Медицина и здоровье

ПЕРВИЧНАЯ ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ III ТИПА

Определение

Гиперлипопротеинемия III типа, называемая также широкой или плавающей b- или дисбеталипопротеинемией, представляет со­бой относительно редкое заболевание, характеризующееся необыч­ными ЛПОНП и ЛПНП (d= 1,006—1,019) с чрезмерно высоким отношением холестерина к триглицеридам и b-подвижностью при электрофорезе. Эти частицы содержат также больше апо-Е, чем обычные ЛПОНП, имеющие ту же плотность. Уровень липидов в плазме широко варьирует, но обычно содержание холестерина не выходит за пределы 3000—6000 мг/л, а триглицеридов — 4000—8000 мг/л.

Клинически у больных с гиперлипидемией III типа часто от­мечают плоские бугорчатые ксантомы; у них чаще встречается как ИБС, так и поражение периферических сосудов.

Клинические проявления

Гиперлипидемия III типа была впервые распознана Goifnian и соавт. [32] и названа ими бугорчатой ксантомой около 25 лет на­зад. Хотя признаки этого состояния широко варьируют, некото­рые из них почти наверняка указывают на гиперлипидемию III типа [33]. Наиболее характерны и часто встречаются ксанто­мы ладонных складок обеих рук: от желто-оранжевого их окра­шивания до более выпуклых образований. В более тяжелых слу­чаях образуются бугорчатые ксантомные разрастания на ладон­ной поверхности и пальцах (рис. 13—11).

Для гиперлипидемии III типа характерен также бугорчато-сыпеобразный ксантоматоз, представляющий собой эритематоз­ные узелковые выпуклые образования диаметром 0,5 см и более, часто сливающиеся в более крупные разрастания (рис. 13—12). Они встречаются обычно на участках тела, испытывающих дав­ление, и особенно заметны на разгибательной поверхности лок­тевых и коленных суставов, а также на ягодицах. Среди больных, обследованных Morganroth и соавт. [34], бугорчатые ксантомы имелись в 51% случаев, тогда как в других группах больных их частота варьировала от 35 до 100%. Ксантелазмы и роговичные дуги встречаются редко, но сухожильные ксантомы обнаружи­ваются почти у 10% больных с гиперлипидемией III тина. Среди таких больных отмечается повышенная частота ранней ИБС и

Рис. 13—11. Бугорчатые ладонные ксантомы у больного с гиперлипи­демией III типа. поражений периферических сосудов; по данным большинства исследований, эти осложнения наблюдаются у 20—40% боль­ных [33]. Вероятность развития осложнений у больных с бугорча­тыми ксантомами выше, чем у больных с менее выраженными кожными проявлениями.

До настоящего времени описано менее 10 случаев гиперлипи­демии III типа у больных в возрасте до 20 лет, причем в этих случаях часто встречался гипотиреоз. Данный фенотип у более взрослых больных также нередко связан с ожирением, гипотиреозом, сахарным диабетом или другими типами семейных гиперли­пидемий. Из сопутствующих состояний ожирение по частоте намного опережает другие и встречается почти в 75% случаев. Однако пока отсутствуют убедительные данные о возможности вторичного развития соответствующего фенотипа у людей с ожирением или гипотиреозом, у которых отсутствовал бы генотип ги­перлипидемии III типа. Тщательное обследование членов семьи любого больного с гиперлипидемией III типа в высшей степени желательно и должно составлять непременную часть клиниче­ского подхода. Фенотип гиперлипидемии III типа проявляется у мужчин чаще, чем у женщин, и по данным большинства иссле­дований, мужчины составляют 60—80% всех больных. Истинная распространенность соответствующего фенотипа неизвестна, но считают, что он встречается у 0,01—0,04% населения.

Рис. 13—12. Бугорчато-сыпеобразные ксантомы на ягоди­цах у больного с гиперлипи­демией III типа. Заболевание регрессировало под влияни­ем лечения.

