Медицина и здоровье

СТГ

СТГ обладает многими влияниями на рост органов (вызывая, например, гипертрофию сердца и почек), а также на продукцию и метаболизм отдельных гормонов (например, продукцию альдо­стерона и ренина и превращение тироксина в трийодтиронин). Подробнее все эти эффекты рассматриваются в другом разделе.

Определение

Биологические методы. Вначале методы определения СТГ основы­вались на его способности увеличивать линейный рост гипофизэк­томированных крыс. Затем была разработана более чувствитель­ная методика, основанная на измерении ширины эпифизарного хряща большеберцовой кости у гипофизэктомированных крыс. Хотя этот метод (тибиа-тест) остается наиболее надежным спосо­бом определения биологической активности СТГ, экстрагируемого из гипофиза, его чувствительность невелика (около 10 мкг), что не позволяет применять его для определений уровня СТГ в плаз­ме. Кроме того, на результаты соответствующих определений вли­яют многие другие факторы, что делает данный способ относи­тельно неспецифичным в отношении грубых экстрактов гипофиза. До настоящего времени отсутствует цитохимическая методика оп­ределения СТГ.

Радиоиммунологические методы. Эти методы являются стан­дартными для определения СТГ в жидкостях организма. Антитела к СТГ человека легко получить у кролика, и результаты приме­нения этих методов в разных лабораториях согласуются между собой. Чувствительность метода позволяет определять обычно ме­нее 10 пг, что более чем достаточно для определения исходных уровней гормона в циркуляции. Перекрестные реакции с любым другим гипофизарным гормоном отсутствуют, но практически все антитела к СТГ обнаруживают перекрестную реакцию с плацентарным лактогеном, который имеет очень сходную структуру (см. рис. 7—7). В силу весьма высокого уровня плацентарного лактогена при беременности обычные радиоиммунологические определе­ния СТГ в этот период оказываются ненадежными.

Радиорецепторные методы. Предложен радиорецепторный ме­тод определения СТГ человека с помощью плазматических мем­бран печени крольчих, находящихся в периоде середины беремен­ности. Хотя этот метод и менее чувствителен, чем радиоиммуно­логический, но он позволяет определять содержание СТГ в плазме. Однако он недостаточно специфичен, поскольку дает значитель­ную перекрестную реакцию с пролактином. Радиорецепторный метод применяется для выявления молекул СТГ с измененными биологическими свойствами, которые присутствуют, например, при акромегалии [69].

Уровень гормона в гипофизе и плазме

Гипофиз. На долю СТГ в гипофизе человека приходится прибли­зительно 2% влажной массы, что составляет 8—10 мг, хотя совре­менные методы и не позволяют экстрагировать весь присутствую­щий в железе гормон. Его содержание у мужчин и женщин почти одинаково и существенно не зависит от возраста. Каждые сутки высвобождается менее 5% СТГ, содержащегося в гипофизе, при­чем считается, что значительная часть гормона подвергается раз­рушению в гипофизе, даже не будучи секретированной.

Плазма. Уровень СТГ в плазме взрослого человека в покое на­тощак обычно не достигает 2 нг/мл, а иногда оказывается ниже границы чувствительности метода. У женщин содержание СТГ не­сколько выше, чем у мужчин, причем при физической работе, ког­да оно повышается у лиц обоего пола, эта разница становится более отчетливой. В конце внутриутробной жизни и в течение нескольких первых дней после родов уровень СТГ очень высок (часто выше 50 нг/мл). В течение нескольких последующих не­дель он резко снижается, оставаясь чуть выше, чем у взрослых.

Только очень небольшая часть присутствующего в плазме СТГ экскретируется почками в иммунологически выявляемой форме. Концентрация СТГ в моче отражает его уровень в сыворотке, по­вышается в условиях гиперсекреции СТГ и снижается при гипо­питуитаризме, но диагностическая ценность этого показателя при нарушениях секреции СТГ невелика.

Метаболический клиренс и секреция

Из плазмы СТГ элиминируется главным образом печенью и в меньшей степени почками. Период полужизни СТГ в сыворотке составляет, 20—25 мин [70], а скорость метаболического клирен­са — примерно 110 мл/м² в 1 мин с небольшими колебаниями при состояниях, характеризующихся его избыточной или недостаточ­ной продукцией [71]. При гипотиреозе и диабете находили сни­жение скорости метаболического клиренса СТГ. В связи с этим, за исключением указанных состояний, изменение уровня СТГ в плазме точно отражает изменение скорости секреции гормона. У здоровых мужчин скорость секреции СТГ составляет примерно 350 мкг/м² в сутки, тогда как у женщин в пременопаузе эта вели­чина достигает 500 мкг/м² в сутки.

