ЗАБОЛЕВАНИЯ ЗАДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА
ГОРМОНЫ ЗАДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА
АНАТОМИЯ
Нейрогипофиз представляет собой удлиненное выпячивание вентрального гипоталамуса, непосредственно контактирующее с задней и дистальной частью аденогипофиза [I]. У взрослых мужчин и женщин масса нейрогипофиза составляет приблизительно 100 мг, и его можно разделить на две части, соединенные короткой ножкой, проходящей сквозь диафрагму турецкого седла. Верхнюю часть называют по-разному: воронкой или срединным возвышением, а нижнюю — инфундибулярным отростком или pars nervosa. Обе части снабжаются кровью из ветвей верхней и нижней гипофизарных артерий, отходящих от задней коммуникантной и внутрикавернозной части внутренних сонных артерий. В pars nervosa артериолы распадаются на местные капиллярные сети, которые дренируются непосредственно в яремную вену через венозные синусы (турецкого седла, кавернозные и боковые). В воронке первичные капиллярные сети сливаются в другую си-
Рис. 9—1. Нейрогипофиз и его основные нервные связи.
НГ — нейрогипофиз; АГ — аденогипофиз: ДТС — диафрагма турецкого седла; ПЗН — перекрест зрительных нервов: СОЯ — супраоптическое ядро: ПВЯ — паравентрикулярное ядро ОР — осморецептор; БР — волюм- и барорецептор ЯСТ — ядро солитарного тракта: РЦ — рвотный центр.
стему — воротные вены, которые перед впадением в системную циркуляцию перфузируют аденогипофиз.
Под микроскопом нейрогипофиз выглядит как густо переплетенная сеть капилляров, питуицитов и безмякотных нервных во-лолон, содержащих большое число электронно-плотных гранул. Эти нейросекреторные нейроны берут начало главным образом в крупноклеточных ядрах супраоптической и паравентрикулярной областей гипоталамуса [2]. Большинство аксонов направляется отсюда вентрально и каудально и оканчивается луковицеобразными расширениями на капиллярных сетях, пронизывающих все части нейрогипофиза, в том числе ножку и воронку (рис. 9—1). Последняя служит местом окончания и других нейросекреторных нейронов, влияющих на переднюю долю гипофиза, путем высвобождения стимулирующих или тормозящих факторов в воротные вены. Играют ли аналогичную роль нейрогипофизарные нейроны воронки — неизвестно. Существует и особый еще меньший отдел нейрогипофиза, который проецируется на III и, вероятно, боковые желудочки мозга [1, З]. По-видимому, из него секрет, выделяется непосредственно в СМЖ, но окончательно его функция не установлена [4].
ХИМИЯ
Единственно известными гормонами, секретируемыми нейрогипофизом взрослого человека, являются вазопрессин и окситоцин. Их структура впервые была расшифрована du Vigneaud с сотр. более 20 лет назад [5]. Каждый из этих гормонов представляет собой нонапептид, состоящий из шестичленного кольца, замкнутого дисульфидным мостиком, и трехчленной концевой части, терминальная карбоксильная группа в которой амидирована (рис. 9—2). Вазопрессин отличается от окситоцина только присутствием фенилаланина на месте изолейцина в кольце и аргинина на месте лейцина в концевой части молекулы. Эти два гормона обнаружены у всех млекопитающих, за исключением подотряда Suina, у некоторых видов которого образуется вариант вазопрессина, содержащий в 8-й позиции лизин вместо аргинина [6]. Окситоцин обнаружен также у многих видов птиц, пресмыкающихся, амфибий и костистых рыб. Однако вместо вазопрессина гипофиз позвоночных, не относящихся к классу млекопитающих, содержит аргининвазотоцин. Его структура отличается от структуры вазопрессина только присутствием в 3-й позиции изолейцина, а биологические эффекты обоих соединений одинаковы. Поскольку вазотоцин — это единственный нонапептидный гормон, находимый у некоторых филюмов древних позвоночных, его считают предшественником, из которого в процессе эволюции вследствие мутации и удвоения генов образовались окситоцин и вазопрессин.
Рис. 9—2. Аминокислотная последовательность окситоцина, вазопрессина и синтетического аналога— 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессина (ДДАВП).
