Медицина и здоровье

МЕТАБОЛИЗМ ЛИПОПРОТЕИНОВ

Хиломикроны

Хиломикроны синтезируются в тонком кишечнике, преимущест­венно в тощей кишке, при всасывании жира пищи. После приема жирной пищи липиды гидролизуются в просвете кишки; продукты переваривания затем всасываются и используются в процессах синтеза триглицеридов, эфиров холестерина и фосфолипидов в клетках слизистой оболочки. Одновременно происходит синтез апопротеинов А и В и, возможно, некоторого количества апопротеинов С и Е; образующиеся частицы хиломикронов высвобождаются из клеток слизистой оболочки в лимфатические сосуды, откуда они попадают в системную циркуляцию через грудной лимфатический проток. Жирные кислоты с длиной цепи менее 12 углеродных ато­мов попадают в систему воротного кровообращения.

Попадая в системную циркуляцию, хиломикроны быстро мета­болизируются с периодом полужизни 5—15 мин. Перенос апо-А-I на ЛПВП и реципрокные переносы апопротеинов С и Е с ЛПВП способствуют гидролизу содержащихся в хиломикронах триглице­ридов липопротеиновой липазой, специфическим активатором кото­рой является апо-С-II. Гидролиз триглицеридов в хиломикронах, осуществляемый этим ферментом, происходит на поверхности эндотелиальных клеток и приводит к появлению хиломикроновых остатков, относительно богатых холестерином. Эти частицы жадно поглощаются печенью, где они и разрушаются. Такое поглощение увеличивает содержание холестерина в печени, что сопровождает­ся снижением синтеза холестерина de novo. Предполагается, что .дальнейший метаболизм хиломикронов и хиломикроновых остат­ков может играть роль в образовании частиц ЛПНП и ЛПВП.

Липопротеиды очень низкой плотности

Основным местом синтеза ЛПОНП служит печень; небольшое их количество поступает в плазму и из кишечника. Главная функция ЛПОНП заключается, вероятно, в переносе эндогенных триглице­ридов из печени к периферическим тканям, но эти частицы служат еще и основным предшественником ЛПНП. На скорость секреции ЛПОНП печенью влияют многие факторы, в том числе диета, вре­мя суток, уровень инсулина, глюкагона и адреналина в плазме, а также степень ожирения. Существенную роль в биосинтезе ЛПОНП играет апо-В. Подобно хиломикронам, вновь синтезированные ЛПОНП быстро получают некоторое количество апопротеина С и, возможно, Е из содержащихся в плазме ЛПВП; присутствие же апо-С-П придает им большую восприимчивость к гидролитическому действию липопротеиновой липазы. Клиренс ЛПОНП соверша­ется медленнее, чем клиренс хиломикронов, и период их полужиз­ни в плазме составляет 6—12 ч. Гидролиз ЛПОНП липопротеино­вой липазой приводит к образованию еще меньших частиц с более низкой S_f, но тем же содержанием апопротеина В. Однако содер­жание апопротеинов С и Е в ЛПОНП по мере их метаболизма сни­жается, причем они переносятся обратно на ЛПВП. В этом отноше­нии ЛПВП служат как бы резервуаром апопротеинов С, и реакции переноса между ЛПОНП и ЛПВП играют сберегающую роль и увеличивают период полужизни апопротеинов С в плазме. Недавние исследования у людей с нормолипидемией показали, что в ходе метаболизма ЛПОНП до ЛППП и, наконец, ЛПНП сохраняется практически весь апопротеин В, поступающий в плазму в составе .ЛПОНП. Процесс метаболизма ЛПОНП в ЛПНП не затрагивает не только апо-В, но и значительной доли содержащихся в ЛПОНП плазмы фосфолипидов, свободного холестерина и некоторых эфи­ров холестерина [8]. Эта зависимость между предшественником и продуктом (ЛПОНП и ЛПНП) может наблюдаться в клинических условиях у больных с гиперлипидемией IV типа, леченных диетой или лекарственными средствами. В таких случаях начальное сни­жение уровня ЛПОНП нередко сопровождается реципрокным уве­личением содержания ЛПНП в плазме.

Липопротеины низкой плотности

У лиц с нормолипидемией большая часть ЛПНП, присутствующих в плазме, образуется в процессе внутрисосудистого катаболизма ЛПОНП. Кругооборот ЛПНП совершается со значительно мень­шей скоростью, чем ЛПОНП, и период их полужизни в плазме со­ставляет 3—4 сут. В связи с этим ЛПНП можно рассматривать как конечный продукт метаболизма ЛПОНП. Хотя место разрушения ЛПНП и даже функциональная роль этих липопротеинов в тран­спорте липидов остаются предположительными, совершенно ясно, что увеличение их уровня клинически сопряжено с повышением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Исходя в основ­ном из результатов экспериментов Brown и Goldstein [9], принято считать, что различные клетки содержат специфические рецепторы ЛПНП (рис. 13—3). Поглощение ЛПНП клетками в культуре тка­ни приводит к подавлению синтеза эндогенного холестерина, по­вышению его внутриклеточной эстерификации и уменьшению чис-

Рис. 13—3. Последовательные этапы метаболизма ЛПНП в культуре фибро­бластов человека. Цифрами помечены этапы, для которых установлены му­тации (см. текст): 1) абеталипопротеинемия; 2) семейная гиперхолестери­немия с отсутствием рецепторов; 3) семейная гиперхолестеринемия с на­рушением рецепторов; 4) синдром Волмана; 5) болезнь накопления эфиров холестерина. Показана центральная роль рецепторов ЛПНП в регуляции их связывания, поглощения, лизосомного гидролиза, а также синтеза холесте­рина и образования его эфиров (воспроизведено из публикации Fredrickson, Golstein, Brown [17] с разрешения). ла рецепторов ЛПНП на клеточной поверхности. Как будет видно из дальнейшего, такие рецепторы отсутствуют в клетках больного с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Согласно совре­менным представлениям, катаболизм ЛПНП происходит преиму­щественно в периферических тканях, а их основная роль заклю­чается в переносе холестерина из печени к внепеченочным тканям..

