Медицина и здоровье

ГЕНЕТИКА САХАРНОГО ДИАБЕТА

Уже давно был установлен семейный характер диабета. В боль­ших популяционных исследованиях было обнаружено, что рас­пространенность заболевания среди родственников больных диа­бетом в 4—10 раз превышает таковую среди лип контрольной группы. Кроме того, диабет с необычно высокой частотой может встречаться у представителей определенных этнических групп (например, у индейцев Пима). Однако такая высокая распрост­раненность может отражать и общность факторов внешней среды (например, диета), а не наследуемость. Более убедительные дан­ные в пользу наследственной передачи заболевания были полу­чены в исследованиях на близнецах. У однояйцевых близнецов показатель конкордантности диабета варьирует от 45 до 96%, что существенно выше. чем у двуяйцевых близнецов (показатель. конкордантности 3—37%).

Предполагались поистине все возможные способы наследова­ния, но против каждого из них можно выдвинуть возражения. Например, чаще всего постулируется простое менделевское рецессивное наследование. Однако при исследовании распростра­ненности диабета среди потомства обоих больных диабетом ро­дителей было выявлено всего 30—50% больных вместо предпола­гаемых 100% [111]. Трудность определения характера наследст­венной передачи обусловлена двумя факторами. Во-первых, от­сутствует маркер, который позволял бы идентифицировать диабе­тический генотип у лиц, не страдающих диабетом. Во-вторых, до недавнего времени отсутствовала возможность распознавать генетическую гетерогенность различных клинических типов диа­бета и внутри них. В связи с этим можно было бы и не ожидать-100% встречаемости диабета у потомства обоих больных родите­лей, если они страдают разными формами диабета, поскольку разные генные мутации могли бы локализоваться на разных ло­кусах. Данные о генетической гетерогенности диабета были по­лучены при исследовании близнецов, типировании HLA у боль­ных диабетом и изучении разных способов наследования ДВЮ [111, 113, И4].

При разделении пар однояйцевых близнецов по возрасту на­чала диабета оказалось, что если у пробанда диабет начинается в возрасте 40 лет и старше, то показатель конкордантности со­ставляет 92%, а для диабета, диагностируемого в возрасте до 40 лет, этот показатель не достигает 50%. Разные показатели конкордантности не только указывают на различия между диа­бетом I и II типов в отношении роли генетического фактора, но и позволяют предположить большую роль факторов среды (приобретенных) в развитии диабета I типа (инсулинозависимого). На различие генетики двух основных типов диабета указы­вает и тот факт, что распространенность диабета II типа у пред­ков больных диабетом I типа не превышает таковой в семьях, в которых отсутствуют больные диабетом.

Вторую группу доказательств генетических различий у боль­ных диабетом I и II типов и даже у больных I типом составля­ют получаемые при изучении главных антигенов гистосовместимости (НLA). Комплекс HLA представлен у человека четырьмя генными локусами (А, В, С и D) на 6-й хромосоме, которые ко­дируют главные антигены гистосовместимости. У больных диа­бетом I типа (инсулинозависимый) наблюдают значительное уве­личение встречаемости HLA-антигенов В8, Bw15, Dw3 и Dw4 [111, 112, 114, 115]. Присутствие одного из этих гаплотипов по­вышает относительный риск появления ювенильного диабета в 2—6 раз (табл. 10—11). Ситуация в отношении диабета II типа резко отличается. В этом случае не удается выявить связи между отдельными видами HLA и распространенностью заболевания. Кроме того, даже связанный с HLA диабет I типа, по всей веро­ятности, не является единой генетической группой, а представля­ет собой гетерогенное в этом отношении состояние, судя по адди-

Таблица 10—11. Относительный риск развития диабета I типа

(инсулинозависимый) при различных HLA-фенотипах

Примечание. Источник: Nrup J. et al. — Diabates, 1978, 27 (Suppl. I), 247. тивности влияния аллелей В8 и Bwl5 на развитие диабета и более высокой частоте встречаемости антител к островковым клет­кам и микроангиопатии у больных с антигеном В8 по сравнению с больными, у которых присутствует антиген Bw15.

Что касается роли в патогенезе диабета, то различные аллели НLA сами по себе могут и не определять предрасположенности к заболеванию, а находиться в неравновесной связи с другими генами, имеющими более непосредственное отношение к подвер­женности этому заболеванию. Связь системы HLA со специфиче­скими генами, определяющими иммунный ответ, могла бы во­дить роль диабетического генотипа к созданию возможности взаимодействия вируса (см. далее) со специфическими антигенами на мембране b-клеток [112]. Остается неизвестным, однако, тре­бует ли такая предрасположенность присутствия двух генов диа­бета (как при рецессивном наследовании) или только одного связанного с HLA диабетогенного гена.

Сравнительные исследования характера наследования ДВЮ (подкласс диабета II типа) и диабета I типа (инсулинозависи­мый) дали дополнительные доказательства генетической гетеро­генности диабета. Есть данные, что у лиц женского пола с ДВЮ заболевание наследуется по аутосомно-доминантному ти­пу: 1) почти у половины женщин обнаруживается вертикальная передача заболевания в трех поколениях; 2) у 85% больных ро­дители страдают диабетом; 3) диабет встречается у половины сибсов. В отличие от этого у больных диабетом I типа наследуемость в трех поколениях, заболевание у родителей или сибсов встречаются менее чем в 10% случаев.

Итак, следует заключить, что генетические факторы играют роль в развитии всех клинических форм спонтанного диабета. но каждый клинический тип, по всей вероятности, характеризу­ется специфическим способом наследования. У больных ДВЮ установлен аутосомно-доминантный характер наследственной передачи. У больных диабетом. I и, возможно, II типа точный характер наследования не выяснен, хотя очевидно, что факторы внешней среды играют большую роль при диабете I типа. Кроме того. ген восприимчивости к диабету I (но не II) типа связан с системой HLA. Из-за отсутствия точных знаний о характере на­следования в большинстве случаев в настоящее время невозмож­но осуществлять генетическое консультирование и проспективную идентификацию «предиабета».

<< Prev - Next >>