ОПУХОЛИ, СЕКРЕТИРУЮЩИЕ ПРОЛАКТИН: СИНДРОМ АМЕНОРЕИ — ГАЛАКТОРЕИ
Клинические проявления пролактинсекретирующих опухолей были известны задолго до идентификации пролактина в качестве отдельного гормона. Галакторею и аменорею классифицировали вначале по развитию их в послеродовом периоде (синдром Киари— Фроммеля) или вне его (синдром Аумады—Дель Кастильо или Форбса—Олбрайта). Длительное наблюдение за больными обеих этих групп, особенно последней, показало, что у значительного их числа в конце концов появляются признаки опухоли гипофиза. С появлением радиоиммунологического метода определения пролактина было установлено не только высокое содержание этого гормона в циркуляции больных без видимых признаков опухоли гипофиза, но и отсутствие галактореи у значительного числа больных с гипофизарной опухолью и гиперпролактинемией. Действительно, частота повышения уровня пролактина при аденомах гипофиза колеблется от 60 до 80%, что выше, чем для любого другого гипофизарного гормона [123]. В настоящее время все чаще у больных с аменореей, нерегулярностью менструальных циклов или бесплодием находят необъяснимую гиперпролактинемию в отсутствие анатомических признаков опухоли гипофиза (идиопатическая гиперпролактинемия) .
При обычных методах окрашивания пролактинсекретирующие опухоли гипофиза часто выглядят хромофобными, и именно поэтому большинство гипофизарных опухолей ранее считали нефункционирующими. С помощью иммуногистохимического окрашивания почти во всех этих опухолях удается обнаружить пролактин [155].
Признаки и симптомы
У женщин с гиперпролактинемией отмечают галакторею, нарушения менструальной функции или бесплодие. Для развития галактореи, кроме пролактина, необходимы и половые стероиды, и поэтому она не является обязательным признаком гиперпролактинемии. Галакторея часто встречается у лиц, принимающих пероральные контрацептивы, и еще чаще после прекращения их приема. Считается, что появление галактореи определяется острым снижением уровня эстрогена и прогестерона у лиц, молочные железы которых «подготовлены» предыдущим сочетанным воздействием половых стероидов и гиперпролактинемии, что происходит и в физиологических условиях в ближайшем послеродовом периоде. Частота галактореи у больных с пролактинсекретирующими опухолями гипофиза колеблется от 50 до 90% [189—191] и отражает степень гиперпролактинемии, зависящую от сроков распознавания заболевания.
Аменорея или олигоменорея с нарушением цикличности встречаются у 60—90% женщин с гиперпролактинемией и почти у всех женщин, у которых отмечены рентгенологические признаки опухоли гипофиза. Аменорея может предшествовать галакторее и наоборот, причем один симптом опережает другой на месяцы или годы. Гиперпролактинемия могла бы препятствовать нормальному функционированию системы гипоталамус—гипофиз—гонады на трех уровнях. Во-первых, пролактин может подавлять продукцию прогестерона клетками гранулезы в яичнике [192]. Однако яичники у женщин с гиперпролактинемией сохраняют способность реагировать на экзогенный гонадотропин, что свидетельствует об интактности яичниковой функции. Во-вторых, пролактин мог бы действовать в самом гипофизе, тормозя реакцию гонадотропинов на ГнРГ. Это опять-таки маловероятно, ибо, согласно многочисленным наблюдениям, реакция гонадотропинов на ГнРГ у женщин с гиперпролактинемией находится в пределах нормы или усилена [193, 194]. Наконец, гиперпролактинемия может тормозить (и действительно тормозит) ультрациркадную секрецию ЛГ, которая определяется пульсирующим выделением эндогенного ГнРГ [195]. Гиперпролактинемия, угнетает также стимулирующее влияние эстрогенов на секрецию гонадотропинов по механизму положительной обратной связи [196, 197], а возможно, и реакцию по механизму отрицательной обратной связи. Таким образом, наиболее вероятной причиной гипогонадизма при гиперпролактинемии является нарушение секреции ГнРГ гипоталамусом, обусловленное либо самим пролактином, либо теми первичными нейроэндокринными нарушениями, которые вызвали гиперпролактинемию (см. ниже). Помимо отсутствия овуляции, у больных с гиперпролактинемией обычно отмечается гипоэстрогенемия, сопровождающаяся снижением секреции влагалищных желез, что приводит к нарушению супружеских отношений и может обусловливать снижение либидо. У некоторых женщин с гиперпролактинемией отмечается нерезко выраженный гирсутизм, связанный с повышенной продукцией надпочечниками дигидроэпиандростерона сульфата [198].
