ЭТИОЛОГИЯ ГИПОТАЛАМИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ
Органические повреждения гипоталамуса могут обусловливаться многими причинами, которые суммированы в табл. 8—1. В каждой возрастной группе заболевания, ведущие к дисфункции гипоталамуса, расположены в порядке убывания частоты. При рождении гипоталамическая регуляция внегипофизарных и (в меньшей степени) гипофизарных функций недостаточно развита, и поэтому определенные виды гипоталамической патологии у новорожденных могут и не иметь клинических проявлений. Помимо перечисленных специфических расстройств, у больных могут регистрироваться нарушения нейроэндокринной или нейрометаболической функции гипоталамуса в отсутствие анатомических признаков его патологии. Многие из этих нарушений считают результатом изменения нейрохимических процессов, хотя данных о том, что первичные нарушения при этом локализуются именно в гипоталамусе, как и о конкретном характере биохимического нарушения, в большинстве случаев все еще недостаточно.
Опухоли
Опухоли гипоталамуса, особенно развивающиеся из сохранившихся эмбриональных клеток или вследствие нарушения развития, обычно располагаются в области III желудочка. Нарушения, обусловленные этими опухолями, зависят от их локализации. Опухоли нижней части III желудочка или переднего медиобазального гипоталамуса сопровождаются нарушением секреции гипофизарных гормонов и нервной регуляции метаболизма, а также нарушениями обоняния и/или зрения. Опухоли передней и верхней части III желудочка могут закрывать отверстие Монро, приводя к внутренней гидроцефалии, могут вызывать деменцию, нарушая целостность путей из дорсомедиального таламуса в лобную долю, а также обусловливать появление симптомов повышения внутричерепного давления (отек соска зрительного нерва, головная
Таблица 8—1. Этиология патологических изменений в гипоталамусе
Новорожденные
Кровоизлияние в желудочек
Менингит (бактериальный)
Опухоли (глиома, гемангиома)
Травма
Гидроцефалия, гидроэнцефалия, ядерная желтуха
Возраст 1 мес — 2 года
Опухоли (глиома, особенно глиома зрительного нерва, гистиоцитоз X, гемангиомы)
Гидроцефалия, менингит
«Семейные» нарушения (синдромы Лоренса—Муна, Барде—Бидля, Прадера—Лабхарта—Вилли, и др.)
Возраст 2—10 лет
Опухоли (краниофарингиома, глиома, дисгерминома, гамартома, гистиоцитоз X, лейкоз, ганглионеврома, эпендимома, медуллобластома) Менингит (бактериальный, туберкулезный) Энцефалит (вирусный и демиелинизирующий, различные вирусные и экзантематозные демиелинизирующие энцефалитоподобные заболевания, диссеминированный энцефаломиелит) «Семейные» нарушения (несахарный диабет и др.). Повреждения вследствие терапевтического облучения носоглотки
Возраст 10—25 лет
Опухоли (краниофарингиома, опухоли гипофиза, глиома, гамартома, дисгерминома, гистиоцитоз X, лейкоз, дермоидные, липома, нейробластома) Травма
Субарахноидальное кровоизлияние, аневризма сосудов, порок артериовенозной системы
Воспалительные заболевания (менингит, энцефалит, саркоидоз, туберкулез)
Связанные с дефектами по средней линии мозга (агенезия мозолистого тела)
Хроническая гидроцефалия или повышение внутричерепного давления Возраст 25—50 лет
Связанные с факторами питания (болезнь Вернике) Опухоли (глиома, лимфома, менингиома, краниофарингиома, опухоли гипофиза, ангиома, плазмоцитома, коллоидные кисты, эпендимома, саркома, гистиоцитоз X)
Воспалительные (саркоидоз, туберкулез, вирусный энцефалит) Субарахноидальное кровоизлияние, аневризма сосудов, порок артериовенозной системы
Повреждения вследствие терапевтического облучения гипофиза Возраст старше 50 лет
Связанные с факторами питания (болезнь Вернике)
Опухоли (саркома, глиобластома, лимфома, менингиома, коллоидные кисты, эпендимома, опухоли гипофиза)
Сосудистые (инфаркт, субарахноидальное кровоизлияние, апоплексия гипофиза)
Инфекции (энцефалит, саркоидоз, менингит)
Источник: адаптировано из публикации Plum, Van Uitert [I].
