Медицина и здоровье

ЛЕЧЕНИЕ

ВАЗОПРЕССИН И ЕГО АНАЛОГИ

Для лечения несахарного диабета уже давно применяют питрессина таннат в масле, который представляет собой частично очи­щенный экстракт гипофизов животных. Внутримышечные инъ­екции 5—10 ЕД каждые 2—3 дня у большинства больных доста­точно эффективно снижают полиурию и полидипсию. Резистент­ность к препарату вследствие образования антител к нему наблюдается относительно редко. Ослабленная или извращенная антидиуретическая реакция обычно является следствием недо­статочного эмульгирования смеси при ручном встряхивании или нагревании ампулы непосредственно перед использованием. По­бочные эффекты препарата отмечаются редко и обычно выра­жаются аллергической реакцией. Основными недостатками лече­ния питрессином являются необходимость пожизненных инъек­ций и иногда приступы спазмов в животе, рвота, острые позывы на низ, повышение артериального давления и/или обесцвечива­ние кожи из-за случайной передозировки препарата. Водный рас­твор питрессина из-за кратковременности своего действия (всего лишь несколько часов) не подходит для длительного лечения не­сахарного диабета, но находит применение при проведении неко­торых диагностических проб.

Имеется синтетический препарат лизин-вазопрессина (диапид), который можно вводить путем распыления в нос. Он обыч­но применяется , лишь как дополнительное средство к другим формам лечения, так как антидиуретический эффект при каж­дом распылении продолжается не более 4—6 ч.

В США недавно начали применять синтетический аналог ва­зопрессина — ДДАВП (десмопрессин) (см. рис. 9—2). Большой опыт его применения в Европе свидетельствует о многих преиму­ществах использования его в лечении несахарного диабета. Мо­дификация молекулы в 1-м и 8-м положении удваивает ее анти­диуретическую активность, снимает прессорное действие и зна­чительно повышает ее устойчивость к метаболической деградации. При парентеральном введении или вдувании в нос этот препарат оказывает гораздо более длительное антидиуретическое действие чем нативный гормон [8]. У большинства больных введение его в количестве 10—25 мкг путем вдувания в нос дважды в сутки обеспечивает полную ликвидацию симптомов заболевания. Рези­стентность вследствие образования антител не описана, но всасы­ванию препарата может препятствовать ринит и/или синусит. Основным недостатком в настоящее время является его высокая стоимость. Иногда, например при беременности, когда окситоци-новое действие питрессина и возможное тератогенное действие пероральных препаратов служат противопоказанием к их приме­нению, ДДАВП является, вероятно, наиболее предпочтительным средством.

ПЕРОРАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Эффективность некоторых пероральных препаратов в лечении не-сахарного диабета [32] была обнаружена случайно. Хлорпропамид (диабинез), который чаще применяется для лечения гиперглике­мии, у больных с нейрогенным несахарным диабетом уменьшает выделение мочи на 30—70%. Этот эффект сопровождается про­порциональным увеличением осмоляльности мочи, коррекцией дегидратации и снижением потребления жидкости подобно тому, что происходит под действием малых доз вазопрессина. Хлорпро­памид может вызывать антидиурез и у здоровых лиц или больных с первичной полидипсией, но по непонятным причинам этот эф­фект выражен гораздо слабее, чем у больных несахарным диабе­том. Подобно вазопрессину он совершенно не эффективен при лечении больных нефрогенным несахарным диабетом, что ука­зывает на сходство механизмов действия хлорпропамида и гор­мона. Основным механизмом действия хлорпропамида является, вероятно, потенцирование влияний небольших подпороговых ко­личеств вазопрессина на почечные канальцы, однако все еще не опровергнута и возможность стимуляции секреции гормона [54]. Другие вещества класса сульфонилмочевины не обладают зна­чительным антидиуретическим действием при несахарном диа­бете, а в некоторых случаях могут даже несколько повышать диурез [32].

Клофибрейт (атромид-S), который чаще применяется для ле­чения гиперлипидемии, также снижает полиурию и полидипсию у больных несахарным диабетом. Антидиуретический эффект его максимальных доз обычно слабее, чем эффект хлорпропамида, хотя у некоторых больных он оказывается более эффективным. Механизм его действия также неясен. Подобно хлорпропамиду он неэффективен при нефрогенном несахарном диабете и оказывает лишь минимальное антидиуретическое действие у здоровых и больных с первичной полидипсией. Однако не удается показать, что клофибрейт потенцирует почечные эффекты вазопрессина, а в отношении его влияния на секрецию гормона данные противо­речивы [32, 54].