Главными клиническими проявлениями гиперпролактинемии у мужчин являются импотенция и утрата либидо [199]. В отличие от женщин, у которых симптомы гиперпролактинемии часто отмечаются при едва заметных опухолях гипофиза, у мужчин к моменту обращения к врачу пролактинсекретирующие опухоли обычно достигают достаточно крупных размеров. Уровень тестостерона постоянно снижается, и нарушение у мужчин, как и у женщин локализуется, по-видимому, в гипоталамусе, поскольку функция клеток Лейдига, оцениваемая с помощью введения ХГЧ, равно как и реакция ЛГ и ФСГ гипофиза на ГнРГ остаются в пределах нормы. Отсутствие повышения уровня ЛГ на фоне низкой концентрации тестостерона в таких условиях указывает на нарушение эндогенной секреции ГнРГ, аналогично тому, что наблюдается у женщин. Импотенция определяется не только снижением продукции тестостерона, но отчасти и другими факторами так как заместительная терапия только тестостероном часто оказывается неэффективной в плане восстановления потенции. У некоторых мужчин с гиперпролактинемией наблюдается также олигоспермия [198, 200, 201]. Снижение уровня пролактина до нормы обычно нормализует как либидо, так и число сперматозоидов [201].
Данные лабораторных исследований
Уровень пролактина в плазме у больных с пролактинсекретирующими опухолями варьирует, начиная от цифр, чуть превышающих верхнюю границу нормы (15—20 нг/мл), до 10000 нг/мл и более. Содержание пролактина выше 200 нг/мл почти всегда указывает на опухоль гипофиза. При повторном проведении у одного и того же больного обнаруживают значительные колебания уровня пролактина, свидетельствующие о том, что, как и при акромегалии, опухоль секретирует гормон прерывисто. Часто наблюдается также отсутствие связанного со сном повышения уровня пролактина, но этот вид нарушений не имеет диагностического значения при пролактинсекретирующих опухолях.
При динамическом исследовании секреции пролактина обнаруживают ряд различий у здоровых лиц и больных с опухолями, но обычно невозможно с уверенностью отличить опухоль гипофиза от других причин гиперпролактинемии. Реакция пролактина на ТРГ у больных с пролактинсекретирующими опухолями в процентном отношении снижена по сравнению с нормой, но абсолютные реакции у таких больных могут либо вообще отсутствовать, либо не отличаться от нормы. Объяснение нарушенной реакции (в тех случаях, когда это наблюдается) заключается в том, что опухоль секретирует гормон с максимальной скоростью и не поддается дальнейшей стимуляции, или в том, что мембраны опухолевых клеток утрачивают рецепторы к ТРГ.
Реакция пролактина на хлорпромазин (аминазин) или другие блокаторы дофаминовых рецепторов у больных с опухолями почти всегда отсутствует. Эти вещества действуют как на уровне ЦНС, так и на уровне гипофиза, либо снижая секрецию ПИФ (дофамина?), либо блокируй дофаминовые рецепторы в самом гипофизе.