боль, тошнота и рвота). Опухоли эпиталамической или эпифизарной области III желудочка нарушают подвижность зрачковых и внеглазничных мышц, а также вызывают признаки повреждения ствола мозга, тогда как опухоли, располагающиеся более кзади, часто обусловливают гидроцефалию, параличи глазных нервов, а также признаки повреждения мозжечка и пирамидного тракта. Может наблюдаться и дисфункция половых желез, особенно при метастазах в дно III желудочка.
Наиболее частыми опухолями гипоталамуса являются краниофарингиомы (см. также главу 7), вслед за которыми идут астроцитомы и дисгерминомы. Б большинстве случаев описываемые опухоли гипоталамуса в силу своего возникновения в процессе развития встречаются у лиц в возрасте моложе 25 лет.
Эндокринные нарушения, связанные с гипоталамическими опухолями, обусловлены обычно деструкцией тех нервных элементов, которые необходимы для нормального функционирования гипофиза и которые в этой главе будут рассмотрены ниже. Новообразования в гипоталамусе приводят иногда к преждевременному половому развитию. Один из видов опухолей — гамартомы — заслуживает специального рассмотрения, поскольку их эффекты могут быть следствием не разрушения нервной ткани, а выработки рилизинг-фактора, оказывающего стимулирующее действие. Гамартомы представляют собой избыточное скопление частично дезориентированных глиальных и ганглионарных клеток или участки неизмененной нервной ткани неправильной локализации. Гамартомы, сопровождающиеся преждевременным половым развитием, состоят из инкапсулированных узелков, прикрепленных к заднему гипоталамусу между передней частью сосцевидного тела и задней областью серого бугра. При световой и электронной микроскопии клетки опухоли напоминают нейроны гипоталамуса и содержат связанные с мембраной гранулы, сходные по размеру и форме с теми, которые наблюдаются в гипоталамусе и срединном возвышении. Обычно они снабжаются кровью весьма постоянной ветви задней коммуникантной артерии. Сосуды в гамартоме имеют характерные фенестрации, которые наблюдаются и в сосудах срединного возвышения. Эти фенестрации позволяют продуктам нейросекреции поступать прямо в кровоток» причем сосуды серого бугра обеспечивают, вероятно, возможность попадания таких продуктов в воротную систему гипофиза.
Механизм, с помощью которого эти опухоли вызывают преждевременное половое созревание, все еще не известен. Предполагается, что некоторые нейроны в гамартоме могут стимулировать гипоталамус или что опухоль выступает в роли дополнительного гипоталамуса со своими специфическими связями со срединным возвышением. Обнаружение в спинномозговой жидкости трех больных рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛР-РГ) [4] позволило предположить секрецию этого фактора соответствующими опухолями. Это предположение недавно было подтверждено с помощью иммунофлуоресцентного исследования с использованием специфических антител к ЛГ-РГ, при котором были обнаружены большие количества этого пептида в самой гамартоме [5]. В другом исследовании из 121 произведенной подряд аутопсии в 21% случаев были найдены узелковые проекции серого бугра в задней латеральной части гипоталамуса [6]. Эти узелки отнесли к «гамартоидным» образованиям, а не к истинным гамартомам, поскольку они имели отчетливую связь с латеральным перфорантным сосудом серого бугра и представляли собой смещенную туберальную ткань без явного увеличения или дезориентации клеток. Таким образом, в отличие от истинных гамартом они являлись интегральной частью гипоталамуса. У больных этой группы отмечалась повышенная частота множественных эндокринных нарушений и опухолей, что ставит вопрос о возможной нейроэндокринной функции гамартоидных узелков.
