ДЕЙСТВИЕ ВАЗОПРЕССИНА
Наиболее важным биологическим эффектом вазопрессина является сохранение воды в организме путем снижения выделения мочи. Этот антидиуретический эффект осуществляется за счет усиления реабсорбции не содержащей растворенных веществ в дистальных и/или собирательных канальцах почки [36] (рис. 9—7). В отсутствие вазопрессина мембраны, выстилающие эту часть нефрона, формируют непреодолимое препятствие для диффузии воды и растворенных веществ. Гипотонический фильтрат, образующийся в более проксимальных отделах нефрона, без изменения проходит через дистальный каналец и собирательный проток. В таких условиях, называемых водным диурезом, осмоляльность и ток мочи у здорового взрослого человека обычно составляют примерно 60—70 мосммоль/кг и 15—20 мл/мин соответственно.
В присутствии вазопрессина гидроосмотическая проницаемость дистальных и собирательных канальцев увеличивается, что создает возможность диффузии воды по осмотическому градиенту,. существующему в норме между канальцевой жидкостью и изотонической или гипертонической средой коркового и мозгового слоя почки (см. рис. 9—7). Поскольку вода реабсорбируется без растворенных веществ, осмотическое давление оставшейся мочи повышается, а ее объем и скорость тока уменьшаются. Количество воды, реабсорбируемой в дистальных отделах нефрона, а следовательно, и степень концентрированности мочи изменяются как функция концентрации вазопрессина в плазме (рис. 9—8). У здорового взрослого человека эта зависимость между стимулом и реакцией крайне чувствительна, поскольку все возможные значения концентрированности и разведения мочи определяются изменением уровня вазопрессина в плазме всего в 10 раз или менее. При максимально эффективном содержании вазопрессина осмоляльность и скорость тока мочи у человека составляют приблизительно 1200—1400 мосммоль/кг и 0,3—0,6 мл/мин соответственно. У некоторых животных, особенно у грызунов, моча может быть намного более концентрированной, по-видимому, за счет более длинных почечных сосочков и соответственно более высокой гипертоничности в мозговом слое.
Влияние вазопрессина на концентрированность и/или скорость тока мочи в значительной мере зависит от изменения объема фильтрата, находящегося в дистальных канальцах. У здорового взрослого человека 85—90% примерно из 200 л плазмы, фильтрующейся за сутки в клубочках, реабсорбируется изоосмотически с натрием и глюкозой в проксимальной части нефрона. Остающиеся 20 л становятся гипотоничными вследствие избирательной реабсорбции натрия в восходящем колене петли Генле и достигают дистальной части нефрона, где в зависимости от активности вазопрессина может избирательно реабсорбироваться еще до 19 л/сут. При высоком потреблении соли и повышенном количестве плохо реабсорбирующихся растворенных веществ, подобных
Рис. 9—7. Схематическое изображение влияния вазопрессина (ВП) на образование мочи в нефроне. Осмотическое давление ткани и канальцевой жидкости показано плотностью затемнения фона. Цифры в просвете нефрона обозначают типичные скорости тока мочи (мл/мин). Стрелки указывают на реабсорбцию натрия (Na) или воды (Н2О) с помощью активного (сплошные) или пассивного (пунктирные) механизма. Можно видеть, что ВП действует только на дистальную часть нефрона, где он увеличивает гидроосмотическую проницаемость канальцевых мембран. Жидкость, достигающая этой части нефрона, в норме составляет 10—15% от общего фильтрата и гипоосмотична благодаря избирательной реабсорбции натрия в восходящем колене петли Генле. В отсутствии ВП (а) мембраны дистальной части нефрона остаются сравнительно непроницаемыми для воды и растворенных веществ, и жидкость, проходящая через петлю Генле, выделяется в виде мочи в основном без изменений. В условиях максимального эффекта ВП (б) большая часть воды (за исключением 5—10%) из этой жидкости пассивно реабсорбируется в норме по осмотическому градиенту, существующему между ней и окружающей тканью. маннитолу, мочевине или глюкозе, проксимальный каналец может пропускать больше 10—15% фильтрата. В результате объем жидкости, достигающей дистальной части нефрона, может превысить ограниченную способность последнего к реабсорбции воды. Вследствие этого осмоляльность мочи снижается, а скорость ее тока увеличивается даже в присутствии повышенного уровня вазопрессина. Этот тип полиурии называют диурезом растворенных веществ, чтобы отличить его от диуреза, обусловленного недостаточностью эффекта вазопрессина. Наоборот, при некоторых клинических состояниях, например, застойной сердечной недоста-
Рис. 9—8. Зависимость осмоляльности мочи от концентрации вазопрессина (ВП) в плазме у здоровых взрослых лиц, находящихся в состоянии гидратации, и у больных с полиурией различной этиологии.