Отсутствие повышения секреции пролактина свидетельствует либо о том, что опухоль не реагирует на тормозной сигнал, либо о том, что сам этот сигнал снижен или отсутствует. Однако хлорпромазин (аминазин) не влияет на секрецию пролактина и у больных с гипоталамическими нарушениями, и его применение не оказывает помощи в диагностике. L-ДОФА и дофамин у большинства больных с опухолями гипофиза подавляют секрецию пролактина в той же степени, что и у здоровых лиц [193, 202], хотя у некоторых больных секреция его не подавляется [203]. К сожалению, у больных, у которых наиболее четко проявляются нарушения реакций на все три агента, уровень пролактина резко повышен и имеются бесспорные рентгенологические признаки опухоли гипофиза, а у больных с умеренным повышением уровня пролактина (например, менее 100 нг/мл) и нормальными рентгенологическими данными реакции гормона на эти агенты, как правило, не позволяют сделать определенное заключение.
Рис. 7—16. Различное влияние центральной и периферической дофаминергической стимуляции на секрецию пролактина у здоровых людей и больных с пролактинсекретирующими опухолями. Введение одного L-ДОФА в силу центрального и периферического декарбоксилирования приводит к образованию дофамина (ДА), который подавляет секрецию пролактина у здоровых и больных. Предварительное введение карбидофа (периферический ингибитор дофа-декарбоксилазы — ИДД) ограничивает прирост ДА после действия L-ДОФА на ЦНС. Отсутствие подавления секреции пролактина у больных с опухолями свидетельствуют о нарушении опосредованного ДА центрального механизма торможения (Fine S., Frohraan L. A. J. Clin. Invest, 1978, 61, 973 в модификации).
1 — введенние L-ДОФА и ИДД 8 больным с опухолью; 2 — введение L-ДОФА 10 здоровым: 3—введение L-ДОФА и ИДД 10 здоровым: 4 — введение L-ДОФА 8 больным с опухолью.
Непрерывные поиски методов выявления больных с пролактинсекретирующими опухолями привели к разработке других потенциально полезных подходов. Введение L-ДОФА в сочетании с ингибитором дофа-декарбоксилазы (карбидофа) обусловливает торможение декарбоксилирования дофа на периферии и повышенное поглощение L-ДОФА ЦНС. Длительное подавление секреции пролактина под влиянием комбинации этих агентов у здоровых лиц указывает на опосредованное через ЦНС тормозящее действие L-ДОФА. У больных с пролактинсекретирующими опухолями тормозящий эффект этих соединений заметно ослабляется, что свидетельствует о нарушении центрального эффекта L-ДОФА [202] (рис. 7—16). Первые данные, полученные в этом направлении, указывают, однако, на то, что у больных с идиопатической гиперпролактинемией реакции пролактина не отличаются от таковых у больных с опухолями.
Антагонист Н2-рецепторов гистамина циметидин увеличивает у здоровых лиц секрецию пролактина, действуя опосредованно через ЦНС [87, 88а]. Имеющиеся немногочисленные данные свидетельствуют о том, что больные с пролактинсекретирующими опухолями не реагируют на циметидин [88а].
Опубликованы данные о том, что номифензин (ингибитор обратного захвата дофамина синаптосомами) тормозит секрецию пролактина у здоровых женщин и при послеродовой гиперпролактинемии, но лишь у небольшого числа больных с идиопатической гиперпролактинемией или пролактинсекретирующими опухолями [204а, 204b]. Необходим дальнейший опыт применения этого агента, прежде чем можно будет определить степень его полезности для диагностики пролактинсекретирующих опухолей до появления рентгенологических изменений.