Регуляция секреции

Секреция СТГ регулируется как рилизинг- (СТГ-РФ), так и ин­гибирующим (соматостатин) факторами гипоталамического про­исхождения. В нормальных физиологических условиях как нерв­ные, так и иные механизмы регуляции секреции СТГ замыка­ются, по-видимому, на уровне высвобождения одного или обоих факторов, а не прямо влияют на секрецию СТГ на уровне гипо­физа. Поскольку в настоящее время высвобождение этих факторов из гипоталамуса in vivo в физиологических условиях не поддается определению, то о таком высвобождении судят по их конечному эффекту — изменению секреции СТГ.

Факторы, влияющие на секрецию СТГ, суммированы в табл. 7—4. Поскольку исходные концентрации СТГ столь часто нахо­дятся вблизи нижней границы возможностей определения, для де­монстрации тормозных эффектов нередко требуется одновремен­ное использование стимулирующего агента.

Нервная. К нервным стимулам, влияющим на секрецию СТГ, относятся как физические и психические стрессы, так и факторы, определяющие его эпизодическую секрецию и не связанные ни со стрессом, ни с видимыми метаболическими изменениями, что чаще регистрируется у детей и молодых лиц, чем у взрослых. Связан­ные с состоянием сна (суточные) вспышки секреции СТГ наибо­лее выражены в детстве, когда они наблюдаются и во время днев­ного сна, а с возрастом постепенно затухают (рис. 7—8). Уста­новлено, что ночью секретируется 70% от общего суточного количества СТГ. Эти «вспышки» секреции гормона появляются, по-видимому, в начале глубокого сна, поскольку они отсутствуют, если человека будят перед наступлением III и IV стадий сна. Внимательный анализ такой связи у некоторых здоровых лиц при патологических состояниях, сопровождающихся изменениями медленноволнового сна и секреции СТГ, а также при воздействии фармакологических средств (например, имипрамина, флуразепама, метилскополамина и медроксипрогестерона), которые способны блокировать реакцию СТГ, позволил заключить, что ночная секре­ция СТГ — это процесс, часто начинающийся одновременно с на­ступлением сна, но не прочно связанный с нервными механизмами, определяющими развитие медленноволнового сна.

Метаболическая. Изменение концентраций энергетических ве­ществ в крови и, что более важно, внутри клеток играет сущест­венную роль в регуляции секреции СТГ. Увеличение содержания сахара в крови, будь то вследствие перорального или внутривен-ого введения глюкозы, подавляет секрецию СТГ. Этот феномен широко используется в диагностике акромегалии. Напротив, сни­жение уровня глюкозы в крови (а точнее — внутриклеточного ме­таболизма глюкозы), будь то вследствие действия инсулина или глюкозотолерантного теста в нисходящую фазу, стимулирует се­крецию СТГ. Значение внутриклеточного метаболизма сахара иллюстрируется стимулирующим эффектом введения 2-дезоксиглюкозы, вызывающей гипергликемию с одновременной внутри­клеточной глюкопенией за счет блокады фосфорилирования глю­козы. На сегодняшний день инсулиновая гипогликемия служит наиболее надежным стимулом, позволяющим оценить секреторную способность соматотрофов. Важными детерминантами реакции СТГ является как абсолютный уровень глюкозы, так и скорость снижения ее концентрации, поскольку быстрое уменьшение со­держания глюкозы с гипергликемического уровня до нормы также может вызывать секрецию СТГ. В вентральном гипоталамусе об­наружены чувствительные к глюкозе нейроны, которые, как счи­тают, «запускают» секрецию СТГ-РФ.

Таблица 7—4. Факторы, влияющие на секрецию гормона роста

Угнетающие эффекты некоторых факторов можно наблюдать только в присут­ствии стимуляторов.

Рис. 7—8. Изменения во время сна секреции пролактина (1) и СТГ (2). Повышение уровня СТГ сопровождает начало медленноволнового сна (ЭЭГ—стадии III и IV), который обычно наступает через 90—120 мин после засыпания. В отличие от этого, кривая секреции пролактина имеет пилообразную форму, причем максимальный уровень регистрируется в кон­це периода сна или вскоре после пробуждения (Sassin J. и соавт., Science, 1973, 177, 1205). REM — фаза быстрого движения глаз; стрелки указывают на время приема пищи.

Пероральное введение отдельных аминокислот (аргинина, ли­зина, лейцина и др.), смеси аминокислот или белков стимулирует выброс СТГ. Повышение уровня свободных жирных кислот в плазме, вызываемое путем инфузии жировой эмульсии с гепарином (для активации липопротеиновой липазы), остро подавляет секрецию СТГ. Напротив, быстрое уменьшение содержания сво­бодных жирных кислот стимулирует секрецию СТГ. Механизм действия аминокислот и свободных жирных кислот, равно как и конкретные точки приложения их действия в ЦНС, еще предстоит выяснить.

