ГИПОФИЗОТРОПНЫЕ ГОРМОНЫ С ВЫЯСНЕННОЙ СТРУКТУРОЙ
За последнее десятилетие были выделены и подробно охарактеризованы три фактора: тиротропин-рилизинг гормон (ТРГ), гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) и гормон, ингибирующий высвобождение гормона роста (соматостатин). Они имеют следующую структуру Деафферентация гипоталамуса снижает концентрацию ТРГ только в нем самом, но не в других отделах мозга; это свидетельствует о том, что внегипоталамический ТРГ образуется не в результате деятельности нейросекреторных клеток гипоталамуса. Причина снижения уровня ТРГ в гипоталамусе после такой деафферентации остается неясной. Считают, что это снижение обусловлено либо прекращением стимулирующих нервных влияний на гипоталамические ТРГ-продуцирующие клетки, либо перерезкой аксонов, приносящих ТРГ из областей, расположенных вне гипоталамуса, либо, наконец, возможным нарушением циркуляции спинномозговой жидкости, что также препятствует транспорту ТРГ из внегипоталамических областей в гипоталамус. Несмотря на снижение содержания ТРГ в деафферентированном гипоталамусе, у животных сохраняются нормальные реакции ТТГ на введение пропилтиоурацила и трийодтиронина или холодовое воздействие.
Реакции, сохраняющиеся у животных, перенесших деафферентацию гипоталамуса, снижаются при электролитическом разрушении срединного возвышения. По-видимому, в области дугообразного ядра и срединного возвышения существует запас ТРГ, который в условиях интактности функций клеток гипофиза может обеспечивать сохранение обратной связи и реактивность гипофиза.
Полагают, что механизм действия ТРГ на гипофиз заключается в активации системы аденилатциклаза—цАМФ. Этот эффект блокируется тиреоидными гормонами путем синтеза ингибиторного белка, препятствующего проявлению действия ТРГ. Кортикостероиды, которые, вероятно, снижают секрецию ТРГ, также блокируют еще и его стимулирующее действие на секрецию ТТГ. Что касается пролактина, то кортикостероиды не уменьшают его реакции на ТРГ, а тироксин снижает эту реакцию только частично.
Соматостатин также блокирует реакцию ТТГ, но не пролактина, на ТРГ. Сходство эффектов тироксина, кортизона и соматостатина означает, что либо два типа клеток (т. е. тиротрофы и лактотрофы) обладают неодинаковыми рецепторами к ТРГ, либо эти эффекты осуществляются не на рецепторном уровне.
Введение L-дофа блокирует реакцию на ТРГ как ТТГ, так и пролактина. У больных с реальными или предполагаемыми опухолями гипофиза, т. е. при акромегалии или болезни Кушинга (но не у здоровых лиц), ТРГ влияет на секрецию соответственно гормона роста и АКТГ. ТРГ подавляет повышение уровня гормона роста в плазме в ночное время, а у животных внутрижелудочковое введение ТРГ тормозит повышение уровня гормона роста в плазме, вызываемое фармакологическими средствами. Считается, что в условиях интактности моноаминергических путей ТРГ влияет на них, угнетая стимулирующее действие нейротрансмиттеров на секрецию СТГ. При нарушении же функции этих путей (что, вероятно, наблюдается при акромегалии) ТРГ может непосредственно влиять на гипофиз, повышая секрецию СТГ. Точно так же, ТРГ может стимулировать секрецию АКТГ только при нарушении целостности (анатомической или функциональной) связей в ЦНС.
Что касается упомянутых поведенческих эффектов ТРГ, то определение его в мозге примитивных позвоночных, у которых отсутствует гипофиз или щитовидная железа, соответствует возможности прямого влияния ТРГ на функцию ЦНС. Первые данные о «смягчении» депрессивных состояний при введении ТРГ не были подтверждены. Однако ТРГ укорачивает продолжительность пентабарбиталового наркоза, потенцирует поведенческие эффекты дофамина и серотонина и увеличивает LD50 пентабарбитала, снижая при этом LD50 стрихнина. Эти данные согласуются с представлениями о возбуждающем действии ТРГ на ЦНС. Недавно полученные данные электрофизиологических исследований свидетельствуют о возможном участии ТРГ в торможении вспышек активности определенной популяции гипоталамических клеток.
Поведенческие эффекты ТРГ могут определяться не только его действием на нервные клетки (о чем свидетельствуют исследования с микроионофорезом), но и изменением кругооборота трансмиттеров (например, норадреналина) в головном мозге. Ускорение кругооборота норадреналина в коре головного мозга наблюдалось у крыс, получавших ТРГ внутрибрюшинно [7].
