Медицина и здоровье

ГЛЮКАГОН

ХИМИЯ И БИОСИНТЕЗ

Глюкагон представляет собой одноцепочечный полипептид, насчи­тывающий 29 аминокислотных остатков с молекулярной массой 3485. Недавно проведенные исследования взаимоотношений меж­ду структурой и активностью показали, что остатки, расположен­ные на аминоконце молекулы, необходимы для связывания и клеточного действия гормона. Однако высокое сродство к своему рецептору, позволяющее гормону действовать в физиологических концентрациях, придает глюкагону карбоксильный конец моле­кулы. В отличие от инсулина глюкагон сохраняет одну и ту же аминокислотную последовательность у всех изученных видов мле­копитающих.

Местом биосинтеза глюкагона являются a-клетки островков, Лангерганса. Иммунофлуоресцентные исследования показывают, что эти клетки располагаются по внешнему краю островков и составляют 75% от общей популяции островковых клеток [80]. В самих островковых клетках синтез глюкагона проходит вна­чале стадию образования более крупного предшественника (проглюкагона), молекулярная масса которого определена в 9000 и который лишен гликогенолитической активности. После расщепле­ния этой молекулы до глюкагона содержимое секреторных гранул в a-клетке выделяется в процессе экзоцитоза (эмиоцитоза), кото­рый аналогичен таковому для инсулина.

У лиц с удаленной поджелудочной железой глюкагон исчезает из крови [81]. В отличие от этого у депанкреатизированных собак, не получающих инсулин, в крови сохраняется глюкагон, что объ­ясняется присутствием секретирующих глюкагон клеток в желуд­ке. Внепанкреатическую продукцию истинного глюкагона у де­панкреатизированных собак не следует путать с продукцией же­лудочно-кишечной глюкагоноподобной иммунореактивности (ГПИ). Это вещество обнаруживает перекрестную иммунологи­ческую реакцию с глюкагоном поджелудочной железы и проду­цируется клетками, расположенными в тонком кишечнике. Однако оно лишено гипергликемической активности, которой обладают как глюкагон поджелудочной железы, так и внепанкреатический глюкагон, продуцируемый у собак после панкреатэктомии. Струк­тура и функция ГПИ точно не известны.

ЦИРКУЛИРУЮЩИЙ ГЛЮКАГОН

Успехи в изучении физиологии глюкагона во многом были обус­ловлены разработкой Unger радиоиммунологического метода его определения в плазме. Хотя этот метод специфичен для глюкаго­на панкреатического происхождения, но, как показало примене­ние гель-фильтрации, только 40—50% от общей глюкагоновой иммунореактивности, определяемой с помощью большинства соот- ветствующих методов, приходится на долю биологически актив­ного гормона (с молекулярной массой 3485). Большая часть ос­тальной глюкагоновой иммунореактивности в плазме здорового человека элюируется в пустом объеме (с белками плазмы), и ее молекулярная масса определена в 160000. Эта фракция получила название «большой глюкагон плазмы» (БГП) и, по всей вероят­ности, лишена биологической активности. В плазме здоровых лиц идентифицированы небольшие количества и двух дополнительных фракций с молекулярной массой примерно 9000 и 8000. Биоло­гическое значение этих фракций еще предстоит выяснить, хотя считают, что вещество с молекулярной массой 9000 представляет собой проглюкагон. Эта фракция увеличивается в количествен­ном отношении у больных с хронической почечной недостаточ­ностью, по-видимому, вследствие нарушения почечных процессов элиминации [82].

Хотя исходный уровень иммунореактивного глюкагона (75— 150 пг/мл) представлен как биологически активным, так и неак­тивными компонентами, описанными выше, изменения иммуно­реактивности в крови, появляющиеся в ответ на физиологическую-стимуляцию (например, аминокислотами) или подавление (напри­мер, глюкозой), как правило, отражают изменения в содержании биологически активного компонента иммунореактивности. Таким образом, изменения уровня глюкагона в плазме в ответ на физио­логические стимуляторы или ингибиторы, судя по результатам определения доступными в настоящее время методами, вероятно, являются показательными в отношении изменений содержания истинного панкреатического глюкагона. Семейная гиперглюкаго­немия представляет собой редкий бессимптомный аутосомно-доминантный дефект, при котором общая иммунореактивность глю­кагона в плазме повышена в 2–10 раз, но 85% ее приходится на долю биологически неактивного компонента с высокой молекулярной массой.