Синтез большого числа структурных аналогов вазопрессина и окситоцина позволил точнее выяснить зависимость между их конформацией и биологической активностью [7]. Хотя изменение почти любой части молекулы может сказываться на трехмерной структуре и биологической активности, наиболее важными для узнавания и связывания гормона его рецептором считают боковые цепи в 3, 4, 7 и 8-й позиции, тогда как замещения в 5-й позиции влияют на собственную активность молекулы. При замене в 8-й позиции L-аргинина на D-аргинин отношение антидиуретического эффекта вазопрессина к его прессорной активности резко увеличивается. Эта модификация наряду с удалением терминальной аминогруппы цистеина образует 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессин (ДДАВП) (см. рис. 9—2) — клинически применяемый аналог, обладающий более длительной и сильной антидиуретической активностью [8].
Вазопрессин и окситоцин откладываются в нейрогипофизе в виде нерастворимых комплексов с белками-носителями, получившими название нейрофизинов. Acher и сотр. [9] впервые отделили эти нейрофизины от активных гормонов более 20 лет назад. Однако лишь недавно удалось получить отдельные нейрофизины в достаточно чистом виде, чтобы определить их физикохимические свойства [10]. У человека и большинства млекопитающих иммунологически и хроматографически выделены нейрофизины двух основных типов. Один из них находится исключительно в гранулах, содержащих окситоцин, а второй — только в гранулах, содержащих вазопрессин. Оба представляют собой, по-видимому, одноцепочечные полипептиды с исходной молекулярной массой примерно 10000, но в концентрированных растворах легко образуют димеры и тетрамеры. Нейрофизин каждого типа одинаково хорошо связывает окситоцин и вазопрессин. Это свидетельствует о том, что специфические связи с гормонами, обнаруживаемые in vivo, обусловлены анатомической компартментализацией. Оптимум рН для связывания гормонов с нейрофизином составляет 5, 2—5, 8,. а К—приблизительно 2-105. Такие параметры обеспечивают полную диссоциацию комплекса нейрофизин — гормон в плазме. Частично определена аминокислотная последовательность ряда нейрофизинов, причем выявлена значительная внутренняя гомология той части молекулы, которую считают местом связывания гормонов.
БИОСИНТЕЗ И СЕКРЕЦИЯ
Вазопрессин и окситоцин синтезируются в клеточным телах супраоптических и паравентрикулярных ядер, упаковываются в гранулы с соответствующими нейрофизинами и транспортируются по аксонам к их конечным расширениям, где и хранятся до своего высвобождения [2, 11]. Хотя каждый гормон продуцируется особой популяцией нейронов [12], механизмы биосинтеза того и другого, по-видимому, одинаковы. Включение аминокислот в вазопрессин требует участия рибосом и проходит, вероятно, через-этап синтеза макромолекулярного предшественника или прогормона, который в процессе транспорта расщепляется с образованием активного нонапептида [11]. Синтез гормонов как механически, так и анатомически тесно связан, по-видимому, с синтезом соответствующего нейрофизина. Так, крысы линии Brattleboro с наследственным отсутствием способности к синтезу вазопрессина лишены также соответствующего нейрофизина [12]. И наоборот, многие злокачественные опухоли, которые в процессе дедифференцировки приобретают способность к синтезу вазопрессина и/или окситоцина, содержат и соответствующие нейрофизины [13]. Скорость синтеза гормонов увеличивается под действием стимулов, усиливающих их секрецию, таких, как дегидратация. Однако по крайней мере у крыс эта компенсаторная реакция развивается лишь постепенно и часто выражена не в той степени, чтобы полностью компенсировать повышенную скорость секреции. Запасы вазопрессина в нейрогипофизе при хронической стимуляции его секреции, что наблюдается в условиях длительного воздержания от питья, обычно резко истощаются.
Процесс упаковки гормона со своим нейрофизином в гранулы и транспорта их по аксону выяснен не полностью. Гранулы окружены мембраной и у некоторых видов животных образуются, по-видимому, из пластинчатого комплекса в перикарионе. Транспорт может осуществляться с помощью особого феномена аксонального тока, наблюдаемого в других нервных структурах, или какого-то более быстрого механизма с участием микротрубочек.
Секреция гормона и связанного с ним нейрофизина осуществляется, очевидно, с помощью зависимого от кальция процесса экзоцитоза, аналогичного описанному для других нейросекреторных систем [14]. Согласно этой точке зрения, процесс «запускается» распространением по нейрону электрического импульса, который вызывает деполяризацию клеточной мембраны, приток кальция, слияние секреторных гранул с мембраной и выталкивание их содержимого.