Медицина и здоровье

СЕКРЕЦИЯ ГОРМОНОВ, ИХ ДОСТАВКА К КЛЕТКАМ-МИШЕНЯМ И МЕТАБОЛИЗМ

Механизмы секреции гормонов, их доставки к клеткам-мишеням и метаболического клиренса имеют решающее значение для пра­вильного функционирования эндокринной системы (см. главу 3). Способ секреции стероидных гормонов изучен недостаточно, но известно, что эти гормоны накапливаются в тех тканях, в ко­торых они вырабатываются. Тиреоидные гормоны, катехоламины и пептидные гормоны «пакуются» в гранулы, образующиеся из эндоплазматического ретикулума. Слияние этих гормонсодержащих пузырьков с клеточной мембраной приводит к высвобожде­нию гормонов в кровь.

Во многих случаях определенная часть циркулирующих в крови гормонов связана с белками плазмы. Однако вообще гово­ря гормоны в физиологических концентрациях находятся в рас­творимом состоянии, и нет данных, которые свидетельствовали бы о сколько-нибудь обязательной роли таких связывающих бел­ков в гормональном эффекте. Причины, обусловившие их суще­ствование, неизвестны. Обычно активной является, по-видимому, свободная, а не связанная с белками плазмы фракция гормона; связывание в плазме, очевидно, ограничивает, а не повышает возможность действия гормона на клетку-мишень [4] (см. гла­ву 3). В некоторых случаях белки, связывающие гормон с вы­соким сродством, «секвестрируют» основную часть присутствую­щего в плазме гормона. Примерами служат тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ) и тироксинсвязывающий преальбумин (ТСПА), которые связывают тиреоидные гормоны, а также кортииюстероидсвязывающий глобулин (КСГ, или транскортин), кото­рый связывает кортизол. Холестерин тоже можно рассматривать как гормон, поскольку он синтезируется в печени, переносится с кровью [будучи связан главным образом с липопротеинами низ­кой плотности (ЛПНП)] к периферическим тканям и ингибиру­ет свой собственный биосинтез. Он может представлять собой исключение из приведенных обобщений: этот стероид совершен­но нерастворим и ЛПНП выступают в роли переносчика гормона.

В общем катехоламины и полипептидные гормоны очень не­долго живут в крови (t_1/2 = несколько минут), тогда как тиреоидные и стероидные гормоны покидают кровяное русло с меньшей скоростью (t_1/2 = oт 30 мин до нескольких суток). Тиреоид­ные и стероидные гормоны в целом действуют медленно и участвуют преимущественно в более долговременной регуляции метаболизма. В отличие от этого, полипептидные гормоны и ка­техоламины во многих случаях оказывают очень быстрое дей­ствие и полезны для индукции немедленных реакций [4]. На­пример, адреналин быстро вызывает расширение бронхов, тогда как глюкокортикоиды вызывают этот эффект через несколько ча­сов. Таким образом, чтобы обеспечить быстрые и резкие измене­ния количества полипептидных гормонов и катехоламинов, быст­рое исчезновение их из крови с эволюционной точки зрения це­лесообразно.

ИНТЕГРАЦИЯ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ

Поддержание гомеостаза у многочисленных организмов требует одновременного и координированного управления большим чис­лом функций. Например, реакция испуга, в которой может уча­ствовать мышечная активность, предполагает мобилизацию уси­лий мышечно-скелетного аппарата. Для этого необходимо при­вести в готовность и легочную и сердечно-сосудистую системы. Все это требует мобилизации энергетических источников, которая вместе с тем не должна нарушать жизненно важных функций организма. Так возникли механизмы высвобождения глюкозы из гликогена. Дополнительно включаются другие механизмы для со­хранения сахара в крови на определенном уровне за счет уве­личения продукции глюкозы, стимуляции альтернативных путей получения энергии (например, мобилизация жировых запасов) и снижения потребления глюкозы тканями, не испытывающими немедленной потребности в субстрате. Во всех этих адаптивных процессах эндокринная система участвует путем: 1 — интеграции реакций на каждый гормон; 2 — координации одновременно про­текающих реакций с помощью нескольких гормонов; 3 — оказа­ния противоположных по знаку, уравновешивающих, влияний с помощью других гормонов и 4 — включения механизмов прекра­щения реакций.