Для уменьшения полиурии у больных несахарным диабетом можно применять и тиазидовые диуретики [55]. Этот внешне па­радоксальный эффект наблюдается также при нефрогенном неса­харном диабете, что свидетельствует об отличии механизма дей­ствия тиазидов от такового хлорпропамида и клофибрейта. Угне­тая реабсорбцию натрия в восходящем колене петли Генле, тиазиды препятствуют максимальному разведению мочи. Кроме того, несколько уменьшая содержание натрия в организме, они снижают внеклеточный объем жидкости и увеличивают реабсорб­цию соли и воды в проксимальных канальцах. В результате у больных несахарным диабетом несколько повышается осмоляль­ность мочи и пропорционально снижается ее объем. В зависимо­сти от потребления натрия полиурия уменьшается обычно на 30—50% как при нефрогенном, так и при нейрогенном несахар­ном диабете. За исключением иногда развивающейся гипоглике­мии, тиазиды редко вызывают существенные побочные эффекты. Однако они уменьшают способность экскретировать избыточную воду и при введении больному с первичной полидипсией должны усугублять водную интоксикацию.

Точное значение пероральных препаратов в лечении неса­харного диабета в настоящее время неизвестно. Порознь или в сочетании с тиазидовыми диуретиками они могут уменьшать по­лиурию до уровня, при котором отсутствуют жалобы практиче­ски у всех больных. Такое лечение имеет предсказуемые резуль­таты, удобно и дешево. Однако этим преимуществам противо­стоит высокая частота нежелательных побочных эффектов, таких, как гипогликемия или боли в мышцах, а также нерешенность вопроса об их безопасности при длительном применении, особен­но в отношении поражения коронарных сосудов и желчного пу­зыря. Кроме того, их, вероятно, не следует применять при бере­менности в силу возможного тератогенного эффекта, а также трудно и потенциально небезопасно назначать маленьким детям. В последних двух случаях наиболее безопасным и эффективным средством является, по-видимому, ДДАВП. Однако в других си­туациях большинство больных предпочитает лечение перораль­ными средствами, поскольку они создают наилучшее сочетание экономичности с удобством и возможностью четкой дозировки.

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ

Существуют и другие методы, которые могут способствовать уменьшению полиурии как при нефрогенном, так и при нейро­генном несахарном диабете. Ограничение потребления соли сни­жает выделение мочи, увеличивая объем фильтрата, изоосмотически реабсорбирующегося в проксимальных отделах нефрона.

Лечение больных несахарным диабетом требует также тща­тельного выяснения этиологии заболевания, которое должно включать рентгенографию грудной клетки и черепа. Если при всех прочих исследованиях не обнаружена причина заболевания, то следует провести компьютерную томографию гипофизарном гипоталамической области в поисках кист или опухолей. Посколь­ку возможно одновременное вовлечение в патологический про­цесс областей, секретирующих гипоталамические рилизинг-фак­торы, следует также оценивать функцию передней доли гипофиза даже при отсутствии других признаков патологии турецкого седла.

ЖАЖДА

Нарушение механизма развития жажды приводит к адипсии и хронической или рецидивирующей гипернатриемии [56, 57]. Если дегидратация достигает значительной степени, у больных может снизиться интеллект, развиться хорея, азотемия, гипокалиемия и мышечная слабость с сопутствующим рабдомиолизом или без него. Такие приступы могут появляться в любое время, но часто провоцируются факторами окружающей среды, предрасполагаю­щими к повышению скорости неощутимых потерь жидкости. От­сутствие восполнения этих потерь из-за повреждения осморецептора, опосредующего ощущение жажды, служит общим патоге­нетическим механизмом всех форм такого заболевания.

