Медицина и здоровье

Патогенез пролактинсекретирующих опухолей патология гипоталамуса или гипофиза

Общепринято, что в основе гиперпролактинемии, появляющейся после отмены пероральных контрацептивов или сохраняющейся в течение чрезмерного срока после родов, по всей вероятности, лежит дисфункция ЦНС (гипоталамуса). Идиопатическую гиперпролак­тинемию также считают результатом нарушения гипоталамо-гипо­физарных дофаминергических механизмов [208]. Разногласия су­ществуют по вопросу о том, является ли это нарушение промежу­точным состоянием, в конце концов приводящим к образованию аденомы, и локализуется ли дефект дофаминергической системы в гипоталамической тубероинфундибулярной области или на ре­цепторах лактотрофов (рис. 7—17).

В пользу гипоталамического происхождения свидетельствуют следующие данные: 1 — антагонисты дофаминовых рецепторов (например, аминазин), нарушающие дофаминергическую пере­дачу в ЦНС и повышающие уровень пролактина у здоровых людей, у больных с пролактинсекретирующими опухолями неэффектив­ны, что указывает на отсутствие или уменьшение эндогенного дофаминергического тонуса [127, 203]; 2—нарушение реакции пролактина на ТРГ, характерное для больных с пролактинсекрети­рующими опухолями, можно воспроизвести и у здоровых лиц пу­тем предварительного введения им антагониста дофаминовых ре­цепторов (метоклопрамид) [209], что указывает на необходимость дофаминергического тонуса для нормальной реакции пролактина и на другие стимулы; 3 — секреция пролактина опухолью, как правило, может тормозиться инфузией дофамина, который дейст-

Рис. 7—17. Возможные нейроэндокринные нарушения в патогенезе пролак­тинсекретирующих опухолей гипофиза. а — нормальная регуляция секреции пролактина по принципу обратной связи. которая опосредуется самим пролактином или каким-то пока неизвестным интермедиатом и предполагает стимулирующее влияние на выделение дофамина (ДА) и/или другого пролактинингибирующего фактора (ПИФ) и тормозное влияние на выделение пролактин-рилизинг фактора (ПРФ): б — изменения, которые должны были бы наблюдаться при развитии опухоли гипофиза de novo. Повышенная секре­ция пролактина должна была бы подавлять выделение ПРФ .и стимулировать выде­ление ДА—ПИФ, приводя к гипофункции нормальных лактотрофов. Следовательно. опухоль гипофиза, чтобы сохранить гиперсекрецию пролактина, должна обладать определенной резистентностью к тормозным влияниям ДА или ПИФ. Поскольку пролактинсекретирующие опухоли (1) нормально реагируют на экзогенное подавле­ние дофамином, эта модель требует существования особого ПИФ, не являющегося дофамином; в — изменения, которые должны были бы наблюдаться при гипоталамиче­ской этиологии заболевания. Предполагается, что первично возникает гиперсекреция ПРФ или снижение секреции ДА—ПИФ, что приводит к гиперплазии лактотрофов и в конце концов к образованию опухоли. Это означает также нарушение тормозно­го влияния на выделение ПРФ по механизму обратной связи, аналогичное наруше­ние выделения ДА—ПИФ или относительную резистентность к эффектам ПИФ.

вует непосредственно на гипофиз, или L-ДОФА, который как на периферии, так и в ЦНС превращается в дофамин. Однако если с помощью карбидофа в дозах, не проникающих через гематоэнце­фалический барьер, затормозить периферическое декарбоксилиро­вание дофа, то L-ДОФА перестает угнетать секрецию пролактина, хотя у здоровых лиц в аналогичных условиях его тормозной эф­фект сохраняется; 4 — введение бромкриптина здоровым лицам снижает уровни дофамина, норадреналина и адреналина в крови опосредованно через центрально-нервный механизм, тогда как у больных с пролактинсекретирующими опухолями ни до операции, ни, возможно, после операции (в условиях нормализации уровня пролактина) такого снижения не наблюдается [210]. После опе­рации сохраняется и отсутствие центрального дофаминергического подавления секреции пролактина. Таким образом, хотя гиперпро­лактинемия вызывает изменения в кругообороте дофамина в ги­поталамусе [211], эти наблюдения указывают на то, что наруше­ния центральной дофаминергической функции в определенной мере не зависят от гиперпролактинемии; 5 — предварительные данные о том, что циметидин стимулирует секрецию пролактина (через центральный механизм) у здоровых лиц, но не у большин­ства больных с пролактинсекретирующими опухолями [88а], ука­зывают на центральный гистаминергический дефект при этих опу­холях; 6—почти у 1/3 больных с пролактинсекретирующими аде­номами находят гиперплазию лактотрофов, что подтверждает ги­потезу о первичной гиперфункции как причине последующего образования опухоли [212]; 7—опубликованы предварительные данные о присутствии в сыворотке больных с пролактинсекрети­рующими опухолями пролактин-рилизинг активности [213], кото­рые, если они будут подтверждены, явятся важным доказатель­ством «гипоталамической» гипотезы.

