БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ СТЕРОЛОВ
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Распространенные атеросклеротические повреждения коронарных артерий, внечерепных артерий головы, а также дистальных отделов аорты и артерий нижних конечностей в своей основе имеют биохимическое нарушение, характеризующееся чрезмерным накоплением холестерина, особенно его эфиров. Вначале отложение холестерина происходит внутри клеток, но позднее (главным образом) внеклеточно. С этим связана пролиферация гладкомышечных клеток, которые из-за накопления холестерина приобретают пенистый вид. Вторым биохимическим нарушением является синтез коллагена как реакция на присутствие холестерина в артериальной интиме. После нарушения целостности эндотелиальной поверхности растущей атероматозной бляшки возникают тромбоз и агрегация тромбоцитов.
Подобное накопление эфиров холестерина и свободного холестерина в интиме артерий встречается только при очень незначительном числе других состояний. Сходные отложения наблюдаются при ксантоматозных повреждениях, химия которых будет рассмотрена ниже. Свободный холестерин явно накапливается в желчных камнях, в которых на его долю приходится 60—80% массы. В физиологических условиях большие количества эфиров холестерина накапливаются в некоторых эндокринных железах,, где они служат предшественниками стероидных гормонов. Естественно, что эфиры холестерина в физиологических условиях содержатся и в крови в качестве важнейших компонентов липопротеинов. Однако только в последних двух случаях это не считают патологией.
Как у животных, так и у человека подробно выяснялось происхождение холестерина атеросклеротических бляшек. Хотя артериальная стенка обладает некоторой способностью к синтезу холестерина, эта способность явно недостаточна, чтобы обусловить присутствие столь значительных масс его. Исследования с применением изотопов показали, что большая часть холестерина атероматозной бляшки поступает из плазмы крови. Он проникает в стенку артерий в составе молекул ЛПНП, которые интенсивно поглощаются в процессе эндоцитоза, что наблюдается и в других тканях. Действительно, в атеросклеротических бляшках иммунологически удалось идентифицировать молекулы ЛПНП, наряду с некоторым количеством ЛПОНП. Если учесть, что на долю молекул ЛПНП с их высоким содержанием холестерина и его эфиров приходится примерно 50% массы бляшки, то атерогенность этих липопротеиновых частиц становится совершенно ясной.
В условиях гиперхолестеринемии и сопутствующего увеличению уровня холестерина ЛПНП молекулы последних захватываются артериальной стенкой со скоростью, превышающей скорость выхода холестерина в плазму и связывания его молекулами
ЛПВП для переноса в печень. Таким образом, при высоком содержании холестерина ЛПНП в плазме физиологическая система удаления избытка холестерина из тканей, но особенно из интимы артерий оказывается перегруженной. Патологически низкая концентрация ЛПВП точно так же могла бы изменить ситуацию в пользу накопления холестерина в артериальной стенке [6].
Представления о транспорте и накоплении холестерина в артериях в значительной мере прояснились благодаря экспериментам с тканевыми культурами, в которых различные клетки животных и человека инкубировали в присутствии ЛПНП и ЛПВП. При высокой концентрации ЛПНП поглощается огромное количество холестерина, особенно его эфиров, накапливаемых в клетках, но исчезающих из них при инкубации в среде, содержащей ЛПВП.
После поглощения клеткой молекул ЛПНП они подвергаются внутриклеточному перевариванию и содержащийся в них холестерин, особенно в виде эфиров, остается в резервной форме, которую клетка не может экскретировать, пока в среде сохраняется высокая концентрация ЛПНП (см. рис. 13—3). Может произойти также некоторая внутренняя перестройка с дальнейшей эстерификацией поглощенного клеткой свободного холестерина [27]. Считается, что в артериальной стенке существует относительная недостаточность гидролазы эфиров холестерина, что должно было бы способствовать их накоплению после поступления в клетку в составе ЛПНП. Такой клеточный захват эфиров холестерина из среды можно рассматривать как систему, моделирующую поглощение холестерина и его эфиров артериальной стенкой при атеросклерозе, а также кожей и сухожилиями при ксантоматозе. Таким образом, процесс атеросклероза определяется происходящим на протяжении жизни накоплением холестерина в огромном числе гладкомышечных клеток и внеклеточной среде.
Патогенность других липопротеинов в отношении развития атеросклероза широко варьирует. В эпидемиологических исследованиях, если не брать в расчет женщин пожилого возраста не наблюдалось связи между уровнем ЛПОНП и триглицеридов, с одной стороны, и развитием ИБС, с другой. Однако в клинике среди членов семей больных с гиперлипидемией IV типа было обнаружено преждевременное развитие ИБС. В отличие от ЛПВП молекулы ЛПОНП могут захватываться клетками в тканевой культуре и содержать апопротеин В. Кроме того, они переносят значительные количества холестерина, хотя и меньшие, чем ЛПНП, Таким образом, разумно было бы считать, что избыток ЛПОНП связан с повышенным риском ИБС. Образующиеся при гиперлипопротеинемии III типа ЛППП несомненно связаны как с атеросклерозом, так и с ксантоматозом. При повышении уровня ЛППП учащаются случаи ИБС и особенно периферического атеросклероза.
Хиломикроны сами по себе в силу больших размеров своих частиц, по-видимому, обладают минимальной атерогенностью. При гиперлипопротеинемии I типа в условиях отсутствия или недоста- точности липопростеиновой липазы атеросклероз встречается редко. Однако имеются веские доказательства высокой атерогенности хиломикроновых остатков, образующихся при действии тканевого фермента липопротеиновой липазы на входящие в их состав триглицериды. Такие остатки беднее триглицеридами и богаче холестерином и его эфиром, чем исходные хиломикроны. При гиперлипидемии V типа в условиях медленного клиренса хиломикронов, большего накопления их остатков и ЛПОНП, а также низкой концентрации ЛПВП, естественно возникает атеросклероз и ИБС. Продукты метаболизма хиломикронов могут быть сходными с продуктами метаболизма ЛПОНП, т. е. ЛППП.
С другой стороны, между уровнем ЛПВП, или a-липопротеинов и атеросклерозом существует обратная зависимость [49]. Все имеющиеся данные свидетельствуют о защитной роли ЛПВП в отношении развития атеросклероза. Это особенно справедливо применительно к женскому населению Америки в возрасте до наступления менопаузы, у которых частота приступов ИБС намного ниже, чем у мужчин соответствующего возраста, а уровень ЛПВП на 100—150 мг/л выше. Как уже отмечалось [6], современные представления о роли ЛПВП в этом плане заключаются в том, что ЛПВП могут служить механизмом транспорта холестерина из тканей в печень. Характерно, что животные, например крысы и собаки, у которых уровень ЛПВП высок, относительно резистентны к атеросклерозу. В опытах на тканевых культурах ЛПВП не вызывают накопления эфиров холестерина. Наоборот, их присутствие в среде, по-видимому, предотвращает их накопление и даже обусловливает уменьшение количества эфиров холестерина в клетках, предварительно инкубированных с ЛПНП. Описанные представления об атерогенности различных липопротеинов и липидов плазмы подтверждаются также результатами аутопсий и коронарографических исследований.