Дифференциальный диагноз
Пролактинсекретирующие опухоли присутствуют, вероятно, у большинства больных с хроническим повышением уровня пролактина, у которых это не находит других объяснений. Бесспорный диагноз пролактинсекретирующей опухоли требует выявления не только гиперпролактинемии, но и нейрорентгенологических признаков опухоли, причем последние чаще всего отмечаются у больных с чрезмерным повышением уровня пролактина. У больных, у которых уровень пролактина в крови превышает 200 нг/мл, этот диагноз будет почти наверняка правильным даже при отсутствии изменений на томограммах, а динамические пробы, направленные на определение секреции пролактина, в таких случаях, как правило, будут давать патологические результаты. У больных, у которых уровень пролактина в крови ниже 200 нг/мл, увеличивается необходимость обнаружения нейрорентгенологических изменений для принятия решения в отношении лечения. В литературе часто пользуются терминами «микроаденома» и «макроаденома» по отношению к пролактинсекретирующим опухолям. В общем смысле они отражают клиническую оценку размеров гипофизарной опухоли, основанную на нейрорентгенологических данных, и тем самым легкость постановки диагноза. К сожалению, эти термины неточны, применяются разными авторами для обозначения разных понятий, и их смысл меняется по мере того, как более новые и тонкие нейрорентгенологические методики позволяют обнаруживать все меньшие участки эрозии или деформации турецкого седла. Следует отдавать себе отчет в том, что эти термины применяются для обозначения разных стадий одного и того же процесса.
При отсутствии рентгенологических признаков опухоли гипофиза у больных с гиперпролактинемией необходимо учитывать воз-
Таблица 7—10. Дифференциальный диагноз гиперпролактинемии
I. Пролактинсекретирующая опухоль гипофиза
II. Фармакологические средства
А. Ингибиторы синтеза моноаминов (a-метилдофа)
Б. Средства, снижающие запасы моноаминов (резерпин)
В. Антагонисты дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены)
Г. Ингибиторы захвата моноаминов (трициклические антидепрессанты) Д. Эстрогены (оральные контрацептивы) Е. Наркотики (морфин, героин)
III. Изменения ЦНС
А. Воспалительные/инфильтративные заболевания (саркоидоз, гистиоцитоз)
Б. Травматические (разрыв ножки гипофиза) В. Неопластические (гипоталамические или параселлярные опухоли)
IV. Прочие
А. Гипотиреоз
Б. Недостаточность функции почек
В. Цирроз
Г. Опухоли неэндокринных тканей с эктопической продукцией гормона
Д. Повреждения стенок грудной клетки
Е. Повреждения спинного мозга
V. «Идиопатическая гиперпролактинемия»
можность других причин повышения уровня гормона (табл. 7— 10). При тщательном опросе больного в анамнезе можно обнаружить прием препаратов, способных вызывать гиперпролактинемию. К этим препаратам относятся прежде всего вещества, влияющие на центральную дофаминергическую регуляцию, или эстрогенсодержащие средства. Из таких веществ в настоящее время чаще всего применяют психотропные антагонисты дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены) и трициклические антидепрессанты, гипотензивные средства (a-метилдофа, резерпин), антигистаминные фенотиазины (меклизин) и противорвотные (метоклопрамид, прохлорперазин), а также пероральные контрацептивы. Галакторею наблюдали и у наркоманов, пользующихся героином; она может появиться при стимуляции энкефалиновых рецепторов в ЦНС.
Гиперпролактинемия, обусловленная уменьшением тормозных влияний ЦНС на секрецию пролактина,, может быть результатом и первичных изменений в ЦНС, приводящих к нарушению целостности гипоталамо-гипофизарной оси. Гиперпролактинемия и галакторея наблюдаются иногда вследствие гранулематозных повреждений гипоталамуса при саркоидозе. Эти симптомы обычно поддаются лечению противовоспалительными средствами. Часто сопровождаются гиперпролактинемией инфильтративные нарушения, такие, как эозинофильная гранулема. В таких случаях обычно выявляются и другие признаки дисфункции гипоталамуса, в частности несахарный диабет, который редко встречается при небольших опухолях гипофиза. К гиперпролактинемии вследствие травмы ножки гипофиза могут привести повреждения черепа, связанные с переломами основной кости или проникающими ранениями.
