ГИПЕРФУНКЦИЯ ЗАДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА
Патогенез
Гиперсекрецию вазопрессина предпочтительнее определять как неполное подавление секреции гормона на фоне гипоосмоляльности жидких сред организма. Должна существовать и повышенная секреция его лишь в условиях неизмененной осмоляльности, но, согласно современным представлениям о действии вазопрессина, при этом не следует ожидать появления сколько-нибудь существенных нарушений солевого и водного баланса. Клинически выявляемую форму гиперсекреции этого гормона составляет лишь дефект в функции осмотического порога, т. е. способности снижать секрецию вазопрессина в достаточной для поддержания максимального диуреза степени.
Встречается два вида гиперсекреции вазопрессина: в ответ на известный неосмотический стимул, например гипотензию, или в результате какого-то более глубокого нарушения осмотической регуляции секреции гормона (табл. 9—5). Гиперсекрецию первого вида можно было бы назвать адекватной, поскольку она
Таблица 9—5. Причина гипотоничности жидких сред организма
I. Недостаточная экскреция свободной воды А. Дистальная
1. Гормональная (нарушенное разведение мочи) а. Адекватная (кровопотеря, прием диуретиков, почечная недостаточность, холера) б. Неадекватная (синдром неадекватной секреции АДП) (см. табл. 9—6)
2. Нефрогенная Б. Проксимальная (нарушение экскреции растворенных веществ)
1. Гемодинамическая а. Гиповолемия, гипотензия (например, снижение уровня натрия, кровопотеря) б. «Эффективная» гиповолемия (например, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени) в. Прочие (печеночно-почечные)
2. Уменьшение массы почек а. Острый некроз канальцев б. Хронический нефрит II. Избыточное потребление воды
А. Тяжелая первичная полидипсия (в редких случаях более 20 л/сут).
появляется в ответ на физиологический стимул и по крайней мере в небольшой степени способствует поддержанию объема и/или давления крови. Второй вид можно было бы назвать неадекватной гиперсекрецией, так как она обусловливается неизвестной или явной патологической причиной и не выполняет сколько-нибудь отчетливой гомеостатической функции. Об этой разнице между адекватным и неадекватным видами гиперсекреции вазопрессина важно помнить, поскольку патофизиология и лечение каждой из них совершенно различны.
Синдром неадекватной секреции АДГ впервые был описан у двух больных с бронхогенным раком [58]. В дальнейшем его все чаще стали обнаруживать при разнообразных злокачественных и незлокачественных заболеваниях (табл. 9—6). За исключением больных с опухолями, у которых иногда встречается эктопическая продукция гормона, патогенез его гиперсекреции остается неизвестным. Определение уровня вазопрессина в плазме показывает, что у большинства больных секреция гормона неадекватно высока по отношению к гипоосмоляльности жидких сред организма (рис. 9—13). Однако лишь в редких случаях содержание вазопрессина в плазме превышает его уровень у нормально гидратированных взрослых лиц, находящихся в положении лежа. Таким образом, о гиперсекреции можно говорить лишь по отношению к осмоляльности плазмы и/или концентрации натрия в ней, а выявить ее с определенностью удается путем определения уровня вазопрессина лишь в условиях гипергидратации.
Функциональные исследования секреции вазопрессина у больных с синдромом неадекватной секреции АДГ показали, что этот синдром представляет собой гетерогенное расстройство, объеди-
Таблица 9—6. Причины синдрома неадекватного антидиуреза (СНА)
I. Опухоли
А. Бронхогенный рак
Б. Рак двенадцатиперстной кишки
В. Рак поджелудочной железы
Г. Тимома
Д. Рак мочеточника
Е. Лимфома
Ж. Саркома Юинга
3. Рак предстательной железы
II. Неопухолевые заболевания А. Травма Б. Легочные заболевания
1. Пневмония
2. Образование полости (аспергиллез)
3. Туберкулез
4. Дыхание под положительным давлением В. Заболевания ЦНС
1. Менингит
2. Травмы головы
3. Абсцесс мозга
4. Энцефалит
5. Синдром Гийена — Барре
6. Субарахноидальное кровоизлияние
7. Острая перемежающаяся порфирия
8. Периферическая нейропатия
9. Психоз
10. Алкогольный делирий
11. Истечение СМЖ Г. СНА при эндокринных заболеваниях
1. Аддисонова болезнь
2. Микседема
3. Гипопитуитаризм Д. «Идиопатический» СНА III. Лекарственные вещества А. Вазопрессин Б. Окситоцин В. Винкристин Г. Хлорпропамид
Д. Хлортиазид, гидрохлортиазид, гидрофторметазид и циклотиазид
Е. Атромид-S
Ж. Тегретол
3. Никотин И. Фенотиазины И. Циклофосфамид (циклофосфан)
няющее по меньшей мере четыре разных типа осморегуляторных нарушений [59] (рис. 9-14). Для каждого из них характерно своеобразное изменение секреции вазопрессина при водной на-грузке и/или инфузии гипертонического солевого раствора, что,-вероятно, отражает принципиальные различия патогенетических механизмов. Тип А характеризуется большими и беспорядочными колебаниями уровня вазопрессина в плазме вне всякой связи с изменениями осмоляльности плазмы. Это наблюдается примерно у 25% больных с синдромом неадекватной секреции АДГ и связано, по-видимому, с полным прекращением регуляции осморе-
Рис. 9—13. Зависимость уровня вазопрессина (ВГТ) в плазме от ее осмоляльности при синдроме неадекватного антидиуреза.