Диагностику опухолей гипоталамуса осуществляют с помощью обычных нейрорентгенологических и нейроофтальмологических исследований. Артериографию и пневмоэнцефалографию в некоторых случаях можно заменить компьютерной томографией, но при планировании хирургического вмешательства могут потребоваться и эти исследования. Атипическое нарушение полей зрения (например, выпадение нижнего поля) при неизмененном на томограмме турецком седле у больных с гипопитуитаризмом, особенно при несахарном диабете и нормальных реакциях на рилизинг-гормоны, указывает на первичное заболевание гипоталамуса.
В настоящее время результаты лечения опухолей гипоталамуса не слишком обнадеживающи. Местоположение опухоли обычно затрудняет ее удаление без повреждения интактной гипоталамической ткани, необходимой для сохранения гомеостатических механизмов. Опухоли, возникающие вследствие нарушений развития и особенно их кистозные разновидности, обычно растут крайне медленно и иногда могут спонтанно прекратить рост. Отсасывание из таких опухолей кистозной жидкости, которая обычно содержит жиры и холестерин, часто на длительный срок смягчает симптомы, обусловленные давлением на окружающие структуры. У некоторых больных с успехом применялось и опустошение кист в СМЖ. Эффективным способом лечения краниофарингиом является, по-видимому, лучевая терапия [7], особенно у взрослых, у которых хирургическое лечение оказывается менее успешным [8], чем у детей [9]. Лечение других видов гипоталамических опухолей еще менее эффективно и практически никогда, даже при полном удалении опухоли, не удается достичь восстановления утраченных функций.
Воспалительные заболевания
Саркоидоз. Центральная нервная система относительно редко поражается саркоидозом. Она может вовлекаться в процесс на ранних или поздних стадиях заболевания, и ее поражения могут либо самопроизвольно ограничиваться, либо прогрессировать. Проявления гипоталамо-гипофизарной дисфункции колеблются от полиурии и полидипсии вследствие несахарного диабета и галактореи вследствие гиперпролактинемии до частичной или полной недостаточности передней доли гипофиза. Инфильтративные гра- нулематозные узелки локализуются в ножке гипофиза, гипоталамуса или самом гипофизе. Могут присутствовать и другие признаки поражения гипоталамуса, такие, как сонливость или гиперфагия. Описан случай пангипопитуитаризма, когда посмертное исследование обнаружило интактные переднюю и заднюю доли гипофиза, но обширные поражения гипоталамуса [10]. Диагностику облегчают системные проявления заболевания и изменения в СМЖ, в том числе повышение концентрации белка, плеоцитоз и часто снижение уровня глюкозы. Хотя у одного больного с саркоидозом наблюдалось смягчение симптомов несахарного диабета под влиянием лечения стероидами [II], но в описанном случае оно не ликвидировало ни несахарный диабет, ни пангипопитуитаризм. Однако в настоящее время лечение стероидами — единственный существующий метод.