Подобно этому, гиперпролактинемию наряду с признаками гипопитуитаризма могут вызывать параселлярные опухоли (менингиомы, глиомы зрительного нерва, краниофарингиомы) или опухоли, образующиеся внутри гипоталамуса (эпендимомы).
У больных с гипотиреозом часто обнаруживается болезненность молочных желез и иногда галакторея. Хотя обычно уровень пролактина находится в пределах нормы, он может и повышаться. При длительном гипотиреозе может развиться увеличение гипофиза, ошибочно диагностируемое как опухоль этого органа. В отличие от больных с пролактинсекретирующими опухолями при гипотиреозе реакция пролактина на ТРГ повышена.
У 60—70% больных с хронической недостаточностью функции почек уровень пролактина повышается, достигая 150 нг/мл. Реакция пролактина на ТРГ нарушается, но в отличие от того, что наблюдают при опухолях гипофиза, введение дофа и дофамина не приводит к острому снижению уровня гормона, что свидетельствует о дефекте в самих лактотрофах [88а]. Эти сдвиги, равно как и гиперпролактинемия, сохраняются при гемодиализе, но исчезают после пересадки почки.
Повышение уровня пролактина в 2—3 раза наблюдалось при циррозе печени, особенно у больных с печеночной энцефалопатией [205а]; это считают результатом образования ложных нейротрансмиттеров, роль которых подозревается и в других проявлениях заболевания со стороны ЦНС.
Продукцию пролактина наблюдали в раковых опухолях легких и почек [205Ь], хотя эктопическая секреция этого гормона все же весьма редка.
Галакторею и гиперпролактинемию можно зарегистрировать после повреждений спинного мозга и стенок грудной клетки (ожоги, разрезы, опоясывающий лишай), когда в процесс вовлекаются 4—6-й межреберные нервы, стимуляция которых вызывает вне-родовую лактацию [206, 207]. Анестезия межреберных нервов уменьшает уровень пролактина и часто лактацию [207].
При отсутствии всех этих нарушений, а также анамнестических указаний на прием соответствующих лекарственных препаратов больной, у которого повышен уровень пролактина в плазме и отсутствуют изменения в области турецкого седла на томограмме, представляет собой трудную диагностическую проблему. Для описания такого состояния применяют термин «идиопатическая гиперпролактинемия», но разграничить «функциональное» нарушение секреции пролактина и скрытую пролактинсекретирующую опухоль нелегко. Гиперпролактинемия и/или галакторея часто наблюдаются у женщин с сохранностью менструального цикла или с аменореей после прекращения приема пероральных контрацептивов или в течение длительного периода после родов. У некоторых из этих женщин в конце концов появляются анатомические признаки опухоли гипофиза, тогда как у других это состояние сохраняется на протяжении многих лет или восстанавливается нормальная секреция пролактина. Поскольку опухоли гипофиза можно найти у женщин с анамнезом галактореи в течение 20 лет (независимо от нарушений менструального цикла), не исключено, что у большинства больных с идиопатической гиперпролактинемией имеются такие опухоли, но слишком малого размера, чтобы их можно было обнаружить. Результаты динамических исследований секреции пролактина у этих больных, сходные с таковыми у больных с опухолями гипофиза [193, 203], подтверждают такую возможность. Чрезвычайную важность приобретает непрерывное наблюдение за этими больными с периодическими томографией турецкого седла и определением пролактина в плазме.
У больных с галактореей, но нормальным уровнем пролактина, при динамических исследованиях его секреции обычно получают нормальные результаты; вероятность опухоли гипофиза у них мала и можно прогнозировать сохранение овуляторных менструальных циклов и фертильности. У этой группы лиц отмечается, вероятно, наиболее распространенный тип внеродовой галактореи, обусловленной, по-видимому, повышенной чувствительностью молочных желез к нормальному уровню пролактина в плазме. Обычно эта форма галактореи проявляется сохранением послеродовой лактации или возникает после прекращения приема пероральных контрацептивов.