Уровень гормона в гипофизе и плазме
Гипофиз. Содержание гонадотропинов в гипофизе у мужчин и женщин в пременопаузе составляет около 700 мЕД для ЛГ и 200 мЕД для ФСГ. После наступления менопаузы содержание гонадотропинов увеличивается более чем вдвое.
Плазма. Уровни ЛГ и ФСГ в плазме вскоре после рождения начинают повышаться и достигают пика к 1—4-му месяцу, когда содержание ФСГ у девочек превышает таковое у мальчиков, а ЛГ, напротив, выше у мальчиков [49]. Затем уровни обоих гормонов снижаются вплоть до наступления пубертатного возраста. В пубертатном периоде у мальчиков происходят ночные повышения содержания ЛГ и тестостерона в плазме, связанные с теми фазами сна, когда не отмечается быстрого движения глаз [50], что приводит к заметному увеличению уровня ЛГ в моче. У девочек циклическую секрецию ФСГ и в меньшей степени ЛГ удается наблюдать еще до начала менструаций.
Характер секреции ЛГ и ФСГ у взрослых овулирующих женщин представлен на рис. 7—6. В течение ранней фолликулярной фазы цикла уровень ФСГ слегка повышается, а затем обнаруживает прогрессирующее снижение. В то же время уровень ЛГ обычно остается постоянным или несколько повышается. В середине цикла увеличение секреции эстрогенов развивающимся фолликулом приводит к резкому увеличению содержания ЛГ и в меньшей степени ФСГ, что «запускает» овуляцию. В течение лютеальной фазы уровни ЛГ и ФСГ снижаются.
Содержание ЛГ и ФСГ у мужчин сходно с таковым у женщин в течение фолликулярной фазы цикла, если не считать овуляторного выброса этих гормонов. У представителей обоего пола снижение функции половых желез сопровождается повышением уровней ФСГ и ЛГ. У женщин такое повышение происходит в менопаузе, а у мужчин постепенное повышение уровня этих гормонов регистрируется в течение 6—8-го десятка жизни. В постпубертатном периоде у мужчин и женщин наблюдается эпизодическая секреция ЛГ с пиками каждые 2—3 ч. Вспышки секреции ФСГ менее выражены и труднее поддаются выявлению. Они могут совпадать или не совпадать со вспышками секреции ЛГ.
С помощью специфического радиоиммунологического метода в крови обнаружена свободная a-субъединица гликопротеиновых гормонов, причем у женщин после наступления менопаузы ее уровень значительно повышается. В ответ на ГнРГ увеличивается содержание как a-субъединипы, так и ЛГ-бета [51]. Как и в отношении ТТГ, внутривенная инфузия ЛГ не приводит к появлению в крови свободных субъединиц, что служит дополнительным доказательством их непосредственной секреции гипофизом.
Моча. Содержание гонадотропинов в моче обычно отражает их уровень в плазме за одним лишь важным исключением, которым является препубертатный период, когда уровень ЛГ и ФСГ в моче оказывается непропорционально низким по отношению к соответствующим уровням в плазме. Количество ЛГ и ФСГ в 3-часовых порциях мочи тесно коррелирует с интегральной концентрацией гонадотропинов в плазме за тот же период [52] и может служить поэтому полезным показателем секреции гонадотропинов.
Метаболизм и скорость секреции
Несмотря на сходство структуры, скорости метаболического клиренса отдельных гонадотропинов в плазме обнаруживают заметные различия. Период полужизни ЛГ составляет около 30 мин, тогда как ФСГ — примерно вдвое больше, а хорионического гонадотропина — много часов. Эти различия относят за счет разного содержания сиаловых кислот в трех гормонах, поскольку десиализация значительно укорачивает период их полужизни в плазме. Скорость секреции ЛГ у взрослых лиц с нормальной функцией половых желез составляет 500—1000 мЕД/сут, а ФСГ — 50— 100 мЕД/сут. Поскольку скорости метаболического клиренса этих гормонов не изменяются в постменопаузе, изменение скоростей секреции отражается на уровне гонадотропинов в плазме.
