АУТОИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ
На возможность значения аутоиммунного-» процесса [115] в развитии диабета косвенно указывает ряд данных: 1) присутствие в островках поджелудочной железы у больных со «свежим» диабетом I типа инфильтратов, состоящих из мононуклеарных клеток (инсулит); 2) давно известная клиническая связь между диабетом и аутоиммунными эндокринопатиями [болезнь Аддисона, множественная эндокринная недостаточность (синдром Шмидта) и болезнь Грейвса], а также не эндокринными аутоиммунными заболеваниями (злокачественная миопатия и пернициозная анемия) ; 3) связь между диабетом и главным комплексом гистосовместимости (HLA) (см. ранее). Позднее были получены данные об аутоиммунности, направленной против эндокринной части поджелудочной железы и опосредуемой антителами и клетками.
С помощью иммунофлуоресцентных методов и свежей поджелудочной железы, полученной от трупа, антитела к островковым клеткам были обнаружены у 60—85% больных диабетом I типа в момент установления диагноза. В течение 3 лет после этого частота обнаружения антител снижалась до 20%. В отличие от этого у больных диабетом II типа антитела к островковым клеткам были обнаружены менее чем в 10% случаев, а у здоровых лиц — только в 1 % случаев. Эти антитела принадлежат к классу IgG, являются органоспецифическими и реагируют с островковыми клетками всех типов. Они взаимодействуют не с гормонами островковых клеток (инсулин, глюкагон), а с цитоплазматическими органеллами. Описаны также органо-, но не видоспецифические, антитела, реагирующие с островковыми клетками крыс [117]. Если присутствие этих антител, как правило, транзиторно и тесно связано с моментом начала диабета, то у больных с сопутствующей аутоиммунной полиэндокринопатией (синдром Шмидта) высокий титр антител может сохраняться постоянно и опережать развитие клинического диабета.
При диабете I типа с помощью теста торможения миграции лейкоцитов был обнаружен и противопанкреатический клеточный иммунитет. В таких исследованиях миграция лимфоцитов при инкубации с гомогенатами поджелудочной железы свиньи или человека оказывалась заторможенной в 50—65% случаев. Наблюдались также цитолитические эффекты лимфоцитов больных диабетом на клетках инсулиномы человека в культуре [118].
Патогенетическая роль антител и опосредованной клетками аутоиммунности к островковым клеткам в развитии диабета точно не установлена. Остается неясным, являются ли эти аутоиммунные феномены первичными процессами, вторичными эффектами повреждения b-клеток вследствие какой-то другой причины. или медиаторами гистопатологических взаимодействий между генетически предрасположенными b-клетками и каким-то средовым агентом (например, вирус). В пользу последней возможности свидетельствуют опыты с диабетогенным антибиотиком стрептозотоцином. При повторном введении в малых дозах стрептозотоцин вызывает диабет, сопровождающийся инсулитом и признаками активации мышиного вируса (тип С) у генетически предрасположенных крыс. Предварительное введение антилимфоцитарной сыворотки оказывает защитное действие, что свидетельствует об иммунном механизме развития диабета у предрасположенных животных. Остро развившийся диабет у человека, вызванный случайным приемом средства от грызунов (Vacor), также-сопровождается появлением антител к островковым клеткам [120]. Эти наблюдения могут указывать на то, что антитела к островковым клеткам опосредуют эффекты токсических для b-клеток веществ или просто отражают повреждение b-клеток.
У некоторых больных с синдромом тяжелого инсулинорезистентного диабета и гиперпигментацией наблюдается ещё одна очень редкая форма аутоиммунности, при которой присутствующие в крови антитела к инсулиновым рецепторам препятствуют связыванию гормона с его рецепторами на клетках-мишенях (см. «Инсулинорезистентность» в разделе «Лечение»).