ГОНАДОТРОПИН-РИЛИЗИНГ ГОРМОН (ГнРГ)
С помощью иммунологических методов декапептид ГнРГ был обнаружен почти исключительно в срединном возвышении и сосудистом органе и в меньшей концентрации в дугообразном и вентромедиальном ядрах. С помощью иммуноцитохимических методов исследования удается выявить системы нервных волокон, содержащих ГнРГ. Их можно проследить до ретрохиазматической области, дугообразного ядра и сосудистого органа терминальной пластинки. Другие пути, ведущие, вероятно, в миндалину, узел уздечки и сетчатое образование среднего мозга, могли бы принимать участие в поведенческих эффектах ГнРГ. В отношении влияния деафферентации на содержание ГнРГ в гипоталамусе и вне его существуют разногласия в том плане, что разные исследователи наблюдали либо снижение, либо отсутствие его в гипоталамусе без изменения уровня ГнРГ вне этого образования; эти разногласия связаны, вероятно, с разными размерами остающегося после операции гипоталамического островка. Как и в отношении ТРГ, получены многочисленные аналоги ГнРГ, часть которых обладает большей эффективностью, а другие являются его антагонистами и могут иметь значение в качестве средства контроля за рождаемостью. Как уже упоминалось, существует некоторая неопределенность относительно существования второго ФСГ-рилизинг фактора, отличающегося от ГнРГ. По-видимому, большинство имеющихся данных о разном влиянии ГнРГ на секрецию ФСГ и ЛГ не противоречат представлению о едином рилизинг-гормоне и может объясняться различием его доз, временных параметров реакции и взаимодействия со стероидными гормонами на уровне гипофиза. Считается, что влияние ГнРГ на секрецию Л Г гипофизом опосредовано системой аденилатциклаза—цАМФ. В отношении возможности обнаружение ГнРГ в плазме или моче существуют значительные разногласия.
Зависимость реакции гонадотропинов на ГнРГ от половых стероидов варьирует, что отчасти связано с используемыми дозами, а также видом животных. У человека короткий курс лечения эстрадиолом снижает реакцию гонадотропинов на ГнРГ. В отличие от этого длительное введение эстрадиола усиливает эту реакцию. Кратковременное применение прогестерона также уменьшает прирост секреции гонадотропинов в ответ на введение ГнРГ. Все эти данные получены при обследовании женщин. Введение эстрогенов мужчинам заметно снижает реакцию гонадотропинов на ГнРГ, тогда как большие дозы тестостерона обладают лишь легким супрессивным эффектом. Реактивность гипофиза по отношению к ГнРГ у животных увеличивается под действием малых доз эстрогенов у самок, но не у самцов, тогда как у последних тестостерон угнетает соответствующую реакцию. Кортикостероиды снижают реакцию ЛГ на ГнРГ. Существуют данные о том, что ГнРГ также повышает секрецию СТГ у некоторых больных акромегалией.
Уже упоминалось о поведенческих эффектах ГнРГ. Они заключаются в индукции характерного для эструса поведения у лишенных эстрогенов овари- и гипофизэктомированных животных. Данные электрофизиологических исследований свидетельствуют о том, что колебания активности гипоталамических нейронов коррелируют с изменениями секреции гонадотропинов и что введение ГнРГ с помощью микроэлектрофореза, по-видимому, существенно меняет электрическую активность тубероинфундибулярных, но не преоптических нейронов [9].
СОМАТОСТАТИН
Соматостатин представляет собой тетрадекапептид и, подобно другим гипофизотроппым гормонам, имеет крайне короткий период полужизни в плазме. Соматостатиноподобная иммунореактивность обнаружена в плазме [10], спинномозговой жидкости [11] и моче [12], хотя ее идентичность соматостатину и не бесспорна. Соматостатин оказывает сильное влияние не только на секрецию СТГ (у человека он блокирует выделение СТГ в ответ на все исследованные стимулы, т. е. гипогликемию, сон, введение L-дофа и аргинина), но и блокирует секрецию ТТГ, инсулина, глюкагона, секретина, гастрина и ренина. Это обусловило поиски производных соматостатина, которые могли бы специфически влиять только на тот или иной гормон с тем, чтобы можно было получить специфические терапевтические эффекты либо при диабете, либо при акромегалии и при этом не была изменена секреция других гормонов. Механизм угнетающего действия соматостатина на секрецию гипофизарного СТГ неизвестен, хотя этот эффект может опосредоваться снижением продукции цАМФ. Известно, однако, что все влияния соматостатина на секрецию гормонов сопровождаются изменением потоков кальция, в результате чего поглощение кальция клетками тормозится; ингибиторное действие соматостатина удается предотвратить добавлением кальция [13].
Наибольшее количество соматостатина содержится в срединном возвышении (см. табл. 6—1), но значительные концентрации присутствуют и в других областях гипоталамуса, равно как и в таламусе, коре мозга, преоптической области, среднем и спинном мозге. Полная деафферентация медиобазального гипоталамуса приводит к ускорению роста и повышению уровня СТГ в плазме, но концентрация соматостатина в деафферентированной области не регистрировалась. Не ясно, осуществляется ли предполагаемая нейро-трансмиттерыая регуляция секреции СТГ путем изменения концентрации соматостатина или пока еще гипотетического рилизинг-фактора СТГ (см. далее). Кроме того, введение СТГ тормозит его собственную секрецию. Этот эффект мог бы опосредоваться изменением концентрации соматостатина или рилизинг-фактора СТГ, влияющих на гипофиз, но мог бы определяться и теми изменениями концентрации соматостатина, которые действуют на нервные факторы, регулирующие секрецию СТГ. Относительно парагипофизарного влияния соматостатина на мозг существует мало данных. Подобно ТРГ и ГнРГ, соматостатин при непосредственной аппликации на определенную популяцию одиночных нейронов как в гипоталамусе, так и в других областях (такие, как кора мозга и мозжечка и спинной мозг) может приводить к значительному снижению частоты нейрональных разрядов (14].