Генетика

До самого последнего времени выяснению способа наследования гиперлипидемии III типа препятствовало отсутствие специфиче­ского маркера. В трех независимых исследованиях, в которых диагноз основывался на присутствии b-мигрирующих ЛПОНП и отношении холестерина ЛПОНП к триглицеридам плазмы более 0,3, был сделан вывод об аутосомно-доминантном наследовании данного расстройства [34—36].

Однако результаты недавно проведенного Utermann и соавт. исследования [37], в котором специфический диагноз основывался на отсутствии апо-Е-III, определяемого с помощью изоэлектриче­ской фокусировки, убедительно свидетельствуют в пользу ауто­сомно-рецессивного способа наследования. Utermann и соавт, по­казали также, что частота гомозигот по гиперлипидемии III типа весьма высока (1% от общего населения). Кажущаяся доминант­ная наследуемость, наблюдавшаяся в ранних исследованиях, объ­ясняется высокой частотой гена данного заболевания: этот фено­мен получил название псевдодоминантности. У большинства лиц с дефицитом апо-Е-III гиперлипидемия отсутствует, но у них нарушено отношение холестерина ЛПОНП к триглицеридам.

Диагностические лабораторные исследования

В настоящее время не существует теста, который мог бы счи­таться специфическим по отношению к гиперлипидемии III ти­на. Уровень липидов в плазме у больных с соответствующим фе­нотипом широко варьирует, но часто содержание холестерина находится в пределах 3000—6000 мг/л, а триглицеридов — 4000— 8000 мг/л. Однако сами по себе эти параметры не играют решаю­щей роли в отношении диагноза, поскольку аналогичные цифры могут быть у больных с гиперлипидемией IIб типа. Пока методом выбора для диагностики гиперлипопротеинемии III типа являет­ся определение отношения холестерина ЛПОНП к общей кон­центрации триглицеридов в плазме [38]. Если это отношение пре­вышает 0,3, диагноз можно считать установленным, если 0,25— 0,3 — весьма вероятным. Такой подход оказывается надежным при концентрации триглицеридов в плазме от 1500 до 10000 мг/л, тогда как при более высоких концентрациях можно получить ложно заниженное отношение из-за принятия в расчет хиломик­ронов. Более старым и менее надежным диагностическим крите­рием является обнаружение полосы в b-области при электрофо­резе изолированных ЛПОНП в агарозном геле. Однако присутст­вие в составе ЛПОНП таких медленно передвигающихся частиц неспецифично для гиперлипидемии III типа и может наблюдать­ся у больных с фенотипом IV типа. Недавно было показано, что простым и специфичным методом диагностики является радио-иммунологическое определение содержания апо-Е в цельной плазме; однако в настоящее время этот метод доступен лишь не­большому числу научно-исследовательских лабораторий. При обследовании больных с надежно установленной гиперлипиде­мией III типа оказалось, что диагностическое значение имеет уровень апо-Е в плазме, превышающий 400 мг/л, причем замора­живание проб плазмы не влияет на результаты исследования [39]. Еще более специфичный метод, требующий разделения изоформ апо-Е с помощью изоэлектрической фокусировки, предложен Utermann и соавт. [37]. С помощью этого метода было обнару­жено практически полное отсутствие у больных с гиперлипиде­мией III типа одного из белков, получивших название апо-E-III Поскольку апо-Е-III может служить маркером первичного про­дукта гена, такие определения создают большую, чем все пре­дыдущие методы, возможность выявления членов семьи носите­лей генотипа III типа, но не имеющих гиперлипидемии и ее кли­нических симптомов.