ОЖИРЕНИЕ И ПИТАНИЕ
В отличие от инсулинозависимого диабета I типа, при котором потенциальными этиологическими факторами могут служить вирусы и аутоиммунные процессы, при диабете II типа главным приобретенным фактором, участвующим в патогенезе заболевания, является ожирение. Ожирением страдают 80% и более больных диабетом II типа. Кроме того, у тучных лиц наблюдается повышенная распространенность диабета, зависящая от продолжительности, а не степени ожирения. Механизм, с помощью которого ожирение предрасполагает к развитию диабета, тесно связан с инсулинорезистентностью, сопровождающей избыточную прибавку массы тела (см. ниже). Так, у генетически предрасположенных лиц с ограниченной способностью секретировать инсулин развитие ожирения создает такие потребности в гормоне, которые превышают секреторную способность b-клеток, в результате чего развивается диабет. Изменения секреции и действия инсулина при диабете II типа более подробно обсуждаются в разделе «Патогенез». Если ожирение постоянно предшествует развитию диабета, то нельзя исключить возможности того, что генетический вклад в развитие диабета II типа включает нарушение механизма регуляции аппетита. Не показано, чтобы потребление сахара или других углеводов повышало вероятность развития диабета, кроме как за счет чрезмерной прибавки массы тела.
РЕЗЮМЕ В ОТНОШЕНИИ ЭТИОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ
Как с этиологической, так и с клинической точки зрения диабет не является единой нозологической формой. При диабете I типа генетическая предрасположенность, связанная с системой HLA, имеет определенное значение, но может оказаться недостаточной для того, чтобы обусловить развитие заболевания. Большую роль играют, вероятно, приобретенные факторы, такие, как вирусная инфекция и/или аутоиммунные процессы. Однако эти факторы могут вызвать диабет только у генетически предрасположенных
Тис. 10—29. Этиологические факторы при диабете: а) I типа (инсулинозависимый) и б) II типа (инсулинонезависимый). При диабете I типа необходимы генетическая предрасположенность (которая часто связана с системой HLA) и некоторые приобретенные факторы внешней среды. Последние могут быть представлены вирусной инфекцией, которая либо непосредственно, либо через аутоиммунную реакцию приводит к повреждению и гибели b-клеток. При диабете II типа генетические факторы имеют еще большее значение. Генетическая предрасположенность обусловливает секреторную недостаточность b-клеток и/или резистентность к инсулину, которая усиливается при ожирении (развивающемся в 80% случаев) и приводит к абсолютному или относительному дефициту инсулина. лиц. Можно постулировать такую последовательность событий-у генетически предрасположенных лиц вирусная инфекция «запускает» аутоиммунный процесс, приводящий к повреждению b-клеток (рис. 10-29). При диабете II типа наследственность играет большую роль. В этом случае наиболее частой причиной клинического проявления недостаточности инсулина является ожирение, которое увеличивает потребность в его секреции генетически неполноценными b-клетками (см. рис. 10—29).
ПАТОГЕНЕЗ
Важнейшая роль недостаточности внутрисекреторной функции поджелудочной железы в патогенезе диабета была доказана еще исследованиями Минковского на панкреатэктомированных животных и последующим открытием инсулина Бантингом и Бестом. Однако последующая демонстрация гипергликемических эффектов гормона роста и глюкокортикоидов и позднее интерес к глюкагону позволили предположить участие и других гормонов. Кроме того, в развитии диабета II типа играют роль и изменения тканевой чувствительности к инсулину (инсулинорезистентность). Имеющиеся данные отчетливо указывают на недостаточность секреции инсулина как на основной патогенетический фактор при диабете I типа. Избыток глюкагона может усиливать эффекты недостаточности инсулина у таких больных. При диабете II типа секреция инсулина имеет неоднородный характер. Чаще всего встречается недостаточная секреция инсулина. Однако у некоторых больных резистентность к инсулину может играть более важную роль, чем недостаточность его секреции.
СЕКРЕЦИЯ ИНСУЛИНА
Разработка радиоиммунологического метода определения уровня инсулина в плазме обеспечила возможность непосредственной оценки количества циркулирующего гормона при различных диа-
Рис. 10—30. Изменение иммунореактивности С-пептида (1) или лечении выраженной гипергликемии при диабете I типа (а) и в ответ на пероральную нагрузку глюкозой (2) в период ремиссии (б)
Прерывистая линия отражает нижнюю границу чувствительности метода определения С-пептида. Данные свидетельствуют об отсутствии эндогенной секреции инсулина у больных диабетом I типа с усмеренной или резко выраженной гипергликемией (а). В транзиторной фазе ремиссии наблюдается восстановление секреции инсулина (б).
