусловлен мутацией гена апопротеина B100. Уровни апопротеина B, ЛПНП и ЛПОНП в 2 раза ниже среднего уровня среди населения; отношение холестерин ЛПНП/холестерин ЛПВП также понижено. Гомозиготная форма семейной гипобеталипопротеидемии встречается очень редко и характеризуется высокой смертностью из-за нарушения всасывания жиров и поражения ЦНС. По клиническим проявлениям гомозиготная форма гипобеталипопротеидемии очень похожа на другое редкое аутосомно-рецессивное заболевание — абеталипопротеидемию. Абеталипопротеидемия обусловлена мутацией гена микросомального белка, переносящего триглицериды.
Г. Вторичные дислипопротеидемии. Вторичные дислипопротеидемии встречаются очень часто. Они могут быть вызваны заболеваниями, сопровождающимися нарушениями обмена веществ (ожирением, сахарным диабетом, алкоголизмом, гипотиреозом, болезнями почек и печени), либо обусловлены образом жизни (неправильным питанием, отсутствием физической нагрузки, курением, стрессами). Все перечисленные факторы изменяют или усиливают клинические проявления первичных дислипопротеидемий.
1. Диета. При употреблении пищи, богатой насыщенными жирными кислотами и холестерином, подавляется синтез рецепторов ЛПНП, что приводит к накоплению ЛПНП, ЛПОНП и остаточных компонентов хиломикронов. Употребление жирной пищи — главная причина высокой распространенности гиперлипопротеидемии в развитых странах. В многочисленных эпидемиологических исследованиях установлена достоверная связь между употреблением насыщенных жирных кислот, содержанием холестерина в крови и смертностью от ИБС. Надо отметить, что почти все первичные дислипопротеидемии поддаются диетотерапии.
2. Сахарный диабет. Преобладающее нарушение обмена липидов при сахарном диабете — гипертриглицеридемия, обусловленная повышением уровня ЛПОНП и хиломикронов. Причины накопления ЛПОНП и хиломикронов:
а. Дефицит инсулина при инсулинозависимом сахарном диабете и у некоторых больных инсулинонезависимым сахарным диабетом приводит к снижению скорости распада хиломикронов и ЛПОНП, поскольку инсулин необходим для синтеза липопротеидлипазы в адипоцитах.
б. У больных инсулинонезависимым сахарным диабетом с инсулинорезистентностью избыток инсулина стимулирует липогенез и секрецию ЛПОНП в печени.
в. У больных инсулинозависимым и инсулинонезависимым сахарным диабетом без инсулинорезистентности гипергликемия усиливает липогенез и секрецию ЛПОНП в печени.
У некоторых больных инсулинозависимым и у многих больных инсулинонезависимым сахарным диабетом наблюдается вторичная дислипопротеидемия, сходная с семейной гиперлипопротеидемией с фенотипом V. Предрасполагающие факторы у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом — ожирение, семейная гипертриглицеридемия с фенотипом IV, семейная смешанная гиперлипопротеидемия. Устранение гипергликемии влияет на частоту возникновения и тяжесть гиперлипопротеидемии при сахарном диабете. При инсулинонезависимом сахарном диабете нередко снижается уровень холестерина ЛПВП, отчасти вследствие ожирения. Другие нарушения обмена липопротеидов при сахарном диабете: накопление обогащенных холестерином ЛПОНП, мелких ЛПНП, ЛППП, остаточных компонентов хиломикронов; неферментативное гликозилирование апопротеинов; накопление липопротеида(a). Гипертриглицеридемия, повышение уровня холестерина ЛПОНП, снижение уровня холестерина ЛПВП и неферментативное гликозилирование апопротеинов — главные факторы риска атеросклероза у больных сахарным диабетом. Поддержание нормального уровня глюкозы позволяет предупредить или снизить тяжесть дислипопротеидемии и уменьшить риск атеросклероза.
3. Болезни почек. При нефротическом синдроме повышен уровень холестерина ЛПНП и содержание ЛПОНП из-за усиленного синтеза холестерина в печени. Уровень холестерина ЛПНП обратно пропорционален концентрации альбумина в плазме. Механизм усиления синтеза холестерина в печени при протеинурии неясен. При болезнях почек повышается уровень липопротеида(a). ХПН сопровождается гипертриглицеридемией (из-за накопления ЛПОНП, ЛППП и остаточных компонентов хиломикронов) и значительным снижением уровня холестерина ЛПВП. При уремии в крови появляется ингибитор липопротеидлипазы.
4. Гипотиреоз. Тиреоидные гормоны необходимы для связывания ЛПНП с их рецепторами. При гипотиреозе повышается уровень холестерина ЛПНП, уровень ЛППП, концентрация липопротеида(a) и снижается активность липопротеидлипазы.
5. Болезни печени. При холестатических поражениях печени активируется синтез липопротеида X. В результате значительно повышается уровень общего холестерина. Нарушение этерификации холестерина приводит к повышению уровня свободного холестерина и фосфолипидов.
6. Алкоголь усиливает гипертриглицеридемию. У больных алкоголизмом обычно наблюдаются фенотипы липопротеидов IV и V, особенно при сопутствующем ожирении.
7. СПИД. У больных СПИДом усилен липолиз, снижена активность липопротеидлипазы, отмечается гипертриглицеридемия.
8. Лекарственные средства. Прием лекарственных средств, вызывающих инсулинорезистентность (тиазидных диуретиков, бета-адреноблокаторов), может быть причиной умеренного повышения уровня общего холестерина и триглицеридов и снижения уровня холестерина ЛПВП. Глюкокортикоиды, пероральные контрацептивы и эстрогены могут вызвать тяжелую гипертриглицеридемию. Эстрогены при приеме внутрь повышают уровень холестерина ЛПВП и понижают уровень холестерина ЛПНП, тем самым уменьшая риск атеросклероза. Ретиноиды иногда значительно повышают уровень триглицеридов. Концентрация холестерина ЛПНП возрастает при введении циклоспорина A. Андрогены и анаболические стероиды значительно снижают содержание холестерина ЛПВП.