Лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны
Исходный уровень ЛГ и ФСГ у больных с гипопитуитаризмом часто неотличим от нижней границы нормального их содержания у мужчин и женщин в фолликулиновой фазе цикла. У женщин с клиническими проявлениями гипогонадизма при низком или неопределимом уровне эстрадиола в плазме (менее 30 пг/мл) или у мужчин с гипогонадизмом при низком уровне тестостерона в плазме (менее 3 нг/мл), если гипогонадизм обусловлен первичным поражением яичек, содержание ЛГ и ФСГ повышено. В связи с этим гипопитуитаризм можно подозревать у больных с гипогонадизмом только при нормальном содержании ЛГ и ФСГ. Однако различить гипофизарную и супрагипофизарную (гипоталамическую) локализацию первичного процесса, обусловившего снижение секреции гонадотропинов, сложнее, и это никогда не удается сделать с достаточной определенностью. Можно проводить следующие три вида обследования: 1 — прямую стимуляцию гипофиза ГнРГ (который в момент написания этой книги был доступен в США только в качестве средства для научных исследований); 2 — нарушение действия эстрогенов по механизму отрицательной обратной связи с помощью кломифена; 3 — воспроизведение у женщин действия эстрогенов по механизму положительной обратной связи на секрецию ГнРГ с помощью экзогенных гормонов.
Инъекция ГнРГ в наиболее часто применяемой дозе (100 мкг внутривенно) приводит к повышению уровня ЛГ в плазме, который по меньшей мере в 3 раза, а часто и в 10 раз, превышает исходный, причем пик реакции регистрируется через 15—30 мин после введения (рис. 7—11). Реакция ФСГ, менее выраженная, обнаруживает сходную временную динамику, хотя иногда и запаздывает [113]. У больных с гипопитуитаризмом, несмотря на клинические проявления гипогонадизма, можно наблюдать любые изменения реакций гонадотропинов: они могут быть в пределах нормы, сниженными или даже отсутствовать в зависимости от степени деструкции гонадотрофов. В отличие от этого у больных с первичным гипогонадизмом повышен не только исходный уровень гонадотропинов, но и их реакция на ГнРГ. У больных с нефункционирующими опухолями гипофиза несколько чаще отсутствует реакция ЛГ, нежели ФСГ [114]. Повторное введение ГнРГ таким больным не увеличивает степени реакции ЛГ и ФСГ, что указывает на нарушение остаточной секреторной способности гонадотрофов. При дефиците лишь ФСГ реакция ЛГ на ГнРГ остается в пределах нормы, тогда как реакция ФСГ снижается или полностью отсутствует.
У больных с недостаточностью гонадотропинов гипоталамического происхождения реакции ЛГ и ФСГ на ГнРГ также могут быть в пределах нормы, сниженными, полностью отсутствовать или даже усиливаться. Характер реакции ЛГ, по-видимому, особенно зависит от эндогенной секреции ГнРГ, повторные инъекции которого часто восстанавливают сниженную или отсутствующую реакцию ЛГ до нормы. Таким образом, хотя снижение или отсутствие реакции ЛГ и ФСГ на ГнРГ и не позволяет разграничить повреждения гипоталамуса от повреждений гипофиза, но появление реакции после повторных инъекций ГнРГ указывает на сохранность функционального резерва гипофиза и на повреждение гипоталамуса в качестве причины заболевания [ 115].
Оценка гипоталамического звена нейроэндокринной регуляции секреции гонадотропинов предполагает проверку отрицательных и положительных влияний эстрогенов по механизму обратной связи у женщин и отрицательного влияния эстрогенов и тестостерона по механизму обратной связи у мужчин. Кломифенцитрат — слабый эстроген, химически близкий трианизилхлорэтану (ТАХЭ), способен конкурировать с эстрадиолом за связь с рецепторами в матке, гипофизе и гипоталамусе. При введении взрослым женщинам, у которых уровень эстрогенов находится почти в пределах нормы, кломифен действует как антагонист эстрогенов и стимулирует высвобождение эндогенного ГнРГ, что приводит к секреции гонадотропинов. Если установлено, что последняя не нарушена (нормальная реакция на ГнРГ), то отсутствие реакции гонадотропинов на кломифен (100 мг в день в течение 5 дней) свидетельствует о нарушении гипоталамической реакции на блокаду отрицательного действия эстрогенов по механизму обратной связи.