Регуляция секреции
Секреция гонадотропинов у овулирующих особей женского пола контролируется сложным и многокомпонентным механизмом, в котором принимают участие гипоталамус и половые железы. Содержание гонадотропинов и их реакция на ГнРГ при различных клинических состояниях приведены в табл. 7—3. Прогрессирующее повышение секреции эстрогенов развивающимся фолликулом, который находится под влиянием ФСГ и ЛГ, оказывает стимулирующее действие на гипоталамус, что приводит к усилению секреции ГнРГ. Имеется много данных, указывающих на то, что секреция эстрогенов в определенной степени определяется собственным яичниковым циклом. Эстрогены повышают также чувствительность гонадотрофов к эффекту ГнРГ; кульминацией всех этих влияний является овуляторный выброс ЛГ и ФСГ. Прогестерон, секретируемый желтым телом, в присутствии эстрогенов также усиливает реакцию гонадотропинов на ГнРГ, но, по-видимому, оказывает тормозное влияние на гипоталамус по механизму отрицательной обратной связи. Эффект эстрогенов в системе обратной связи на самом деле гораздо сложнее, поскольку в зависимости от дозы и длительности воздействия эстрогенов можно наблюдать как стимулирующие, так и тормозные влияния на гипофиз. Кратковременное воздействие эстрогенов снижает как исходную секрецию ЛГ, так и реакцию ЛГ на ГнРГ [53]. При более длительном воздействии эстрогенов, особенно в относительно малых дозах, реакция гонадотропинов усиливается [54]. Дальнейшее увеличение продолжительности введения эстрогенов вновь снижает эту реакцию. Реакцию гонадотропинов на ГнРГ усиливает также предварительное воздействие самого рилизинг-гормона, и этот «самозапускающий» эффект ГнРГ является эстрогензависимым. Так, реакция ФСГ и особенно ЛГ на ГнРГ усиливается при последовательных инъекциях пептида, причем эстрогены увеличивают степень этого усиления. В отсутствие предыдущего воздействия ГнРГ, что наблюдается после перерезки ножки гипофиза или при некоторых повреждениях гипоталамуса, реакция ЛГ и ФСГ на острое введение ГнРГ может вообще не проявляться.
Таблица 7—3. Реакции гонадотропинов при нарушениях в системе гипоталамус — гипофиз — половые железы
Примечание. О — отсутствие реакции, н — нормальная реакция.
По поводу точек приложения действия эстрогенов в гипоталамусе все еще имеются разногласия, но по крайней мере с функциональной точки зрения существуют два различных локуса их действия. Положительный эффект обратной связи, который заключается в повышении секреции ГнРГ, наблюдается только у особей женского пола и, -как считают, замыкается в той части гипоталамуса, которая определяет цикличность репродуктивной функции. Отрицательный эффект эстрогенов по механизму обратной связи в головном мозге легче всего показать после наступления менопаузы или хирургической кастрации, когда введение эстрогенов приводит к снижению содержания ЛГ и ФСГ до уровня, наблюдаемого в пременопаузе.
У особей мужского пола на регуляцию секреции гонадотропинов, по-видимому, не влияет циклическая функция ни гипоталамуса, ни семенников. Тестостерон оказывает главным образом отрицательное действие в системе обратной связи, причем можно показать замыкание этой системы на уровне как гипоталамуса, так и гипофиза. Повышенные уровни ЛГ и ФСГ, часто регистрируемые у лиц в возрасте старше 60 лет, а также после кастрации, снижаются при введении тестостерона. У мужчин в отличие от женщин эстрогены оказывают только тормозное влияние на секрецию гонадотропинов.
Хотя известно, что именно тестостерон является основным гормоном, участвующим в регуляции секреции ЛГ в системе обратной связи, его роль в регуляции секреции ФСГ трудно документировать. Несмотря на то что секрецию ФСГ несомненно модулируют не только эстрогены, но и андрогены, существуют веские прямые доказательства продукции семенниками другого полипептидного гормона, называемого «ингибином», который оказывает главный тормозной эффект по механизму обратной связи. Ингибин идентифицирован в жидкости сети семенников животных и в семенной жидкости здоровых мужчин; по всей вероятности, он присутствует и в яичниках, но его полная характеристика — дело будущего. На животных нескольких видов показано, что он угнетает секрецию ФСГ (но не ЛГ) как в исходных условиях, так и в ответ на ГнРГ [55], что свидетельствует о его действии на уровне гипофиза. Ингибин, по-видимому, угнетает секрецию ФСГ и после инъекции непосредственно в ЦНС; это ставит вопрос о возможности существования многих точек приложения его действия. Разработка методов определения ингибина могла бы прояснить многие аспекты в отношении физиологии регуляции секреции ФСГ.
Помимо половых гормонов, действующих по механизму обратной связи, на секрецию ЛГ и ФСГ влияет и пролактин. Предполагается его ингибиторный эффект как на гипофизарном, так и на гипоталамическом уровне, который может определяться либо самим гормоном, либо каким-то посредником его действия. Примером эффектов пролактина служит отсутствие овуляции в период послеродовой физиологической лактации, а также у больных с пролактинсекретирующими опухолями гипофиза. Реакция ЛГ на ГнРГ ослабляется при введении глюкокортикоидов, а также у больных с синдромом Кушинга, что свидетельствует о тормозном влиянии глюкокортикоидов на секрецию ЛГ.