Каждая точка — один больной (воспроизведено с разрешения из публикации Robertson [16]). цептора или его прерывистой стимуляцией какими-то невыясненными неосмотическими стимулами. Чаще всего встречается тип В, регистрируемый не менее чем у 35% всех больных. Он характеризуется быстрыми изменениями уровня вазопрессина в плазме, которые тесно коррелируют с изменениями ее осмоляльности. Регрессионный анализ связи между этими двумя переменными показывает, что точность и чувствительность реакции настолько же высоки, что и у здоровых взрослых лиц, но экстраполированное пороговое значение находится ниже нормы. У больных с нарушением этого типа, что отражает, по-видимому, «перенастройку» осмостата, клинические проявления несколько отличаются от таковых при других формах синдрома неадекватной секреции АДГ. При нарушении типа С содержание вазопрессина в плазме постоянно остается на неадекватно высоком уровне до тех пор, пока осмоляльность плазмы повышается до верхней границы нормы. С этого момента уровень вазопрессина в плазме начинает повышаться в тесном соответствии с дальнейшим увеличением ее осмоляльности. Нарушение этого типа также встречается примерно у 25% всех больных с этим синдромом. Оно могло бы, по-видимому, отражать постоянную неподавляемую «утечку» вазопрессина на фоне в остальном нормальной осморегуляторной функции.
Тип D встречается гораздо реже всех остальных и отражает, вероятно, существенно иной дефект антидиуретической функции. У этих редко встречающихся больных секреция вазопрессина нормально стимулируется и подавляется изменением осмоляльности, но моча постоянно остается концентрированной. Причина столь явного расхождения между уровнем вазопрессина в плазме и концентрированностью мочи пока не известна. Это могло бы быть результатом гиперсекреции какого-то другого антидиуретического вещества, например аргинин-вазотоцина. Альтернативным объяснением является чрезмерная чувствительность некоторых больных к антидиуретическому эффекту нормально низкого уровня вазопрессина. Последнее могло бы определяться повышением сродства рецепторов или отсутствием какого-то местного антагониста, например простагландина Е. Если это так, то можно было бы считать, что синдром неадекватной секреции АДГ типа D имеет нефрогенное происхождение в отличие от других, чаще встречающихся нейрогенных форм его.
Рис. 9—14. Зависимость уровня вазопрессина (ВП) в плазме от ее осмоляльности при инфузии гипертонического солевого раствора у 4 разных больных (1, 2, 3, 4) с клиникой синдрома неадекватного антидиуреза (воспроизведено с разрешения из публикации Bobertson и соавт. [59]).
Между типом осморегуляторного нарушения и лежащей в его основе клинической патологией не существует простой или явной зависимости. Такое отсутствие корреляции могло бы указывать на то, что одно заболевание, например пневмония, вызывает этот синдром любым из нескольких патогенетических механизмов или что осморегуляторное нарушение вызывается в действительности каким-то иным фактором, чем то заболевание, с которым это нарушение на первый взгляд связано. Наиболее важным фактом является то, что бронхогенный рак может служить внешней причиной осморегуляторного нарушения любого типа, в том числе типа В — «перенастройки» осмостата. Поскольку представляется невероятным, чтобы анапластические клетки могли одновременно приобретать в норме раздельные функции к осморегуляции и продукции вазопрессина, постольку многие из этих опухолей вызывают синдром неадекватной секреции АДГ, очевидно, каким-то иным механизмом, чем эктопическая продукция гормона.