СЕКРЕЦИЯ

У здоровых лиц, потребляющих смешанную пищу, секреция глюкагона на протяжении дня колеблется в очень узких пределах (см. рис. 10—13). Таким образом, относительно постоянный уро­вень глюкагона отличается от уровня инсулина, претерпевающего отчетливые колебания при приеме смешанной пищи или даже при еще меньших изменениях (100—200 мг/л) содержания глю­козы в крови (см. рис. 10—13). Основными физиологическими стимулами секреции глюкагона у здорового человека служат белковая ппища, инфузия аминокислот или физическая нагрузка, особенно, если она велика или длительна. Увеличение секреции глюкагона наблюдали также при острой гипогликемии, после ин­фузии больших доз адреналина и при гиперкортицизме [84]. Ги­перглюкагонемия, сопровождающая голодание, обусловлена в основном снижением катаболизма гормона, а не повышением erо секреции (см. далее).

Подавление секреции глюкагона происходит после приема или инфузии глюкозы. Снижающий уровень глюкагона в крови эф­фект глюкозы может зависеть от опосредованного инсулином ее поглощения a-клетками. У больных диабетом глюкоза не угне­тает секрецию глюкагона, но на фоне инсулинотерапии этот эф­фект восстанавливается [85]. Как уже отмечалось, мощным ин­гибитором секреции глюкагона, а также инсулина является со­матостатин. Действительно, тормозящее действие соматостатина на функцию a-клеток явилось основой его применения в качестве дополнительного средства лечения инсулинозависимого диабета [52].

ДЕЙСТВИЕ

Хотя глюкагон был обнаружен почти 60 лет назад в качестве гипергликемизирующего фактора, присутствующего в неочищенных препаратах инсулина, его физиологическая роль выяснилась лишь недавно. Ранние исследования наталкивались на невозмож­ность воспроизведения чистого глюкагонодефицитного состояния без одновременного создания дефицита инсулина, а также на отсутствие данных об уровне в крови и скорости секреции глю­кагона. Разработка радиоиммунологических методов и открытие соматостатина способствовали выяснению роли глюкагона в го­меостазе глюкозы.

Физиологические приросты содержания глюкагона вызывают повышение уровня глюкозы в крови за счет стимуляции глико­генолиза и глюконеогенеза в печени (рис. 10—22). Наоборот, снижение концентрации глюкагона ниже исходного уровня при­водит к снижению в печени продукции глюкозы [86]. Если при­рост уровня глюкагона сопровождается небольшим (на 50—150%) приростом уровня инсулина в крови, продукция глюкозы в пече­ни остается неизменной. Последний феномен определяет значение бигормональной реакции (повышение секреции как глюкагона, так и инсулина) на прием белковой пищи (рис. 10—23). Реакция инсулина, вызываемая белковой пищей, обеспечивает поглощение и утилизацию клетками содержащихся в ней аминокислот. Одна­ко само по себе повышение уровня инсулина должно было бы снизить выход глюкозы из печени и тем самым вызвать гипогли­кемию. Одновременный же прирост уровня глюкагона препятст­вует проявлению такого эффекта инсулина и обеспечивает сохра­нение продукции глюкозы на стабильном уровне (см. рис. 10—23). Поскольку при приеме смешанной пищи не изменяется содержа­ние глюкагона (см. рис. 10—13), можно предположить, что глю­кагон в ходе эволюции приобрел роль регулятора гликемии глав­ным образом при потреблении мяса.

В отличие от инсулина, влияние которого на различные тка­ни-мишени продолжается до тех пор, пока не возникнет гипо­гликемия, глюкагон оказывает лишь кратковременное действие на печеночную продукцию глюкозы, продолжающееся всего 30—

Рис. 10—22. Стимулирующее влияние глюкагона на продукцию глюкозы органами брюшной полости (печенью) у здорового человека. Физиологиче­ская гиперглюкагонемия вызывает быстрое повышение печеночной про­дукции глюкозы. Однако этот эффект является кратковременным, сохра­няясь в течение менее 45 мин. Стимулирующее действие глюкагона на про­дукцию глюкозы, таким образом, определяется не абсолютной его концен­трацией, а изменениями последней (по Felig P. et al., Diabetes, 1976, 25, 1901). 1 — глюкоза: 2 — инсулин.

60 мин (см. рис. 10—22) [84]. Однако, если по достижении дан­ного уровня глюкагона в плазме произойдет его дальнейшее по­вышение или снижение, то соответственно повысится или снизит­ся продукция глюкозы. Таким образом, глюкагон влияет на метаболизм глюкозы в печени путем изменения своего уровня, а не абсолютной концентрацией. Следовательно, печень сохраняет чув­ствительность к изменениям уровня глюкагона в крови, но эф­фект любого данного изменения этого уровня оказывается крат­ковременным, продолжаясь обычно 60 мин или менее [87].

