СЕКРЕЦИЯ ГЛЮКАГОНА
Unger постулировал, что метаболические расстройства при диабете определяются не только дефицитом инсулина, а что диабет представляет собой бигормональное нарушение, при котором важное значение имеет относительная или абсолютная гиперглюкагонемия [88]. Доказательства важности изменения секреции глюкагона в патогенезе диабета были получены в различных исследованиях. У больных диабетом глюкоза не подавляет секрецию глюкагона, а введение белка или аминокислот вызывает гиперсекрецию его [24] (рис. 10—34). В отличие от этого реакция глюкагона на гипогликемию у больных диабетом I типа снижена, что указывает на дефект рецепторов глюкозы на поверхности а-клеток [128]. Кроме того, у экспериментальных животных диабет, вызываемый панкреатэктомией, сопровождается чрезмерной продукцией внепанкреатического глюкагона [88]. Далее, снижение уровня глюкагона в плазме, вызываемое соматостатином, приводит к уменьшению степени диабетической гипергликемии [52].
Несмотря на привлекательность бигормональной теории, некоторые данные вызывают серьезные сомнения в значимости глюкагона или первичного нарушения функции а-клеток при спонтанном диабете у человека [84, 89]. Повышение уровня глюкагона в плазме (вызываемое инфузией этого гормона) до его уровня при диабете или других состояниях, сопровождающихся гиперглюкагонемией, не нарушает толерантности к глюкозе у здоровых лиц и не снижает степени компенсации гликемии у больных диабетом, пока они получают инсулин [129]. У лиц с удаленной поджелудочной железой внепанкреатический глюкагон не образуется, однако гипергликемия и кетоз все же развиваются [81]. Подобно этому, длительное подавление секреции глюкагона и инсулина с помощью соматостатина вызывает транзиторную гипогликемию, сменяющуюся гипергликемией натощак и избыточной продукцией глюкозы (т. е. диабетическое состояние), несмотря на продолжающееся подавление секреции глюкагона [89]. У больных с инсулинозависимым диабетом, у которых соматостатин существенно снижает уровень глюкозы после еды, этот эффект определяется в основном торможением всасывания углеводов и белков, а не повышением утилизации углеводов [53]. Наконец, лечение инсулином приводит к ликвидации гиперглюкагонемии при диабете у человека и к восстановлению функции а-клеток при экспериментальном диабете [85].
Таким образом, основная роль глюкагона при диабете заключается в том, что он усиливает последствия дефицита инсулина. Согласно этому, вызываемая приемом пищи секреция глюкагона у больного при некомпенсированном диабете увеличивает степень гипергликемии после еды. Кроме того, гиперглюкагонемия при диабетическом кетоацидозе усиливает кетогенез в печени [15].
Первичную роль в развитии гипергликемии глюкагон играет у больных с синдромом глюкагономы (см. далее).
Рис. 10—34. Влияние белковой пищи на уровень глюкагона в плазме и продукцию глюкозы органами брюшной полости (печенью) у здоровых лиц (1) и больных инсулинозависимым (I тип) диабетом (2). Содержание инсулина в плазме больных не определяли, поскольку они предварительно получали его. Белковая пища обусловила выраженное повышение продукции глюкозы у больных диабетом, но не у здоровых лиц. Это различие было следствием чрезмерного повышения уровня глюкагона в плазме на фоне абсолютного дефицита инсулина (по данным Wharen J., Felig P., Hagenfeldt L., J. Clin. Invest., 1976, 57, 987).