В противовес перечисленным аргументам одна важная группа данных свидетельствует в пользу гипофизарного происхождения заболевания. После успешного удаления микроаденом нормализу­ется секреция пролактина, восстанавливаются менструальный цикл и фертильность. В связи с этим можно полагать, что ликви­дация гиперпролактинемического состояния нормализует вторично нарушенную секрецию гонадотропинов. Однако проведено лить очень немного детальных нейрофармакологических исследований секреции пролактина у оперированных больных с нормальным уровнем этого гормона в плазме, а данные об эффектах блокаторов дофаминовых рецепторов не всегда совпадают [127, 214]. Имеются также ограниченные сведения о частоте рецидивов опухолей и/или гиперпролактинемии у больных, уровень пролактина у которых удалось нормализовать. Сохранение периодичности менструаций, о чем часто сообщают, еще не позволяет ответить на этот вопрос, так как возобновление гиперпролактинемии не всегда сразу вызы­вает аменорею [215]. Указывалось также, что торможение секре­ции пролактина агонистом дофамина бромкриптином ликвидирует клиническую симптоматику и тем самым свидетельствует о роли гипофиза в патогенезе процесса. Однако бромкриптин оказывает существенное действие на ЦНС, и роль этих центральных эффек­тов не может быть исключена.

Хотя в большинстве случаев результаты нейрофармакологиче­ских исследований свидетельствуют в пользу гипоталамического генеза пролактинсекретирующих опухолей гипофиза, в настоящее время этот вопрос нельзя считать полностью решенным и для от­вета на него необходимы детальные исследования и катамнестические наблюдения за больными, подвергающимися различным видам лечения. Не исключено, что будет показано образование одних пролактинсекретирующих опухолей de novo, а других — вследствие изменений гипоталамических влияний. В этих случаях центральные нарушения, приводящие к гиперпролактинемии, мо­гли бы сохраняться даже после ликвидации гиперпролактинемии и ее последствий с помощью бромкриптина.

Лечение

Лечение пролактинсекретирующих опухолей является предметом значительных разногласий. Отчасти это связано с недавними ус­пехами в области транссфеноидальной микрохирургии и фармакотерапии, но в еще большей степени обусловлено нехваткой инфор­мации о естественном течении заболевания. В частности, во-пер­вых, неизвестна частота, с которой у больных с идиопатической гиперпролактинемией болезнь прогрессирует до появления приз­наков опухоли; во-вторых, неизвестна частота, с которой у больных с гиперпролактинемией и рентгенологическими признаками не­большой опухоли последняя увеличивается в размерах до степени появления признаков супраселлярного роста или нарушения дру­гих функций передней доли гипофиза, и, в-третьих, недостаточно сведений о том, может ли сохраняющаяся дисфункция гипотала­муса, если она играет роль в развитии гиперпролактинемии и об­разовании аденомы, приводить иногда к рецидиву опухоли или лечение, направленное на ЦНС, может обусловить регрессию ги­перпролактинемии и роста опухоли.