Гистиоцитоз X. Это гранулематозное заболевание неизвестной этиологии. При вовлечении в процесс ЦНС в сером бугре и гипоталамусе образуются гистиоцитарные гранулемы с эозинофильными элементами, что может сопровождаться несахарным диабетом или пангипопитуитаризмом, подобно тому что описано при саркоидозе [12]. Заболевание имеет несколько клинических разновидностей; болезнь Хенда — Шюллера — Крисчена, наиболее распространенный тип, характеризующийся полиурией, экзофтальмом и костными дефектами черепа; болезнь Леттерера — Зиве — быстрее прогрессирующая форма; эозинофильная гранулема, при которой те же изменения обнаруживаются в одиночных костных очагах. Возможность гистиоцитоза Х следует учитывать у всех детей с картиной несахарного диабета. Хотя у 90% больных в конце концов появляются костные изменения (чаще всего в костях черепа), но в течение длительного срока единственным проявлением болезни может быть несахарный диабет. Последний встречается почти у 50% больных с болезнью Хенда—Шюллера — Крисчена. Реже могут наблюдаться отставание в росте из-за дефицита СТГ, гипогонадизм и пангипопитуитаризм. Диагноз устанавливают с помощью биопсии кости или по наличию внутричерепных повреждений. Болезнь, как правило, течет доброкачественно: общая смертность составляет около 15%. Локальные формы заболевания лечатся обычно выскабливанием и облучением костных изменений, тогда как диссеминированные формы могут поддаваться лечению глюкокортикоидами в высоких дозах или химиотерапии с использованием алкилирующих агентов. До настоящего времени не сообщалось о нормализации эндокринных нарушений при таком лечении [13, 14].
Травма
Переломы основания черепа, сопровождающиеся разрывом ножки гипофиза, могут вызывать развитие несахарного диабета и пангипопитуитаризма. Недавно описано 7 больных, находящихся в коматозном состоянии, у которых был снижен в плазме уровень
ТТГ, Т4, ЛГ, ФСГ и тестостерона, причем у 6 из них были выявлены переломы костей черепа с субдуральными гематомами или без них. По выходе из состояния комы уровень тестостерона и Т4 в плазме нормализовался. На результаты, однако, могло повлиять применение больших доз дексаметазона во время комы и отмена стероида при улучшении состояния, что в определенной степени оставляет открытым вопрос о причине эндокринных нарушений [13].
Внутренняя гидроцефалия
Изменения эндокринных функций наблюдались и при внутренней гидроцефалии [15, 16], они варьировали от первичной аменореи, снижения тормозящего эффекта дексаметазона и отсутствия реакции на инсулиновую гипогликемию до пангипопитуитаризма. У некоторых больных уменьшение выраженности гидроцефалии сопровождалось нормализацией эндокринных нарушений.
Сосудистая патология
Сосудистые повреждения в гипоталамусе обусловлены обычно разрывом аневризм передней или задней коммуникантных артерий. Наблюдались как ишемические, так и геморрагические повреждения [17]. Отмечались также микрокровоизлияния в супраоптические и паравентрикулярные ядра. Хотя отсутствуют публикации о результатах исследования секреции вазопрессина у таких больных, у больных с субарахноидальными кровоизлияниями наблюдали нарушение реакции на метопирон и исчезновение суточного ритма секреции кортизола [18].
Повреждения, вызванные облучением
Лучевая терапия по поводу внутричерепных новообразований (глиомы, эпендимомы, медуллобластомы и опухоли гипофиза), а также по поводу рака носоглотки и верхнечелюстных пазух может вызывать появление признаков и симптомов гипопитуитаризма. Интервал между облучением и развитием гормональной недостаточности колеблется от 1 года до 10 лет и более. Наблюдалась задержка роста со снижением реакции СТГ, гипогонадотропным гипогонадизмом и гипотиреозом, причем сохранение у некоторых больных реакции гипофизарных гормонов на стимуляцию рилизинг-факторами указывало на то, что местом повреждения являлся гипоталамус. Дети, по-видимому, более чувствительны к облучению, чем взрослые, и критической дозой у них считают примерно 40 Дж/кг [19]. Другие проявления радиационного некроза включают отек соска зрительного нерва, деменцию и локальные неврологические признаки. У некоторых больных наблюдали развитие сарком. До настоящего времени отсутствуют сообщения о том, что общепринятое профилактическое облучение области го- ловы (240 Дж/кг) у детей с нейролейкемией вызывает какие-либо изменения неврологических показателей, хотя длительные катамнестические наблюдения за нейроэндокринными функциями проводились лишь в ограниченном числе случаев. Пока нет другого лечения гормональной недостаточности, кроме заместительной терапии.