Положительное действие эстрогенов по механизму обратной связи, обнаруживаемое при повышении уровня эстрадиола в течение по меньшей мере 24 ч (путем инъекции длительно действующего эстрогенного препарата, например эстрадиола бензоата или эстрадиола валерата, или путем непрерывной инфузии эстрадиола), приводит к повышению содержания ЛГ (но обычно не ФСГ) предположительно за счет влияния на высвобождение ГнРГ, которое достигает максимума на 4—5-й день. У ановуляторных женщин при нормальном уровне гонадотропинов нарушение реакции на экзогенное введение эстрадиола указывает на гипоталамический дефект восприятия действия эстрогенов по механизму положительной обратной связи. Такой дефект обычно наблюдается у больных с гиперпролактинемией.
У мужчин эстрогены оказывают только тормозное влияние на секрецию ЛГ и их применение не имеет диагностической ценности. Однако кломифен оказывается полезным в качестве пробы на сохранность действия тестостерона по механизму отрицательной обратной связи. После введения кломифена в дозе 100 или 200 мг в день на протяжении 6—7 дней уровень ЛГ у здоровых мужчин по крайней мере вдвое превышает исходный. В связи с этим кломифен находит применение как тест на состояние гипоталамо-гипофизарной оси, если только уровень эндогенного тестостерона оказывается не ниже 1 нг/мл.
Гормон роста
Дефицит СТГ важно установить у низкорослых детей, когда рассматривается вопрос о назначении им эндогенного гормона, У взрослых это имеет большое значение в качестве доказательства приобретенности гипопитуитаризма, что обычно наблюдают при опухолях гипофиза. Исходный уровень СТГ и особенно его содержание в плазме через 60—90 мин после наступления сна нередко позволяет отдифференцировать детей с дефицитом СТГ от здоровых детей по частоте «вспышек» секреции этого гормона. Концентрация в плазме 6 нг/мл или выше служит признаком нормальной секреции СТГ. У взрослых, у которых исходный уровень гормона ниже, а «секреторные вспышки» реже, обычно не удается отличить больных с дефицитом СТГ от здоровых лиц без помощи. стимуляционных тестов.
Наиболее надежным стимулом секреции СТГ является инсулиновая гипогликемия (см. рис. 7—9). Уровень СТГ через 60— 90-мин достигает пика, который составляет 10 нг/мл или выше. Примерно у 20% здоровых лиц обнаруживают субнормальную реакцию, и для установления диагноза необходимо применять второй стимул. При введении аргинина (0,5 г/кг при максимальной дозе 30 г) в той же степени повышается содержание СТГ у 70% здоровых людей, причем лица мужского пола чаще не реагируют на него. Хотя предварительное введение эстрогенов и усиливает реакцию СТГ, по практическим соображениям этим методом пользуются редко. L-Дофа (0,5 г внутрь) стимулирует секрецию СТГ у 60—70% здоровых лиц до уровня не менее 6 нг/мл, причем максимальная реакция наблюдается через 60—150 мин. Примерно у 15—20% обследуемых появляются легкая или умеренная тошнота и рвота в силу фармакологической стимуляции рвотного центра. Эндотоксин Pseudomonas (пироген), но не другие бактериальные пирогены, стимулирует секрецию СТГ в той же степени, что и другие агенты, но из-за побочных эффектов, описанных в, литературе, он в настоящее время не применяется. Другие стимулы, в том числе пропранолол с глюкагоном и синтетический .AKTГ1--24, не обладают какими-либо преимуществами перед описанными выше. В связи с этим при отсутствии реакции на инсулин в качестве второго стимула следует применять L-дофа или .аргинин. При дефиците и других гормонов передней доли гипофиза и особенно в случае приобретенного заболевания гипофиза достаточным доказательством дефицита СТГ служит отсутствие реакции на единственный стимул. Следует подчеркнуть, что при ожирении реакция этого гормона обычно отсутствует независимо от используемого стимула, причем это наблюдается у тучных детей даже при нормальном линейном росте. Реакции СТГ нарушаются также при гипотиреозе, причем после лечения тироксином они часто восстанавливаются до нормы.