Гормональная. На секрецию СТГ различными путями влияют многие гормоны. Эстрогены усиливают секреторную реакцию гор­мона роста на действие многих стимулов, что наблюдается и в отношении пролактина, гонадотропина и ТТГ. Считается, что про­гестерон подавляет секрецию СТГ, но доказательства тому весьма ограничены. Реакции СТГ на стимуляцию тормозятся экзогенны­ми глюкокортикоидами, эндогенным гиперкортизолизмом, гипер-и гипотиреозом. Хотя показано, что как стероиды, так и тироксин оказывают свое действие непосредственно на соматотрофы, дейст­вие это, по всей вероятности, более сложно и может включать влияния и на гипоталамус, и на образование соматомединов (кото­рое угнетается эстрогенами и глюкокортикоидами) и на другие эффекты СТГ. Сам СТГ по механизму обратной связи оказывает тормозное действие на собственную секрецию, хотя пока не из­вестно, является ли это действие непосредственным или оно опо­средовано каким-либо промежуточным веществом (например, со­матомедином или одним из субстратов метаболизма). В пользу последней точки зрения свидетельствует существование карлико­вости Ларона [73], при которой резистентность к действию СТГ (дефект на рецепторном или пострецепторном уровне) сопровож­дается повышением уровня СТГ в крови.

Некоторые пептидные гормоны (вазопрессин, АКТГ и отдель­ные его фрагменты, а также a-МСГ) остро повышают секрецию СТГ. В настоящее время их эффект следует считать фармакологи­ческим, который обусловлен, вероятно, взаимодействием этих пептидов с рецепторами СТГ-РФ на соматотрофах. В отличие от этого глюкагон влияет на секрецию СТГ не сразу и его действие, по всей вероятности, опосредуется изменениями углеводного об­мена.

Нейротрансмиттеры и нейрофармакологические препараты. Многочисленные данные о нейрохимической медиации секреции СТГ и об эффектах веществ, обладающих нейрофармакологической активностью, подробно рассматриваются в других публикациях [74, 75]. Многочисленные сведения, касающиеся секреции СТГ у человека, можно суммировать следующим образом: независимо от характера действующих факторов их эффекты опосредуются в ЦНС, а конкретнее — в гипоталамусе одним или несколькими ней­ротрансмиттерами, которые в конце концов обусловливают высво­бождение СТГ-РФ или соматостатина. Некоторые существующие в литературе противоречия могут, вероятно, объясняться тем фак­том, что эти нейротрансмиттеры высвобождаются локально и что для воспроизведения реакции необходимо возбуждение не одного, а двух или более нейронов с участием не одного, а нескольких нейротрансмиттеров (см. главу 6). Возможно также, что нейро­трансмиттер, опосредующий стимулирующую реакцию в одной цепи нейронов, в другой опосредует тормозную реакцию. Имеются указания на роль почти всех классических нейротрансмиттеров (норадреналин, адреналин, дофамин, серотонин и ацетилхолин) в регуляции секреции СТГ. b-Адренергические рецепторы опосреду­ют, по-видимому, ингибиторные, а a-рецепторы — стимулирующие влияния. Так, b-рецепторные антагонисты (например, пропранолол) усиливают, а a-рецепторные антагонисты (например, фенто­ламин) подавляют действие различных стимулов. Однако неспе­цифичность большинства применяемых в .клинике антагонистов рецепторов заставляет с осторожностью относиться к интерпрета­ции отдельных результатов. Дофаминергические рецепторы опос­редуют стимулирующие влияния, и такие агенты, как L-дофа (ближайший предшественник дофамина), апоморфин и бромкриптин (агонист дофаминовых рецепторов), стимулируют, тогда как хлорпромазин (аминазин )и пимозид (антагонисты дофаминовых рецепторов) препятствуют реакциям СТГ на многочисленные сти­мулы. Серотонинергические рецепторы также опосредуют стиму­лирующие метаболические сигналы, а возможно, и сигналы, обу­словливающие секрецию СТГ, связанную со сном, хотя по этому вопросу еще имеются разногласия. В регуляции связанной со сном секреции СТГ участвуют, по-видимому, и холинергические меха­низмы. Аналоги энкефалина стимулируют секрецию СТГ [76], но роль эндогенных энкефалинов в регуляции секреции этого гормо­на пока не ясна. Кроме того, имеются данные о стимулирующем влиянии на его секрецию ГАМК-ергических нейронов [77].

<< Prev - Next >>