Рис. 10—23. Влияние приема белковой пищи на уровень инсулина и глю­кагона в плазме, а также на спланхническую (печеночную) продукцию глюкозы у здорового человека. Повышение содержания глюкагона, вызы­ваемое белковой пищей, необходимо для поглощения и анаболической ути­лизации содержащихся в ней аминокислот (см. рис. 19—9) (по данным Wharen J., Felig P., Hagenfeldt L. J., Clin. Invest., 1976, 58, 761).

Учитывая противоположность эффектов инсулина и глюкагона на печень, а также тот факт, что глюкоза подавляет секрецию глюкагона, но стимулирует секрецию инсулина, Unger и соавт. постулировали, что общий углеводный гомеостаз управляется не концентрацией каждого из этих гормонов порознь, а молярным соотношением инсулин/глюкагон (И/Г) [88, 89]. Применимость датой гипотезы к целому организму была поставлена под серьез­ное сомнение Sherwin и соавт., проводившими исследования с инфузией физиологических доз глюкагона. Эти исследования по­казали, что повышение глюкагона в плазме до уровня 300— 400 пг/мл (сопоставимого с наблюдающимся при различных гиперглюкагонемических состояниях) не изменяет толерантности к глюкозе у здоровых лиц. Таким образом, несмотря на выраженное уменьшение соотношения И/Г (с 34:1 до 6:1), изменений толе­рантности к глюкозе не появляется [84]. Это означает, что глю­кагон может нарушать глюкозотолерантность только либо в усло­виях абсолютной недостаточности инсулина, либо при введении его в фармакологических дозах, либо, наконец, при глюкагонпродуцирующей опухоли (глюкагонома). Кроме того, хотя введение глюкозы в норме подавляет секрецию глюкагона, но пока секреция инсулина остается в пределах нормы, сохранение нормальной скорости исчезновения глюкозы из крови не требует гипоглюкагонемии [90, 91].

Помимо влияния на углеводный обмен, глюкагон участвует и в регуляции кетогенеза. В печени крыс, получавших физиологи­ческие дозы глюкагона, повышается продукция кетоновых тел из жирокислотных предшественников [15]. In vivo гиперкетонемия может встречаться и при отсутствии глюкагона, как, например, у больных с удаленной поджелудочной железой [81]. Однако у больных инсулинодефицитным диабетом гиперглюкагонемия еще больше увеличивает кетогенную способность печени (см. рис. 10—8).

Эффекты глюкагона, заключающиеся в повышении уровня са­хара в крови и кетоза, целиком определяются его действием на печень. При физиологических приростах уровня глюкагона не из­меняются ни периферическое (внепеченочное) поглощение глю­козы, ни липолиз. Первый этап действия глюкагона на печень это — его связывание с рецепторами клеточной мембраны. Пока не ясно, однако, является ли рецепторный уровень существенным для модуляции действия этого гормона.

Вторым медиатором эффекта глюкагона служит повышение содержания цАМФ. Это происходит путем стимуляции гормон­чувствительной аденилатциклазы в плазматической мембране. По­вышение уровня цАМФ «запускает» реакцию фосфорилирования, приводящего к повышению активности ключевого фермента гли­когенолиза — фосфорилазы и одновременному торможению гли­когенсинтетазы (см. рис. 10—3). Что касается глюконеогенеза, то чувствительный к глюкагону этап этого процесса расположен на уровне превращения пирувата в фосфоенолпируват (см. рис. 10—4).

Введение глюкагона снижает уровень калия и кальция в сы­воротке крови, секрецию соляной кислоты и ферментов подже­лудочной железы, повышает секрецию гормона роста и увели­чивает сократимость миокарда. Однако все эти эффекты требу­ют фармакологических доз гормона.

РАЗРУШЕНИЕ

В отличие от инсулина глюкагон разрушается в основном не в печени, а в почках. Вследствие этого уровень глюкагона в плаз­ме при уремии повышается, несмотря на отсутствие его гипер­секреции [84]. Элиминация глюкагона почками обычно превыша­ет его фильтрацию, что указывает на роль перитубулярного по­глощения в его почечном клиренсе. Снижение распада глюкагона является также основной причиной гиперглюкагонемии, наблю­даемой при кратковременном (3-дневном) голодании [84]. Хотя гиперглюкагонемия наблюдалась и при циррозе печени, особенно сопровождающемся в воротной системе гипертензией, главной причиной повышения уровня глюкагона в плазме у таких боль­ных является не торможение распада, а повышение его секреции [92].