Патологическая физиология

Гиперлипопротеинемия III типа наверняка представляет собой врожденное нарушение обмена, на фенотипическое выражение-которого влияют такие факторы, как ожирение, гипотиреоз или сопутствующие формы семейной гиперлипидемии. Хотя отсутст­вие апо-Е-Ш является, по-видимому, полезным специфическим маркером генотипа гиперлипидемии III типа, механизм (или ме­ханизмы), с помощью которого этот дефект у незначительного числа лиц обусловливает характерную и значительную гиперли­пидемию, неизвестен. Действительно, неясно, связана гиперлипи­демия III типа с нарушением печеночной элиминации ЛПОНП и хиломикроновых остатков из плазмы или с чрезмерной продук­цией ЛПОНП и ЛПНП, превышающей возможности нормальных механизмов их элиминации. Этот вопрос остается нерешенным. Липопротеиновые нарушения у человека с гиперлипидемией III типа напоминают возникающие у кроликов или обезьян, полу чающих с пищей большие количества холестерина. В обоих слу­чаях в апо-Е области накапливаются необычные липопротеины с чрезмерно высоким отношением свободного холестерина к фос­фолипидам. Избыток свободного холестерина, по-видимому, лег­ко переносится на клеточные мембраны и может способствовать атерогенезу [40].

Лечение

Гиперлипидемия III типа прекрасно поддается лечению. Как и при других формах гиперлипидемии, необходимо исключить вто­ричные причины, если удалось обнаружить сосуществующие за­болевания. Так, всем больным нужно проводить соответствующие исследования для выявления избыточной массы тела, гипотиреоза, сахарного диабета, сопутствующей формы семейной гиперлипи­демии и чрезмерного потребления алкоголя. В высшей степени показано ограничение калорийности питания для достижения идеальной массы тела у тучных больных, что само по себе ока­залось эффективным в отношении нормализации уровня липи­дов у 25 из 39 больных, наблюдавшихся Morganroth и соавт. [34]. Мы являемся сторонниками унифицированного подхода к дието­терапии гиперлипидемии и рекомендуем диету с низким содер­жанием (20%) жира и холестерина (100 мг) наряду с ограниче­нием калорийности питания для достижения идеальной массы тела.

У больных, которые недостаточно реагируют на диетотерапию, успеха обычно удается добиться с помощью лекарственных средств. Клофибрейт (средство выбора) приводит к быстрому снижению уровня в плазме как холестерина, так и триглицери­дов (рис. 13—13). Никотиновая кислота столь же эффективна, но обычно хуже переносится больными. Вещества, связывающие желчные кислоты, при гиперлипидемии III типа противопоказа­ны и могут даже усиливать имеющиеся нарушения. При наблю­дении за 6 больными с гиперлипидемией III типа недавно был обнаружен положительный лечебный эффект от применения экзогенных эстрогенов, а именно этинилэстрадиола в дозе 1 мкг/кг в сутки [41]. Хотя этот парадоксальный эффект эстрогенов отча­сти может объяснить более высокую распространенность фено­типа гиперлипидемии III типа среди мужчин, но такой способ лечения вряд ли можно рекомендовать для широкого применения;

Рис. 13—13. Влияние изокалорийной диеты, включающей менее 300 мг холестерина в сочетании с клофибрейтом (2 г в день) на содержание триглицеридов (1) и холесте­рина (2) в плазме, а так­же на максимальную реак­тивную гиперемию (3) у боль­ных с гиперлипопротеинемией III типа (по данным Zeiis et al. [42]). его следует приберечь лишь для отдельных женщин, у которых диетотерапия оказывается безуспешной, а прием клофибрейта или никотиновой кислоты по каким-либо причинам невозможен» Обычно наблюдается очень четкая реакция на дието- и лекарст­венную терапию, в результате чего менее чем через год проис­ходит быстрая регрессия ксантом (см. рис. 13—11 и 13—12). Было отмечено также значительное ослабление симптомов сте­нокардии и перемежающейся хромоты, что указывает на возмож­ность параллельной регрессии ксантом и соответствующих обра­зований в стенках артерий. Объективные признаки таких изме­нений были зарегистрированы Zeiis и соавт. [42] (см. рис. 13—13). Они обнаружили 55% повышение максимального кровотока пос­ле адекватного лечения 6 больных с гиперлипидемией III типа. Прекрасный терапевтический эффект оправдывает интенсивные усилия по выявлению и лечению этого необычного расстройства.

<< Prev - Next >>