Липопротеины высокой плотности

Надежно доказано, что ЛПВП синтезируются и секретируются печенью. Кроме того, некоторое их количество образуется, вероятно, в результате метаболизма кишечных хиломикронов. Вновь син­тезированные ЛПВП имеют вид плоских дискообразных структур, содержащих преимущественно белок, фосфолипиды и свободный холестерин. Под влиянием ЛХАТ эти частицы приобретают сфери­ческую форму, богатую эфирами холестерина. Действительно, обра­зование эфиров холестерина в плазме под действием ЛХАТ явля­ется, по-видимому, одной из важнейших функций ЛПВП. Они слу­жат также источником апопротеинов С, которые переносятся на хиломикроны и ЛПОНП в периоды алиментарной липемии и об­ратно на ЛПВП по мере очищения плазмы от более крупных бога­тых жиром частиц. Период полужизни ЛПВП, судя по соответст­вующим периодам для апо-А-I и A-II, составляет 4—6 сут, причем на него влияют диета и фармакологические средства. Так, диета с высоким содержанием углеводов, которая повышает уровень ЛПОНП, снижает содержание ЛПВП и ускоряет их кругооборот. Напротив, никотиновая кислота, которая тормозит синтез ЛПОНП, повышает уровень ЛПВП в плазме и удлиняет период их полу­жизни. Оба эти эффекта на метаболизм ЛПВП являются, вероят­но, следствием первичных изменений в синтезе и поступлении в плазму ЛПОНП и подтверждают представление о реципрокных взаимоотношениях уровней ЛПОНП и ЛПВП. На основании ре­зультатов опытов на животных было сделано заключение, что глав­ным местом катаболизма ЛПВП является печень, хотя соответ­ствующие данные применительно к человеку отсутствуют. Glomset [6] предположил, что дополнительной важной функцией ЛПВП является перенос холестерина из периферических тканей обратно-в печень. Таким образом, высокий уровень ЛПВП может способ­ствовать элиминации холестерина из тканей, включая и стенка артерий, и оказывать защитное действие в плане развития атеро­склероза.

Свободные жирные кислоты

Свободные жирные кислоты (СЖК) входят в состав липопротеи­нов 5-го класса. Последние состоят из длинноцепочечных жирных кислот, прочно связанных с двумя специфическими участками мо­лекулы альбумина; при повышении уровня СЖК в плазме они занимают дополнительные участки этой молекулы, но связь в дан­ном случае оказывается менее прочной. СЖК представляют собой, главный энергетический субстрат организма. Они образуются в процессе липолиза триглицеридов, накопленных в клетках жиро­вой ткани. Тканевая липаза в этих клетках находится под нейро­эндокринным контролем, и ее активация осуществляется через аденилатциклазную систему. Вторым источником СЖК плазмы служит гидролиз триглицеридов, содержащихся в липопротеинах, под влиянием липопротеиновой липазы.

Период полужизни СЖК весьма непродолжителен — 4—8 мин, и они легко поглощаются из плазмы мышечными клетками орга­низма. Второй путь их обмена заключается в поглощении печенью и ресинтезе в триглицериды, которые затем могут транспортиро­ваться из печени в составе ЛПОНП или окисляться до ацетил-СоА. В физиологических условиях уровень СЖК в крови может повы­шаться и снижаться очень быстро, удовлетворяя потребность орга­низма в этой форме энергии. Их содержание обычно ниже после всасывания углеводов и возникающего вследствие этого выброса инсулина, но по мере снижения уровня глюкозы в крови после еды их уровень повышается. Натощак в крови содержится, как прави­ло, 400—600 мкэкв/л СЖК; при более длительном голодании (до 24—72 ч) уровень СЖК может достигать 1000—1500 мкэкв/л. Глюкагон, адреналин, гормон роста и АКТГ также повышают уро­вень СЖК. Главными физиологическими регуляторами содержа­ния СЖК в плазме служат инсулин и адреналин.

Основными жирными кислотами во фракции СЖК плазмы являются олеиновая, пальмитиновая, линолевая и стеариновая, что в большинстве случаев отражает состав триглицеридов жировой ткани. Три из этих кислот (олеиновая, пальмитиновая и стеарино­вая) могут синтезироваться в организме из ацетата. Линолевая же кислота необычна в том отношении, что является незаменимой жирной кислотой, которая не синтезируется в организме, но в то же время необходима для его роста и образования клеточных мем­бран. При содержании линолевой кислоты в количестве менее 1% от общего калоража пищи, что наблюдают при длительном парен­теральном питании, развивается синдром недостаточности незаме­нимых жирных кислот. Линолевая кислота имеет особое значение и как предшественник арахидоновой кислоты, обладающей множе­ством функций, одной из наиболее важных среди которых являет­ся функция предшественника простагландинов.

<< Prev - Next >>