Пролактин
Нижняя граница содержания пролактина в плазме здоровых лиц совпадает с границей чувствительности большинства методов определения этого гормона. Наиболее простым и полезным способом доказательства сохранности функции лактотрофов служит проверка реакции пролактина на стимуляцию ТРГ, которая достигает пика одновременно с реакций ТТГ (через 15—30 мин). При этом можно определить обе гормональные функции гипофиза ь .помощью одного и того же стимула. У больных с подозрением на .недостаточность пролактина и нормальной реакцией этого гормона на ТРГ состояние гипоталамо-гипофизарной оси в целом можно оценить с помощью антагонистов дофаминовых рецепторов, из которых чаще всего применяется хлорпромазин (аминазин) в дозе 25 мг внутримышечно. Повышение уровня пролактина в 2—3 раза через 30—60 мин указывает на сохранность гипоталамо-гипофизарной регуляции, тогда как нарушение этой реакции свидетельствует об изменении нейроэндокринного контроля секреции пролактина. Чаще всего этот тест применяют у больных с гиперпролактинемией, что изложено в разделе, посвященном опухолям гипофиза. Реакция пролактина на инсулиновую гипогликемию также является показателем состояния гипоталамо-гипофизарной оси [116]. Интерпретация сниженной реакции (повышение уровня гормона менее чем в 2 раза) требует выяснения реакции пролактина на ТРГ.
ЛЕЧЕНИЕ
Заместительную терапию при гипопитуитаризме следует планировать отдельно для каждого гормона, четко очерчивая задачи лечения. Применение гормонов передней доли гипофиза в терапевтических целях ограничивается СТГ при задержке роста и гонадотропинами для индукции овуляции или сперматогенеза, что обсуждается ниже. Использование гипоталамических рилизинг-гормонов и/или их синтетических аналогов в настоящее время все еще не вышло из стадии изучения, хотя будущий прогресс в этой области обещает большие перемены в современных терапевтических подходах к больным со вторичным гипопитуитаризмом. Однако чаще всего лечение заключается в замещении секреции периферических желез с помощью природных гормонов или их синтетических аналогов.
Адренокортикотропный гормон
Больных с дефицитом АКТГ лечат глюкокортикоидами коры надпочечников. Для большинства больных в нормальных условиях достаточным оказывается лечение кортизоном (25 мг внутрь) или гидрокортизоном (20 мг внутрь), которые назначают в дробных дозах. Поскольку секреция альдостерона происходит относительно независимо от гипофиза, заместительная терапия минералокортикоидами не является необходимой. Почти всегда можно применять более дешевый преднизон (5 мг внутрь). Некоторые больные нуждаются в полной заместительной терапии глюкокортикоидами (37,5 мг кортизона или 7,5 мг преднизона), хотя у других при этом могут возникать признаки передозировки стероидов (синдром Кушинга). В условиях стресса (острые заболевания с высокой температурой, умеренные или тяжелые травмы и др.) дозу их следует увеличивать в 2—3 раза и по мере выхода больного из состояния стресса постепенно снижать ее. Если больной не может принимать лекарственные препараты через рот, следует вводить стероиды парентерально [гидрокортизона гемисукцинат (солюкортеф) в дозе 100 мг одномоментно внутримышечно или внутривенно или кортизона ацетат длительно в дозах 50—100 мг внутримышечно каждые 12 ч]. При остром лечении всех больных с тяжело протекающим гипопитуитаризмом требуется та же доза гидрокортизона (100—300 мг/сут), что и при первичной недостаточности функции надпочечников. Поскольку у некоторых больных с длительно текущим гипопитуитаризмом на фоне полных заместительных или более высоких доз глюкокортикоидов развивается эйфория или даже психотические реакции, следует применять лишь минимальные поддерживающие дозы. При выезде в районы, где трудно рассчитывать на неотложную медицинскую помощь, больные должны брать с собой стероиды для инъекций на случай острой необходимости. Если больным предстоит операция, то они должны получать то же лечение, что и больные с первичной надпочечниковой недостаточностью, т. е. гидрокортизона гемисукцинат 50 мг внутримышечно каждые 6 ч или кортизона ацетат 100 мг внутримышечно каждые 12 ч, начиная с вечера накануне операции, причем это лечение следует продолжить и в ближайшем послеоперационном периоде, постепенно снижая дозы до поддерживающих.
