ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ИНСУЛИНУ
Одновременное существование гипер- или нормогликемии и повышенного уровня инсулина в плазме свидетельствует о снижении чувствительности к инсулину, или инсулинорезистентности. Более прямым доказательством инсулинорезистентности является? снижение эффективности экзогенного инсулина в отношении стимуляции поглощения глюкозы различными тканями-мишенями in vivo [72]. По этим критериям ожирение наверняка чаще всего встречается у человека с инсулинорезистентным состоянием. Его сочетание с диабетом II типа в 80% случаев и более подчеркивает значение ожирения в проявлении метаболических последствий врожденной недостаточности функции b-клеток (см.. рис. 10-29).
У некоторых больных диабетом II типа гиперинсулинемия на фоне гипергликемии реггистрируется даже в отсутствие ожирения [123]. Дальнейшее доказательство инсулинорезистентности у таких больных было получено в исследованиях, в которых определяли реакцию на экзогенный инсулин. Reaven и соавт. [123] разработали методику сравнения влияний гиперинсулинемии на поглощение глюкозы у здоровых лиц и у больных диабетом II типа. Согласно методике этих авторов, эндогенная секреция инсулина подавляется путем сочетанной инфузии адреналина и пропранолола (анаприлин). Инсулин вводят со скоростью 80 мЕД/мин, а глюкозу — со скоростью 6 мг/кг в 1 мин. После
Рис. 10—33. Гетерогенность тканевой чувствительности к инсулину при инсулинонезависимом (тип II) диабете взрослых (ДВ). Чувствительность к инсулину определяли по скорости опосредованного инсулином метаболизма глюкозы в условиях физиологической гиперинсулинемии, создаваемой с помощью методики фиксированного введения инсулина. Примерно у половины больных диабетом обнаружено снижение чувствительности к инсулину по сравнению со здоровыми лицами (по DeFronzo R. et al.. J. Clin. Invest., 1979, 63, 939). установления близких постоянных концентраций инсулина в плазме постоянный уровень глюкозы в плазме служит показателем инсулинорезистентности: чем он выше, тем больше инсулинорезистентность. У здоровых лиц эти исследователи обнаружили постоянный уровень глюкозы в плазме, равный приблизительно 1250 мг/л, тогда как у больных диабетом II типа (инсулинонезависимым) он колебался от 2000 до 3500 мг/л. Альтернативным подходом, позволяющим избежать необходимости инфузии адреналина и пропранолола (анаприлин) (агенты, которые сами по себе могут менять чувствительность к инсулину), служит методика «фиксированного введения инсулина». По этой методике осуществляют инфузию инсулина в физиологических дозах, а эугликемию поддерживают с помощью инфузии глюкозы с разной скоростью. Поскольку вся вводимая глюкоза должна метаболизироваться, скорость ее инфузии является показателем опосредованного инсулином поглощения глюкозы. С помощью этой методики DeFronzo и соавт. [125] обнаружили 30—40% снижение чувствительности к инсулину при диабете II типа. Однако анализ индивидуальных реакций выявил гетерогенность чувствительности к инсулину при этом заболевании. Тканевая реактивность до отношению к инсулину снижена примерно у половины больных, тогда как у остальных она остается в пределах нормы (рис. 10-33).
Инсулиновые рецепторы при диабете
Как уже отмечалось, первым этапом действия инсулина является связывание гормона с его рецепторами на плазматической мембране. Данные об инсулинорезистентности, по крайней мере у некоторых больных диабетом II типа, поставили вопрос о том., не обусловлены ли нарушения чувствительности к инсулину изменением инсулиновых рецепторов. Судя по определению связывания инсулина с адипоцитами и циркулирующими в крови моноцитами, резистентность к действию инсулина при ожирении коррелирует со снижением связывания гормона с рецепторами [67, 72]. Снижение связывания инсулина наблюдали также у. больных с гиперинсулинемическим диабетом II типа в отсутствие ожирения [72J. Это снижение обусловлено уменьшением числа инсулиновых рецепторов на каждой клетке, а не изменением их связывающего сродства. Интересно, что снижение связывания инсулина тесно коррелировало с уменьшением чувствительности к гормону только при гиперинсулинемии у больных диабетом II типа [72]. Как уже отмечалось, число инсулиновых рецепторов регулируется окружающей концентрацией инсулина [67, 68], Таким образом, снижение связывания инсулина и сопутствующее-уменьшение чувствительности к нему, наблюдаемое у некоторых больных диабетом II типа, могут быть следствием имеющейся у них гиперинсулинемии, а не первичным нарушением.
Снижение связывания инсулина имеет значение и в некоторых редких случаях инсулинорезистентности в сочетании с асаnthosis nigricans. У этих больных связывание инсулина уменьшается на 50—99%. Анализ клинических проявлений и функции рецепторов позволили разделить этих больных на две группы [70]. Тип А встречается у более молодых больных, у которых обнаруживают некоторые признаки вирилизации. Типом В страдают больные более старшего возраста, у которых обнаруживают иммунологические нарушения, в том числе антирецепторные антитела, обусловливающие снижение связывания инсулина.
Негормональные антагонисты инсулина
Vallance Owen описала связанный с альбумином плазмы антагонист инсулина, получивший название синальбумин. Другие исследователи не сумели воспроизвести эти данные. Предполагалось, кроме того, что антагонистический эффект синальбумина может быть артефактом, связанным с методом его получения [126]. Имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают роли синальбумина в патогенезе инсулинорезистентности, Как уже отмечалось, в отсутствие инсулина ускоряется липолиз и повышается уровень СЖК в плазме. Randle предположил, что повышение уровня СЖК в плазме больных диабетом обусловливает резистентность к сниженному уровню инсулина и тем самым усиливает имеющиеся нарушения. Эти взаимодействия были описаны под названием цикла глюкоза — жирные кислоты [18]. Хотя данная гипотеза и привлекательна, но ослабление эффекта инсулина под действием СЖК было показано главным образом на перфузируемом сердце, а в других тканях оно играет,, вероятно, меньшую роль [127].