ДРУГИЕ ГОРМОНЫ
Хроническая гиперсекреция глюкокортикоидов (синдром Кушинга) или гормона роста (акромегалия) часто приводит к развитию вторичного диабета (см. далее). При обоих этих состояниях ги- пергликемия является следствием индуцируемой гормонами инсулинорезистентности, опосредуемой, по крайней мере отчасти, снижением связывания инсулина [70]. В отличие от этого при первичном спонтанном диабете (будь то тип I или тип II) уровень гормона роста, кортизола и катехоламинов обычно не превышает норму. Однако при диабетическом кетоацидозе и при физической работе у больных некомпенсированным диабетом наблюдается чрезмерный прирост содержания всех контррегуляторных гормонов. Вторичный характер этих нарушений доказывается тем фактом, что нормализация уровня глюкозы в плазме под влиянием инсулинотерапии нормализует и уровень контррегуляторных гормонов как в покое, так и после физической нагрузки ИЗО]. Тем не менее при хирургическом или других видах стресса гиперсекреция контррегуляторных гормонов может утяжелять диабетическое состояние или вызывать транзиторную гипергликемию у здоровых лиц (см. раздел «Стрессорная гипергликемия »)
ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ
Наблюдаемые при диабете метаболические нарушения отражают прежде всего степень абсолютной или относительной недостаточности инсулина. Поскольку инсулин является основным анаболическим гормоном, уже минимальная его недостаточность приводит к снижению способности организма пополнять запасы энергетических веществ из-за недостаточного накопления потребляемых пищевых продуктов. При выраженном дефиците инсулина нарушается не только накопление энергетического материала в состоянии сытости, но происходит и чрезмерная мобилизация эндогенных его запасов в состоянии голода (например, гипергликемия, гипераминоацидемия и гиперлипацидемия натощак). В большинстве случаев тяжелой формы диабета (диабетический кетоацидоз) наблюдается чрезмерная продукция глюкозы, а также выраженное ускорение катаболических процессов (липолиза, протеолиза).
ОБМЕН УГЛЕВОДОВ
Наиболее легким нарушением углеводного обмена при диабете является снижение толерантности к глюкозе на фоне нормальной концентрации ее в крови натощак. В этих условиях принятая глюкоза не вызывает адекватной реакции инсулина (либо из-за нарушения секреции, либо из-за тканевой резистентности к нему) и поэтому «избегает» поглощения печенью и медленнее метаболизируется периферическими тканями. С количественной точки зрения, если у здорового человека печень утилизирует 60% из 100 г принятой внутрь глюкозы, то при нерезко выраженном диабете только 40% этого количества метаболизируется печенью. Действительно, гипергликемия после еды у больных инсулинонезависимым диабетом (II тип) на 75% определяется снижением способности печени, а не периферических тканей утилизировать глюкозу [131]. Эти данные подчеркивают роль печени в качестве главного органа элиминации глюкозы и действия инсулина в нормальных условиях.
При абсолютной или относительной недостаточности инсулина в исходном состоянии повышается уровень глюкозы натощак. В этой ситуации может сохраняться нормальный исходный уровень инсулина, но только ценой гипергликемии натощак. У таких больных продукция глюкозы (определяемая либо с помощью радиоактивной метки, либо по балансу в органах брюшной полости) обычно не изменена или незначительно повышена [61], тогда как 4)ракционный кругооборот глюкозы (отношение утилизации глюкозы к ее концентрации в плазме) снижен. Поскольку у здорового человека для угнетения выхода глюкозы из печени достаточно слегка выраженной гипергликемии (в силу сопутствующего повышения уровня инсулина) [33], больной диабетом с гипергликемией натощак постоянно находится в состоянии относительной или абсолютной гиперпродукции глюкозы. Кроме того, вдвое повышается относительная роль глюконеогенеза в общей продукции глюкозы печенью [61]. Повышение глюконеогенеза при умеренной недостаточности инсулина согласуется с тем, что для угнетения глюконеогенеза требуются сравнительно большие количества инсулина, чем для угнетения гликогенолиза [33, 59]. Помимо этого, снижение способности печени поглощать глюкозу после еды обусловливает истощение запасов гликогена в этом органе.
В крайней ситуации полной недостаточности функции b-клеток даже выраженная гипергликемия натощак не может вызвать секреторного ответа этих клеток. В отсутствие «сдерживающего» влияния, оказываемого исходным количеством инсулина, продукция глюкозы печенью в 3 раза и более превышает норму главным образом за счет ускорения глюконеогенеза. Хотя почки также содержат ферменты, необходимые для глюконеогенеза, при диабете у человека не наблюдается дополнительного поступления глюкозы в кровоток из почек [132]. Клиническим эквивалентом этих нарушений является выраженная гипергликемия, наблюдаемая при диабетическом кетоацидозе или гиперосмолярной коме, не сопровождаемой кетозом.