У большинства больных полиурии принадлежит очень незна­чительная роль в развитии дегидратации. Однако, вероятно, из-за близости осморецепторов, опосредующих чувство жажды и секре­цию вазопрессина, часто, если не всегда, наблюдается и наруше­ние антидиуретической функции. Это нарушение остается обычно нераспознанным, пока не будут сделаны попытки ликвидировать гипернатриемию водной нагрузкой. При этом у больных могут отмечаться симптомы одного из двух типов. Чаще всего еще до того, как регидратация нормализует осмоляльность плазмы, про­исходит разведение мочи и развивается явная полиурия. Вначале предполагалось, что это нарушение является следствием чрезмер­ного повышения порога или сдвига «настройки» системы осморе­гуляции, что обычно называют эссенциальной гипернатриемией. Однако регрессионный анализ зависимости между осмоляльно­стью мочи или уровнем вазопрессина в плазме и осмоляльностью плазмы показал, что нарушение антидиуретической функции мо­жет обусловливаться заметным снижением наклона соответст­вующих кривых или чувствительности системы (рис. 9—12). По­скольку ни один из ранее описанных больных с эссенциальной гипернатриемией не был обследован с применением методов ре­грессионного анализа, необходимых для разграничения истинной и кажущейся «перенастройки» осмостата, постольку все еще не ясно, действительно ли у человека может существовать такая патология.

У некоторых больных с адипсической гипернатриемией уси­ленная гидратация приводит к гипотоничности с потерей способ­ности к максимальному разведению мочи. Этот парадоксальный дефект напоминает то, что наблюдается при синдроме неадекват-

Рис. 9—12. Уровень вазопрессина (ВП) в плазме как функция ее осмоляль­ности у двух больных с адипсической гипернатриемией.

Кружками помечены значения, полученные в условиях гипотензии [воспроизведено с разрешения из публикации Bobertson G. L. — In: Tolls G. и соавт, (eds.) Clinical Neuroendocrinology: A pathophysiological Approach. — New York, Raven Press, 1979].

ного антидиуреза и проявляется, по-видимому, двумя разными формами. При одной из них происходит длительная или постоян­ная секреция вазопрессина вследствие полной утраты осморегуляторной функции (рис. 9—12). У таких больных небольшие, но биологически эффективные количества вазопрессина продолжают циркулировать в крови независимо от увеличения или уменьше­ния степени гидратации. При втором типе дефекта разведения осмоляльность мочи остается высокой даже тогда, когда содержа­ние вазопрессина в плазме уменьшается до .неопределимого уров­ня [57]. Причина этого нарушения неизвестна, но может заклю­чаться в чрезмерной чувствительности почек к очень низким кон­центрациям вазопрессина.

У многих, если не у большинства, больных с адипсической гипернатриемией недостаточная реакция вазопрессина на изме­нения гидратации является следствием избирательного наруше­ния функции осморецептора. Нейрогипофиз и его регуляторные афференты сохраняются, по-видимому, совершенно интактными, так как реакции вазопрессина на гемодинамические, рвотные и глюкопенические стимулы обычно остаются в пределах нормы или даже превышают ее.

Отдифференцировать адипсическую гипернатриемию от других причин нарушения водно-солевого равновесия обычно нетрудно (см. табл. 9—3). Этот диагноз можно поставить почти наверняка в том случае, если у находящегося в сознании взрослого челове­ка отсутствует жажда в условиях, когда осмоляльность плазмы и концентрация натрия превышают соответственно 310 мосмоль/кг и 150 мэкв/л. В сомнительных случаях можно наблюдать за по­явлением жажды при стандартной инфузии гипертонического солевого раствора. Осмотический порог чувства жажды может быть слегка повышен и при первичном альдостеронизме, но с увеличением гипертоничности плазмы интенсивность ощущения жажды у этих больных не снижается.

Лечение больных с адипсической гипернатриемией — в основ­ном вопрос правильного режима. Постоянная схема потребления воды в сочетании с ежедневным взвешиванием для наблюдения за изменением гидратации обычно оказывается достаточной ме­рой для поддержания осмоляльности плазмы и концентрации нат­рия в ней в пределах 5% отклонения от нормы. Соблюдение та­кого режима особенно важно для больных с нарушенной способ­ностью к разведению мочи, так как у них часто развивается как гипер-, так и гипогидратация. У больных, у которых развиваю­щаяся полиурия препятствует достижению нормальной гидрата­ции, часто оказывается полезным применение вазопрессина или одного из пероральных средств, способствующих антидиурезу. Пероральные препараты могут приводить также к некоторому повышению потребления жидкости, хотя этот эффект в лучшем случае невелик и не может заменить других способов поддержа­ния водопотребления. Необходимо также тщательно выяснять причину адипсии с помощью методов, аналогичных тем, которые применяются для выяснения причин развития несахарного диа­бета.

<< Prev - Next >>