Клинические последствия неадекватной секреции вазопрессина легче всего оценить, наблюдая эффекты введения экзогенного вазопрессина здоровым людям [60]. В условиях нормального общего потребления воды, т. е. 1—2 л/сут, воспроизведение постоянного антидиуреза практически не оказывает никакого влияния, поскольку сочетание неощутимых потерь жидкости и минимального выделения мочи обычно оказывается достаточным для поддержания водного баланса. Однако даже при незначительном увеличении потребления жидкости, соответствующего повышения её выделения не происходит, так как уровень вазопрессина в плазме и концентрированность мочи не снижаются при уменьшении осмоляльности плазмы, что происходит в норме. В результате начинает накапливаться избыток ежедневно принимаемой воды, что вызывает прогрессирующее уменьшение концентрации растворенных веществ в организме. Когда увеличение объема воды в организме достигает примерно 10%, начинает увеличиваться экскреция натрия в результате как снижения реабсорбции в проксимальных канальцах, так и подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Натрийурез оказывает положительное воздействие на гиперволемию и приводит к некоторому снижению концентрированности мочи и повышению ее выделения, но одновременно усиливает гипонатриемию и гипотоничность жидких сред организма. Повышение приема натрия не нормализует ситуацию, поскольку развивающаяся в результате гиперволемия «запускает» лишь еще одну натрийуретическую реакцию. В этот период может возникнуть новое равновесное состояние, если отсутствует изменение потребления жидкости. Если же потребление жидкости вновь увеличивается, возникает повторный цикл задержки воды и натрийуреза, что приводит к дальнейшему снижению осмоляльности плазмы и концентрации натрия в ней. С другой стороны, если потребление воды сокращается, вся серия событий развивается в обратном направлении и осмоляльность плазмы и концентрация натрия у ней постепенно возвращаются к своим исходным уровням.
Следует отметить, что клинические проявления гиперсекреции вазопрессина зависят почти исключительно от величины потребления жидкости. Если оно находится в пределах нормы, то неадекватная секреция гормона не будет сопровождаться явной клинической симптоматикой, как бы ни повышался уровень вазопрессина в плазме. И в условиях высокого потребления воды усиление секреции гормона сверх того минимального уровня, который требуется для концентрирования мочи, не приводит к заметному прогрессированию нарушения солевого и водного равновесия. Это объясняется тем, что скорость выделения мочи по мере увеличения ее осмоляльности с 400 до 1200 мосммоль/кг снижается лишь незначительно (см. рис. 9—9). В связи с этим гиперсекреция вазопрессина реально играет лишь пермиссивную роль по отношению к последовательности событий, приводящих к гипонатриемии. Эта роль резко отличается от роли многих других гормонов, например инсулина или соматотропина, гиперсекреция которых сама по себе достаточна для развития клинической симптоматики.
В основном те же клинические проявления наблюдаются при синдроме неадекватной секреции АДГ, когда вазопрессин продуцируется эндогенно. Единственное существенное различие касается больных с нарушением типа В, т. е. «перенастройкой» осмостата. Поскольку у этих больных пороговая функция сохраняется, увеличение потребления воды в конце концов приводит к максимальному разведению мочи, и поэтому скорость ее экскреции оказывается достаточной для ограничения дальнейшей гипергидратации [61, 62]. В результате осмоляльность плазмы остается более или менее стабильной, хотя и на гораздо меньшем, чем в норме, уровне. Этот вариант является важным исключением из правила, согласно которому у больных с синдромом неадекватной секреции АДГ теряется способность к экскреции максимально разведенной мочи. Большинство таких случаев остается, вероятно, клинически невыясненными, так как при обследовании и лечении больных с этим синдромом далеко не всегда производят водную нагрузку и/или определение уровня вазопрессина.
В случаях, когда гиперсекреция вазопрессина адекватна, т. е. появляется в ответ на гемодинамический стимул, патофизиология нарушений солевого и водного равновесия отличается в двух важных отношениях. Поскольку гипотензия и/или гиповолемия являются мощными стимулами задержки натрия, натрийурез не развивается, если отсутствует сопутствующий дефект в почках или гормональных системах, регулирующих равновесие натрия (например, болезнь Аддисона или сольтеряющая форма нефрита). Увеличение потребления натрия часто оказывает терапевтическое действие, так как не только компенсирует его возможный дефицит, но и, повышая объем или давление крови, может также снижать секрецию вазопрессина до уровня, обеспечивающего увеличение экскреции воды, лишенной растворенных веществ.