ГОРМОНАЛЬНЫЙ ДОМЕН: ИНТЕГРИРОВАННЫЕ ЭФФЕКТЫ ГОРМОНОВ ОПРЕДЕЛЕННОГО КЛАССА

Как уже отмечалось, продукция регуляторных лигандов может контролироваться изменениями уровня субстрата, не имеющего структурного сходства с лигандом. Подчеркивалось также, что регуляция такими лигандами процессов, направленных на ком­пенсацию первоначального сдвига, могло создавать особое эволю­ционное преимущество. Способность к выживанию могла бы уве­личиваться еще в большей степени, если бы лиганд мог одно­временно контролировать не один, а много процессов. В действительности именно так и происходит. У Е. coli цАМФ регулирует не только активность ферментов, метаболизирующих лактозу, но в равной степени и метаболизм галактозы и других. углеводов [1, 2, 4]. Таким образом, накопление цАМФ, обуслов­ленное дефицитом глюкозы, может стимулировать целую группу реакций, причем все они направлены на преодоление первона­чального сдвига. Неудивительно, что и в многоклеточных орга­низмах гормоны вызывают интегрированные группы реакций. По­мимо одновременной стимуляции нескольких процессов внутри; данной клетки, одновременно могут стимулироваться и многие органы.

У млекопитающих на примере эффектов цАМФ и некоторых гормонов, стимулирующих его накопление, можно наблюдать ко­ординацию реакций, вызываемых гормонами в различных систе­мах органов. Адреналин (действуя через b-адренорецепторы) и глюкагон (действуя путем связывания с глюкагоновыми рецеп­торами) активируют печеночную аденилатциклазу, стимулирую­щую накопление цАМФ (см. главу 4) [4]. Затем нуклеотид сти­мулирует гликогенолиз и ингибирует синтез гликогена. Он сти­мулирует также глюконеогенез и тем самым продукцию глюкозы. В жировых клетках адреналин стимулирует липолиз,,. что обеспечивает поступление в кровь свободных жирных кис­лот (альтернативного по отношению к глюкозе источника энер­гии) и глицерина, который может превращаться в глюкозу [4]. Адреналин ингибирует также поглощение глюкозы жировыми клетками и с помощью цАМФ, образующегося в ответ на его действие, стимулирует гликогенолиз в мышцах. В лимфоидной ткани и фибробластах цАМФ ингибирует поглощение глюкозы; он тормозит также синтез белка и стимулирует его распад [11]. Все эти реакции направлены на повышение уровня сахара в кро­ви и обеспечение присутствия глюкозы в таких условиях, как голодание или испуг.

РАСШИРЕНИЕ ГОРМОНАЛЬНОГО ДОМЕНА

Неудивительно, что такие координированные регуляторные сети,. однажды сформировавшись, закрепились в эволюции, так как му­тации, повреждающие любой из их центральных элементов, долж­ны были оказывать пагубное влияние. С другой стороны, прида­ние регуляторным лигандам дополнительных функций, обеспечи­вающих организму преимущества, эволюционно могло произойти достаточно легко. Например, реакции на дефицит глюкозы могли принести очевидную пользу организму, попавшему в условия тре­воги или другие стрессорные ситуации. Так, благодаря секреции катехоламинов концентрация цАМФ повышается в период опас­ности, а этот нуклеотид, помимо своего влияния на метаболизм глюкозы, побуждает сердечно-сосудистую и дыхательную системы усиленно функционировать. Таким образом, цАМФ приобрел бо­лее широкое символическое значение («тревога»), которое может и не иметь очевидной связи с тем символом («дефицит глюкозы»), на роль которого он предназначался первоначально. Такое «дуб­лирование» в «метаболическом коде» напоминает соответствующее явление в генетическом коде [2]. Если данный сигнал, Haпример дефицит глюкозы (аналогичный кодону генетического кода), всегда определяет появление данного символа, например. цАМФ (аналогично тому, как кодон определяет аминокислоту), то данный символ (аминокислота) может служить отражением более чем одного сигнала (кодона).