ТИРОТРОПНЫЙ ГОРМОН
Действие
Влияния ТТГ на щитовидную железу в значительной мере аналогичны таковым кортикотропина на кору надпочечников. После связывания тиротропина с рецепторами клеточной мембраны, обладающими высоким сродством, стимулируется аденилатциклаза, что приводит к повышению содержания цАМФ, ускорению транспорта йода и его связывания белком, увеличению синтеза тироглобулина и тиреоидных гормонов и усилению протеолиза тироглобулина с высвобождением тиреоидных гормонов. Кроме того, стимулируется синтез РНК и белка, что приводит к увеличению размеров и кровоснабжения щитовидной железы. Подробнее эффекты ТТГ обсуждаются в других публикациях.
Определение
Биологические методы. Широко применяемый биологический метод Маккензи основан на регистрации высвобождения радиоактивно меченных тиреоидных гормонов щитовидной железой мыши в кровь. Хотя это весьма полезный метод и именно он позволил впервые обнаружить длительно действующий тиреоидный стимулятор (LATS или тиреоидстимулирующие иммуноглобулины), все же он относительно мало чувствителен и не дает возможности количественно оценить уровень ТТГ в плазме здорового человека. Радиолигандный метод и особенно цитохимический метод определения ТТГ обладают большей чувствительностью, позволяющей измерять количество гормона в плазме, причем данные, получаемые с помощью этих методов, согласуются с результатами использования радиоиммунологического определения. Однако в силу технических трудностей цитохимическое определение в настоящее время все еще остается процедурой, применяемой только в научно-исследовательских целях.
Радиоиммунологические методы. Разработка специфических радиоиммунологических методов определения ТТГ позволила определять содержание гормона в плазме. Наиболее надежные антитела к ТТГ направлены к антигенным детерминантам его b-субъединицы и поэтому практически не дают перекрестной реакции с другими гликопротеиновыми гормонами. В настоящее время радиоиммунологический метод служит средством выбора для рутинных клинических анализов. Разработаны и радиоиммунологические методы определения свободной a-субъединицы, а также ТТГ-бета, которые обнаруживают весьма незначительную перекрестную реактивность по отношению к интактному гормону, что позволяет получать данные о содержании свободных субъединиц в гипофизе и плазме.
Уровень гормона в гипофизе и плазме
Гипофиз. Содержание ТТГ в гипофизе, судя по результатам биологических определений, составляет приблизительно 0,4 ME [ 37]. Хотя основная масса ТТГ накапливается в виде интактного гормона, в гипофизе присутствуют также свободные a-субъединица и ТТГ-бета, причем концентрация первой превышает уровень второй. Обнаружение свободных субъединиц в крови больных гипотиреозом, а также их появление в ответ на введение ТРГ свидетельствует о присутствии в тиротрофах по крайней мере некоторого количества свободной a-субъединицы; остальное ее количество локализуется в гонадотрофах [37, 38].
Плазма. По мере повышения сродства и специфичности антисывороток к гормону приходилось неоднократно пересматривать данные о содержании иммунореактивного ТТГ в плазме здорового человека, свидетельствующие о снижении его уровня. В результате границы нормальных колебаний уровня ТТГ, устанавливаемые в разных лабораториях, неодинаковы. По данным большинства лабораторий, верхняя граница нормы составляет 6 мкЕД/мл, хотя в одних из них нормой считают и 10 мкЕД/мл, а в других — не выше 3 мкЕД/мл. Средний уровень ТТГ в плазме, по данным цитохимического метода, менее 1 мкЕД/мл [39]. По данным большинства определений, у некоторых здоровых людей уровень ТТГ не достигает нижней границы чувствительности метода, что препятствует разграничению нормальных и субнормальных показателей в исходных условиях. При первичном гипотиреозе уровень ТТГ может превышать 100 мкЕД/мл. При гипертиреозе или гипопитуитаризме с помощью радиоиммунологических методов, как правило, не удается обнаружить отличий от нормы, хотя это и можно сделать с помощью цитохимических методов. Свободная a-субъединица определяется в плазме примерно у 80% здоровых мужчин и у женщин в постменопаузе, причем ее концентрация составляет 0,5—2,0 нг/мл [38] и резко повышается в ответ на введение ТРГ [40]. В плазме здоровых людей ТТГ-бета не выявляется ни в исходных условиях, ни после введения ТРГ.
При первичном гипотиреозе уровень a-субъединицы повышается в несколько раз (»5 нг/мл); удается определить и ТТГ-бета (»1,5 нг/мл), причем содержание обеих субъединиц повышается в ответ на стимуляцию ТРГ.
Предполагается, что ТТГ, определяемый в крови иммунологическими методами, представляет собой биологически активный гормон. В тех случаях, когда сравнивали иммунологическую и биологическую активность (например, с помощью цитохимических биологических методов), наблюдалось их совпадение [39]. У некоторых детей с гипотиреозом, обусловленным, по-видимому, первичным поражением гипоталамуса [41], находили незначительное повышение уровня иммунореактивного ТТГ в плазме. Введение ТРГ резко увеличивало содержание ТТГ в плазме с одновременным повышением и концентрации Т4; эти данные указывают на то, что в исходных условиях при отсутствии эндогенного ТРГ может секретироваться ТТГ со сниженной биологической активностью. Такое предположение требует подтверждения путем сравнения результатов определения ТТГ радиоиммунологическим и биологическим методами у детей этой группы.