Пока на эти вопросы нет ответов, современная терапия исходит из следующих положений: сама по себе гиперпролактинемия не приводит к отдаленным последствиям, за исключением бесплодия или профузной галактореи у женщин, что составляет личную или социальную проблему, а также к снижению либидо и потенции у мужчин; при обнаружении опухолей гипофиза их следует уда­лять или разрушать с помощью облучения, так как без лечения они могут увеличиваться в размерах, вероятность нормализации уровня пролактина после хирургической операции тем меньше, чем больше размер опухоли и предоперационный уровень пролак­тина, и поэтому откладывание решения об операции увеличивает возможность ее неблагоприятного исхода; значительный процент больных нуждается в фармакотерапии даже после хирургического или лучевого лечения.

Хирургическое вмешательство

В настоящее время наиболее распространенным методом лечения пролактинсекретирующих опухолей является их транссфеноидальное микрохирургическое удаление. Все в большем проценте слу­чаев приходится иметь дело с небольшими, но заметными адено­мами, располагающимися в передней доле гипофиза сбоку и сни­зу. Многие аденомы обладают капсулой и могут быть отделены от окружающей ткани. Некоторые хирурги считают, что аппликация на несколько секунд спирта на ложе опухоли после ее удаления способствует разрушению всех оставшихся опухолевых клеток. В значительном числе случаев, однако, особенно при опухолях, размеры которых превышают 10 мм, опухоль нечетко отграничена от окружающей ткани, содержит некротические или геморрагичес­кие участки или имеет кистозную природу. Киста может сообщать­ся с субарахноидальным пространством и создавать картину ча­стично «пустого» турецкого седла. В таких случаях вероятность нормализации уровня пролактина гораздо меньше, и некоторые хирурги рекомендуют при этих опухолях ипсилатеральную гемигипофизэктомию.

В силу разного состава групп больных и, что более вероятно, различия в методике оперативного вмешательства эффективность хирургической помощи, оцениваемая по нормализации уровня пролактина и спонтанному восстановлению менструаций, широко варьирует. Общепринято, что наиболее высокие результаты полу­чаются при меньших опухолях (с размерами менее 10 мм или при уровне пролактина перед операцией менее 200 нг/мл) [126, 127, 216]. У таких больных эффективность хирургического вмешатель­ства достигает 94% [127], хотя в большинстве случаев она все же несколько ниже. При более крупных опухолях результаты менее благоприятны; хотя снижение уровня пролактина наблюдается обычно в 70—80% случаев, нормализуется он лишь у 20—30% больных. Нередко даже при казалось бы полном удалении опухоли уровень пролактина остается повышенным. Связано это с непол­нотой удаления опухоли или ее мультицентрическим ростом, ги­перплазией окружающей ткани или измененным кровоснабжением нормальных лактотрофов, трудно определить без длительных катамнестических наблюдений.

При небольших аденомах даже при сохранении послеопераци­онной гиперпролактинемии облучение после операции обычно не рекомендуют; им пользуются лишь при опухолях, обнаруживаю­щих признаки инвазивного роста или не поддающихся полному удалению.

Лучевая терапия

Первичное лечение пролактинсекретирующих опухолей с помощью внешнего облучения применяется реже, чем хирургическое, и по­этому имеются лишь ограниченные сведения о его влиянии на секрецию пролактина [191]. Тем не менее уровень пролактина в таких случаях снижается, по-видимому, медленнее и в меньшей степени, чем после операции. Рентгенотерапию (с последующей фармакотерапей) вместо операции рекомендуют проводить боль­ным с гиперпролактинемией и минимальными рентгенологически­ми изменениями турецкого седла, которые желают забеременеть [217]. Основанием для такого лечения служит риск роста опухоли во время беременности у женщин с клиническими признаками пролактинсекретирующей аденомы, которые не получали предше­ствующего лечения. Однако чтобы окончательно оценить эффек­тивность такого подхода, необходимы длительные катамнестические наблюдения.