Черные кружки — здоровые лица (23 человека); черные квадраты — 2 больных с первичной полидипсией; светлые треугольники — 2 больных нефрогенным несахарным диабетом: кружки с точкой — 8 больных гипофизарным несаха,рным диабетом. точности, при которых в проксимальной части нефрона реабсорбируется повышенное количество фильтрата, способность экскретировать не содержащую растворенных веществ воду резко снижается даже в отсутствие эффекта вазопрессина.
Антидиуретический эффект вазопрессина может ингибироваться и в условиях уменьшения концентрационного градиента в мозговом слое почек. Это может иметь столь разные причины, как хронический водный диурез, снижение кровотока в мозговом слое почек или белковая недостаточность. Однако в силу того, вероятно, что в дистальных отделах извитого канальца и/или проксимальной части собирательного протока может изотонически реабсорбироваться большой объем жидкости, вытекающей из петли Генле, уменьшение лишь концентрационного градиента в мозговом слое почек редко приводит к значительной полиурии.
Клеточный механизм, с помощью которого вазопрессин изменяет гидроосмотическую проницаемость эпителия дистальных канальцев, выяснен не полностью. Однако имеются многочисленные данные, свидетельствующие о том, что гормон связывается рецепторами серозной поверхности клетки, что в свою очередь активирует аденилатциклазу и тем самым увеличивает гидроосмотическую проницаемость противоположной, или слизистой, поверхности клетки [37]. Характер и последовательность биофизических процессов, «запускаемых» цАМФ, во многом остаются областью предположений, но они должны были бы включать открытие высокоспециализированных каналов или пор при участии клеточных микротрубочек [37, 38]. Имеются также некоторые данные, указывающие на роль простагландинов в качестве своего рода местной или «короткопетельной» системы обратной связи, модулирующей влияния вазопрессина на почки [39]. Так, вазопрессин стимулирует синтез простагландина Е, который в свою очередь ингибирует влияние гормона на аденилатциклазу и гидроосмотический ток. Напротив, ингибиторы синтеза простагландинов, такие, как индометацин, потенцируют антидиуретический эффект гормона. Синтез простагландинов в почках стимулируется также ангиотензином, брадикинином и гипертонической средой. Это позволяет думать о том, что влияние различных факторов на экскрецию мочи может опосредоваться изменением почечного эффекта вазопрессина.
Вазопрессин действует также на различные внепочечные системы, такие, как кровеносные сосуды [40], желудочно-кишечный тракт [41] и ЦНС [42]. Концентрация вазопрессина, необходимая для проявления его внепочечных эффектов, точно не известна, но должна была бы, по-видимому, быть во много раз большей, чем та, в которой он содержится в плазме периферической крови в физиологических условиях. Тем не менее не исключено, что при резком повышении секреции вазопрессина, вызываемом такими стимулами, как гипотензия или тошнота, его уровень повышается в достаточной степени, чтобы повлиять на сосудистый тонус, сокращение желудочно-кишечного тракта или воротный кровоток. Клеточные механизмы внепочечных эффектов вазопрессина совершенно не известны. Однако на сосуды и почечные канальцы действуют разные части молекулы гормона, поскольку структурные модификации, которые приводят к потере прессорной активности» не только не уменьшают, но даже увеличивают антидиуретическую активность его [6, 7].
В отношении влияния вазопрессина на переднюю долю гипофиза и/или гипоталамуса все еще существуют разногласия [43]. Хотя введение относительно больших доз вазопрессина в общий кровоток стимулирует секрецию АКТГ и гормона роста, большинство данных свидетельствует, по-видимому, о том, что эти эффекты не являются прямыми. Эндогенная секреция вазопрессина наверняка не обязательна для активации гипофизарно-адреналовой системы, поскольку у крыс линии Brattleboro, лишенных способности синтезировать этот гормон, практически полностью сохраняется реакция на различные формы стресса.
Основной биологический эффект окситоцина заключается в облегчении грудного кормления, так как он вызывает выброс молока. Это происходит путем сокращения миоэпителиальных клеток лактирующей молочной железы. Окситоцин может также способствовать родам, стимулируя сокращение матки. Оказывает ли гормон какое-либо существенное влияние у мужчин — неиз- вестно. При экзогенном введении он может вызывать легкий диурез и/или натрийурез, но не известно, достигает ли когда-либо содержание эндогенного гормона в крови того уровня, при котором проявляется этот эффект.
Биологические эффекты нейрофизинов не установлены за тем исключением, что они образуют комплексы с окситоцином и вазопрессином в нейросекреторных гранулах нейрогипофиза. Хотя они и присутствуют в плазме, но не играют роли связывающих или транспортных белков, так как более высокое значение рН и низкая концентрация лигандов обусловливают полную диссоциацию комплексов.