Метаболизм
Пространство распределения ТТГ лишь ненамного превышает объем плазмы. Период полужизни ТТГ в плазме составляет 75— 80 мин, а скорость секреции гормона — около 100—200 мЕД/сут [42]. При гипотиреозе резкое повышение уровня ТТГ в плазме перекрывает небольшое снижение скорости его метаболического клиренса, что предполагает 10—15-кратное повышение скорости секреции гормона по сравнению с таковой у здоровых лиц. В отличие от гонадотропинов, экскретируемых с мочой, в ней присутствуют лишь небольшие количества ТТГ. Причина этого различия неясна. Попытки показать внутрисосудистую диссоциацию ТТГ на субъединицы не увенчались успехом.
Регуляция секреции
Секреция ТТГ контролируется двумя основными факторами: 1 — эффектами тиреоидных гормонов по механизму обратной связи и 2 — стимулами, опосредуемыми ЦНС и секрецией тиротропин-рилизинг гормона (ТРГ) и соматостатина. Между секрецией тиреоидных гормонов и тиротропина существует очень тонкая обратная связь, которая функционирует не только при резких изменениях уровней тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3), наблюдаемых при гипо- или гипертиреозе, но и при небольших колебаниях содержания этих гормонов в нормальных границах. Эффекты обратной связи затрагивают как исходную, так и стимулируемую ТРГ секрецию ТТГ и опосредуются ингибиторным механизмом, включающим синтез белка в тиротрофах. Введение небольших количеств тироксина, которые даже не приводят к превышению верхней границы нормальных колебаний уровня Т4 в плазме, могут снижать реакцию ТТГ на ТРГ, а небольшое снижение уровня тиреоидных гормонов путем кратковременного приема йодида внутрь достаточно для повышения как исходной, так и стимулируемой ТРГ секреции ТТГ. В качестве носителей обратной связи, замыкающейся на тиротрофах, активны как Т4, так и Т3. Так, у больных с различными хроническими заболеваниями, у которых содержание Т4 в плазме нормально, а уровень Т3 снижен из-за торможения активности дейодиназы на периферии, концентрация ТТГ нормальна. С другой стороны, введение Т3 на фоне нормального содержания Т4 в плазме легко подавляет секрецию ТТГ.
Нормальное функционирование гипофизарно-гироидной оси зависит от состояния ЦНС. Нарушение нормальных гипоталамо-гипофизарных связей путем повреждения гипоталамуса или перерезки ножки гипофиза лишает тиротрофы способности секретировать ТТГ в ответ на снижение уровня тиреоидных гормонов. Помимо этой тонической роли гипоталамуса, существует и опосредованный центральными механизмами эффект температуры. При снижении температуры окружающей среды или тела возникает опосредованная нервными влияниями секреция ТТГ, которая приводит к увеличению секреции тиреоидных гормонов и повышению калоригенеза. Стимулирующее влияние холода на секрецию ТТГ легко наблюдать у крыс, но у человека оно проявляется только в период родов при снижении окружающей температуры в момент выхода плода из матки, а также у детей, подвергающихся гипотермии в связи с операциями на сердце. С возрастом и созреванием симпатической нервной системы роль гипофизарно-тиреоидной оси в острой метаболической адаптации к холоду, по-видимому, уменьшается.
Участие ТРГ в вызываемой охлаждением секреции ТТГ было показано в исследованиях с пассивной иммунизацией, в которых введение антисыворотки к ТРГ блокировало повышение уровня ТТГ в плазме охлаждаемых крыс [43]. Опыты на крысах с гипотиреозом показали, что острое «выключение» ТРГ лишь частично тормозит секрецию ТТГ в ответ на острое снижение уровня тиреоидных гормонов [44]. В связи с этим роль ТРГ в регуляции гипофизарно-тиреоидной оси можно рассматривать как модулирующую в отношении порога и интенсивности секреторной реакции ТТГ на снижение уровня тиреоидных гормонов. В отличие от этого гипоталамическая секреция соматостатина под действием тиреоидных гормонов увеличивается, а при гипотиреозе уменьшается [45], что усиливает непосредственное действие тиреоидных гормонов на гипофиз.
На секрецию ТТГ влияют также глюкокортикоиды, эстрогены и гормон роста. Кортизол оказывает тормозящее действие на исходную и стимулируемую ТРГ секрецию ТТГ, причем после отмены глюкокортикоидов возникает феномен «отдачи», и секреция ТТГ усиливается. Имеются косвенные данные о возможности угнетающего действия глюкокортикоидов и на секрецию ТРГ.
Эстрогены не изменяют исходного уровня ТТГ, но повышают его реакцию на ТРГ. Это проявляется усиленной реакцией, наблюдаемой: 1 — у женщин по сравнению с мужчинами; 2 — в течение поздней фолликулярной фазы менструального цикла в период высокого уровня эстрадиола и 3 — при предварительном введении эстрогенов мужчинам. Не ясно, определяет ли этот эффект эстрогенов большую частоту тиреоидной патологии у женщин.
Соматостатин тормозит секрецию ТТГ, действуя на тиротрофы. Физиологическая роль этого пептида доказывается повышением уровня ТТГ после введения животным антисыворотки к соматостатину [ 46]. Соматостатин угнетает повышение уровня ТТГ ночью у здоровых людей и снижает его повышенный уровень у больных первичным гипотиреозом. Лечение детей с соматотронной недостаточностью предположительно гипоталамического происхождения гормоном роста иногда осложняется развитием гипотиреоза, связанного со снижением секреции ТТГ в ответ на введение ТРГ. Предполагается, что в основе тормозящего эффекта гормона роста лежит стимуляция секреции соматостатина, который и угнетает реакцию ТТГ на ТРГ.