Рис. 10—31. Реакция инсулина плазмы на «диабетический» уровень глюкозы в крови (создаваемый внутривенным введением глюкозы) у здоровых лиц (а) без ожирения (1) и с ожирением (2) и у больных диабетом (б) без ожирения (1) и с ожирением (2) (по Perley M., Kipnis D. M., J. Clin. Invest. 1967,46, 1954). бетических состояниях. При диабете I типа, характеризующемся склонностью к кетозу, легко показать абсолютную недостаточность инсулина. Этот дефект секреции инсулина затрагивает как раннюю, так и позднюю фазы высвобождения гормона. У детей со свежевыявленным диабетом I типа часто наблюдается транзиторная ремиссия заболевания — так называемая фаза медового месяца, связанная с восстановлением секреции инсулина [30] (рис. 10—30). В конце концов наступает необратимое прекращение его секреции и возобновляется гипергликемия. Тем не менее дефект секреции инсулина при диабете I типа, как правило,, не означает полной недостаточности функции b-клеток. При исследованиях, в которых определяли уровень С-пептида, обнаружили признаки остаточной секреции инсулина у получающих гормон больных с давно развившимся диабетом. На самом деле, сохраняющаяся эндогенная секреция инсулина может являться основным условием легкости, с которой гликемию удается регулировать путем экзогенного введения гормона [121].
При диабете II типа изменения секреции инсулина менее закономерны, но ее снижение никогда не достигает столь резкой степени, которая характерна для больных диабетом I типа. Первые сообщения о том, что концентрация инсулина при диабете II типа равнима с таковой у здоровых лиц, свидетельствовала о нарушении действия, а не секреции инсулина. Однако в этих исследованиях не учитывалось значение ожирения и гликемии [122]. При сравнении больных диабетом II типа (большинство из которых страдают ожирением) со здоровыми лицами с той же массой тела выявляют снижение секреции инсулина у больных, особенно в ранней ее фазе (рис. 10—31). Кроме того, при воспроизведении у здоровых лиц гипергликемической сахарной кривой, характерной для таких больных, реакция инсулина у них явно превышает реакцию у больных. Таким образом, кажущаяся гиперинсулинемия у большинства больных диабетом II типа обусловлена либо ожирением, либо запаздыванием раннего выброса инсулина, что приводит к гипергликемии и вторичному повышению уровня инсулина на поздних стадиях глюкозотолерантного теста. Однако характер секреции инсулина у больных. диабетом II типа без ожирения неоднороден. У некоторых больных без ожирения на фоне гипергликемии наблюдается значительное увеличение инсулиновой реакции [110, 123] (рис. 10—32). У таких больных более важным патогенетическим фактором является инсулинорезистентность (см. далее).
Рис. 10—32. Гетерогенность инсулиновой реакции на пероральную нагрузку глюкозой у больных инсулинонезависимым (тип II) диабетом.
Слева: 1—уровень глюкозы в плазме у больных диабетом в возрасте 18—25 лет (в среднем 22 года); 2 — у здоровых лиц в возрасте 18—25 лет (в среднем 22,3 года); справа: два типа реакции: гипер- (1) и гипоинсулинемическая (3) у больных после нагрузки глюкозой (по Fajans S. S., Diabetes, 1978, 27, 1112).
Что касается механизма снижения секреции инсулина, наблюдаемого у большинства больных диабетом II типа, то предполагается нарушение распознавания и/или метаболизма глюкозы. без иных дефектов секреторного процесса в b-клетках. Указания ни подобное нарушение получены в исследованиях, обнаруживших исчезновение ранней острой фазы секреции инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой, несмотря на сохранение нормального секреторного ответа на изопротеренол (изадрин), секретин и аргинин [124]. Снижение глюкозозависимой секреции инсулина может опосредоваться адренергической нервной системой, о чем свидетельствует благоприятный эффект a-адренергической блокады и введения индометацина — ингибитора синтеза простагландинов [51]. Хотя гормоны желудочно-кишечного тракта, особенно ЖИП, могут служить секретогонами инсулина, у больных диабетом II типа наблюдалось повышение, а не снижение их уровня [44].