Стимуляция метилирования фосфолипидов
Синтез фосфатидилхолина из фосфатидилэтаноламина в клеточной мембране проходит через два последовательных этапа метилирования, осуществляемых путем переноса метильных групп с S-аденозилметионина под контролем двух ферментов, называемых фосфометилтрансферазами I и II. Первый фермент переносит одну метильную группу, образуя фосфатидилмонометилэтаноламин; как субстрат фосфатидилэтаноламин, так и первый метилтрансферазный фермент локализуются на цитоплазматической стороне клеточной мембраны. Второй фермент переносит еще две метильные группы опять-таки с S-аденозилметионина, образуя фосфатидилхолин. Как продукт фосфатидилхолин, так и вторая метилтрансфераза располагаются на наружной поверхности мембраны. Такое асимметричное распределение ферментов и их субстратов способствует быстрому переносу фосфолипидов через плазматическую мембрану в ходе последовательного метилирования [67]. Внутримембранный синтез промежуточного продукта фосфатидилмонометилэтаноламина вызывает резкие изменения текучести мембраны, создавая условия для ускоренного латерального движения собственных мембранных белков. Стимуляция процесса метилирования фосфолипидов в ретикулоцитах под действием b-адренергических агонистов и снижение вязкости мембраны при этом сопровождается демаскированном скрытых b-адренергических рецепторов, ускорением латерального движения рецепторов и усилением сопряжения между рецепторами и аденилатциклазой. Метилирование мембранных фосфолипидов увеличивает число рецепторов некоторых гормонов, в том числе пролактина и ЛГ. К другим мембранным ферментам и процессам, на которые влияют синтез и транслокация метилированных фосфолипидов, относятся кальцийзависимая АТФаза, хемотаксис лейкоцитов, секреция гистамина тучными клетками и митогенез лимфоцитов (рис. 4—24). В клетках астроцитомы стимуляция b-адренергических и бензодиазепиновых рецепторов повышает метилирование фосфолипидов аддитивным образом, что свидетельствует о независимой стимуляции двумя лигандами метилтрансфераз, локализованных в отдельных доменах вблизи соответствующих рецепторов [68].
Рис. 4—24. Механизм действия катехоламинов (КА) на метилирование фосфолипидов и мобильность b-адренергических рецепторов (Р). Предполагают, что повышение текучести мембраны облегчает взаимодействие рецепторов с гуанилнуклеотидсопрягающим фактором (ГНСФ) и аденилатциклазой (АЦ) (Hirata, Axelrod [68]).
КА — катехоламин: МТ — метилтрансфераза: ФХ — фосфатидилхолин: ФЭ — фосфатидилэтаноламин; ФМЭ — фосфатидилмонометилэтаноламин.
Такие вызываемые лигандами изменения в метилировании фосфолипидов и текучести мембраны, по всей вероятности, отражают общий феномен модификации структуры и функции мембраны при многих формах регуляции клеток гормонами и другими агентами. Они могут объяснять также кратковременное увеличение числа рецепторов гомологичного и других гормонов, наблюдаемое после стимуляции клеток-мишеней. Так, ЛГ в семенниках крысы вызывает временное увеличение рецепторов как самого ЛГ, так и пролактина, а АКТГ вызывает начальное повышение числа рецепторов пролактина в надпочечниках. В каждом из этих случаев увеличение числа рецепторов предшествует изученному процессу потери рецепторов, или «снижающей регуляции», который in vivo начинается через несколько часов после взаимодействия лигандов с рецепторами. Степень, в которой повышение текучести мембраны контролирует рецептор-циклазное сопряжение в клетках-мишенях гормонов, пока не известна, но этот механизм может быть важным компонентом регуляции клеточной чувствительности и реактивности к гормональной стимуляции.