Фармакотерапия

Крупным шагом вперед в лечении гиперпролактинемии явилось применение 2-а-бромэргокриптина (бромкриптин) — производного алкалоидов спорыньи, обладающего мощной активностью агониста дофамина в отношении дофаминовых рецепторов мозга и гипо­физа [183]. Опыт использования этого вещества, накопленный за последние 7 лет, свидетельствует о его эффективности в плане снижения уровня пролактина примерно на 80—90% почти у всех больных с гиперпролактинемией независимо от ее этиологии. Пол­ная нормализация содержания пролактина наиболее вероятна опять-таки у больных с его исходным уровнем менее 200 нг/мл. Бромкриптин действует непосредственно на лактотрофы, что мож­но видеть in vitro [84, 219], хотя нельзя исключить и его вторич­ного действия на ЦНС. Эффект бромкриптина характеризуется быстрым началом (через несколько часов) и малой продолжитель­ностью, так что отмена препарата приводит к восстановлению ги­перпролактинемии. Во многих случаях, даже при сохранении не­сколько повышенного уровня пролактина, уменьшается или исче­зает галакторея. Подобно этому восстановление цикличности менструаций и фертильности может произойти и без полной норма­лизации уровня пролактина.

Большинству больных необходима доза препарата 2,5— 7,5 мг/сут, назначаемая дробно. Лечение начинают с наименьшей дозы, которую постепенно увеличивают до получения нужного эффекта. В некоторых случаях приходится применять 15 мг/сут. К побочным эффектам относятся главным образом тошнота и рво­та вследствие раздражения рвотного центра и иногда гипотензия также вследствие влияния бромкриптина на центральные меха­низмы регуляции артериального давления. У некоторых больных это препятствует применению препарата. Необходимо тщательно подбирать его дозу.

Ко времени написания настоящей книги комиссия по пищевым и лекарственным веществам США одобрила применение бром­криптина только в случае синдрома аменореи—галактореи при отсутствии опухоли гипофиза в течение ограниченного срока (6 мес) и не в качестве средства, повышающего фертильность. Однако большинство больных, принимающих этот препарат, наме­реваются забеременеть. Из-за недостаточности сведений, которые позволили бы исключить его тератогенный эффект, рекомендуется прекращать прием бромкриптина, как только удастся подтвердить беременность. Главное опасение, появляющееся при лечении бромкриптином для создания возможности забеременеть у женщин с опухолями гипофиза, заключается в том, что при физиологичес­ком увеличении размеров гипофиза в ходе беременности может увеличиваться и размер опухоли, что может сопровождаться суп­раселлярным ее распространением и появлением симптомов сдав­ления перекреста зрительных нервов. У больных без исходного увеличения турецкого седла такие осложнения, хотя и встреча­ются, но относительно редко. Нерезко выраженные нарушения полей зрения, появляющиеся при беременности, у большинства больных успешно лечат консервативным методом, а именно вновь используют прием бромкриптина, хотя у некоторых больных может появиться необходимость в хирургическом вмешательстве.

Опыт применения бромкриптина показал, что он эффективен при лечении больных с сохраняющейся после неполного удаления опухоли гиперпролактинемией, причем это справедливо как для женщин, так и для мужчин [199], у которых сочетание гипофи­зарных и центральных влияний препарата восстанавливает уро­вень тестостерона в плазме и потенцию. Бромкриптин эффективен, по-видимому, и у мужчин с идиопатической гиперпролактинемией и импотенцией [220]. Предварительно полученные данные свиде­тельствуют также о его способности прекращать послеродовую лактацию и облегчать предменструальное напряжение, хотя в этом отношении необходимы дальнейшие клинические наблюдения.

Наиболее важный вопрос заключается в том, обладает ли бромкриптин каким-либо противоопухолевым действием на про­лактинсекретирующие аденомы. Несколько недавно опубликован­ных описаний случаев и комментариев к ним убедительно свиде­тельствуют о том, что бромкриптин может снижать не только уровень пролактина, но и размеры опухоли [185—188], что пока­зано в отношении агонистов дофамина на модели эксперименталь­ных пролактинсекретирующих опухолей у крыс [184]. Прежде чем можно будет рекомендовать этот вид лечения, необходимо провести тщательно контролируемое исследование, хотя уже в настоящее время следует учитывать такую возможность (порознь или в сочетании с облучением) у больных, которым противопо­казано хирургическое удаление опухоли. Бромкриптин эффекти­вен и у женщин, у которых во время беременности произошло супраселлярное распространение опухоли [218].

Антагонисты серотониновых рецепторов также снижают уро­вень пролактина у больных с гиперпролактинемией, но возмож­ность их применения в качестве лечебных средств не изучена.

<< Prev - Next >>