Решение о назначении больному глюкокортикоидов следует принимать на основании низкого исходного уровня кортизола или симптоматики надпочечниковой недостаточности при нормальном уровне кортизола, но нарушении реакции на стимуляцию. Труднее принять решение в отношении больных с частичным дефицитом АКТГ без клинической симптоматики вне стресса. При правильном обучении многие больные этой группы могут обходится без поддерживающей заместительной терапии глюкокортикоидами и нуждаться в ней только в периоды стресса. Исходя из практического медицинского опыта, этим больным в особенности, да и всем больным, получающим поддерживающую глюкокортикоидную терапию, рекомендуется носить специально идентификационные браслеты.
Реакция на лечение достаточно быстрая и зачастую очень выражена, и многие больные только ретроспективно осознают недомогание и слабость, которые были у них до начала лечения. Применение глюкокортикоидов может способствовать также клиническому выявлению несахарного диабета, проявляющегося полиурией и полидипсией. Лечение несахарного диабета см. в главе 9.
Тиреотропный гормон
Больных с дефицитом ТТГ лечат так же, как и больных с первичным гипотиреозом. Показания к лечению основываются не на оценке резерва ТТГ, поскольку у больных с нарушением реакции ТТГ на ТРГ или отсутствием этой реакции уровень тироксина в сыворотке может быть в пределах нормы, а именно на снижении уровня тироксина в сыворотке. Предпочтительное лечение заключается в применении L-тироксина в дозе 0,15—0,2 мг/сут, хотя у некоторых больных достаточными оказываются и меньшие дозы. При подборе необходимой дозы ориентируются на клиническое состояние больных с периодическим (через определенные интервалы) определением содержания тироксина в сыворотке. В отличие от первичного гипотиреоза определение уровня ТТГ в плазме не имеет существенного значения.
Перед началом лечения тиреоидными гормонами крайне важно корригировать выраженную недостаточность функции надпочечников; потребность в заместительной глюкокортикоидной терапии у больных с частичной надпочечниковой недостаточностью может появиться только после начала заместительной терапии тиреоидными гормонами. При тяжелом или длительно текущем гипотиреозе лечение следует начинать с малой дозы тироксина (0,025 мг/сут), постепенно повышая ее до поддерживающей. Таких больных предпочтительней лечить трийодтиронином, начиная с дозы 5 мкг/сут и увеличивая ее постепенно каждые 4—7 дней до 50 мкг/сут, после чего можно переходить на поддерживающую дозу тироксина. Длительное введение больному трийодтиронина не рекомендуется, поскольку короткий период полужизни его обусловливает более быстрое появление симптомов тиреоидной недостаточности, если больной по той или иной причине не примет препарат.
У больных с гипоталамическим гипотиреозом после введения ТРГ через рот нормализуется уровень тироксина в плазме. Однако» это лечение не имеет преимуществ перед лечением самим тироксином и не рекомендуется в качестве поддерживающей терапии.