Здоровье человека

Лечение, диагностика и профилактика

  • Full Screen
  • Wide Screen
  • Narrow Screen
  • Increase font size
  • Default font size
  • Decrease font size

Теоретические основы клинической эндокринологии - Резистентность к гормонам

E-mail Print PDF

Резистентность к гормонам

I. Историческая справка. Представление о резистентности к гормонам как о причине эндокринных болезней было впервые сформулировано Ф. Олбрайтом с сотрудниками в 1942 г. применительно к псевдогипопаратиреозу, при котором ткани нечувствительны к ПТГ. К настоящему времени известно множество синдромов резистентности и к другим гормонам.

II. Общие сведения

А. Ранее считали, что гормоны влияют только на клетки-мишени, удаленные от эндокринных желез (эндокринный механизм действия гормонов). Сейчас известно, что гормоны могут действовать на соседние клетки эндокринной железы (паракринный механизм) и даже на клетки, где они сами вырабатываются (аутокринный механизм). Резистентными к гормону могут быть любая из клеток-мишеней или все эти клетки.

Б. Факторы роста, такие, как фактор роста нервов, тромбоцитарный фактор роста или эпидермальный фактор роста, обычно не относят к гормонам. Однако это разграничение лишено смысла, поскольку факторы роста регулируют не только клеточную пролиферацию и дифференцировку, но и обмен веществ в клетках-мишенях. В свою очередь, многие гормоны (например, инсулин и СТГ) обладают как метаболическими, так и рост-регулирующими эффектами.

В. Формы резистентности к гормонам. Принято различать три формы резистентности: пререцепторную (вызванную факторами, присутствующими в крови), рецепторную (обусловленную нарушениями связывания гормона с рецептором) и пострецепторную (обусловленную нарушениями внутриклеточной передачи сигнала, возникающего при связывании гормона с рецептором). Эта классификация слишком схематична и, более того, неверна, так как присутствующие в крови факторы способны влиять как на функцию рецепторов, так и на пострецепторные процессы. Мы предлагаем иную классификацию, согласно которой нарушения чувствительности к гормонам могут быть разделены на внутренние и внешние.

1. Внутренние, или первичные, нарушения вызваны генетическими дефектами клеток-мишеней и сохраняются при культивировании этих клеток in vitro. Примером может служить инсулинорезистентность, обусловленная точечными мутациями гена рецептора инсулина. Обнаружено около 30 разных мутаций, которые нарушают связывание инсулина с рецептором, интернализацию гормон-рецепторного комплекса, аутофосфорилирование бета-субъединицы рецептора или фосфорилирование других белковых субстратов.

2. Внешние, или вторичные, нарушения обусловлены факторами, присутствующими в крови, исчезают после удаления этих факторов и не воспроизводятся in vitro. В качестве примера опять приведем некоторые формы инсулинорезистентности. К внешним факторам, ослабляющим действие инсулина, относятся: избыток контринсулярных гормонов, аутоантитела, блокирующие рецепторы инсулина, уремия. Приобретенная инсулинорезистентность при ожирении и инсулинонезависимом сахарном диабете чаще всего вызвана именно внешними факторами. На это указывает восстановление чувствительности к инсулину после диетотерапии и медикаментозного лечения. Существуют и наследственные формы инсулинорезистентности, обусловленной внешними нарушениями. Об этом свидетельствуют семейные исследования в популяциях с высокой частотой инсулинонезависимого сахарного диабета (например, в племени индейцев Пима). В таких популяциях инсулинорезистентность является главным фактором риска инсулинонезависимого сахарного диабета. Вероятно, существует генетический дефект, который вызывает изменение состава сыворотки, приводящее к снижению чувствительности клеток-мишеней к инсулину. В табл. 2.1 внутренние и внешние причины инсулинорезистентности перечислены более подробно.

Г. Молекулярно-биологические исследования. За последнее десятилетие удалось локализовать и клонировать гены почти всех известных гормонов и факторов роста, их рецепторов и отдельных структурных звеньев пострецепторных сигнальных механизмов (см. табл. 2.2). Были открыты три универсальных механизма внутриклеточной передачи сигналов пептидных гормонов и доказано существование семейств рецепторов гормонов.

1. Внутриклеточная передача сигналов пептидных гормонов

а. Аутофосфорилирование рецептора по остаткам тирозина (так называемая тирозинкиназная активность рецептора) и фосфорилирование по тирозину других внутриклеточных белковых субстратов. С помощью этого механизма на клетки-мишени действуют инсулин, ИФР-I, эпидермальный фактор роста и тромбоцитарный фактор роста. Кроме того, сигналы инсулина и ИФР-I могут передаваться внутрь клетки с помощью второго посредника — инозит-фосфат-гликана.

б. Система цАМФ (аденилатциклазная система). Рецепторы пептидных гормонов, для которых вторым посредником служит цАМФ, структурно и функционально сопряжены с G-белками (белками, связывающими гуаниловые нуклеотиды). G-белки — это гетеротримеры, состоящие из субъединиц альфа, бета и гамма. Альфа-субъединица любого G-белка обеспечивает его связывание с рецептором, содержит ГТФ-связывающий участок и обладает ГТФазной активностью. Различают несколько разновидностей альфа-субъединиц, в том числе — альфаs (Gsальфа) и альфаi (Giальфа), активирующие или инактивирующие внутриклеточный субстрат соответственно. Например, белок Gsальфа стимулирует аденилатциклазу, а белок Giальфа ингибирует этот фермент. Белок Gsальфа опосредует передачу сигналов ПТГ, ЛГ, ФСГ, ХГ, АКТГ, АДГ и глюкагона. Связывание этих гормонов с рецепторами приводит к фосфорилированию или дефосфорилированию многочисленных внутриклеточных белков-мишеней, в том числе — белков, участвующих в специфических клеточных реакциях.

в. Фосфоинозитидная система. Передача сигналов от многих рецепторов, сопряженных с G-белками, происходит с помощью инозитол-1,4,5-трифосфата и 1,2-диацилглицерина. Эти вещества образуются при гидролизе мембранного липида — фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата. Инозитол-1,4,5-трифосфат вызывает высвобождение кальция из внутриклеточных структур, а 1,2-диацилглицерин активирует протеинкиназу C. Инозитол-1,4,5-трифосфат и 1,2-диацилглицерин участвуют в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки и опосредуют действие многих гормонов, в частности — АДГ (через рецепторы типа V1) и бомбезина.

2. Семейства рецепторов. Молекулярно-биологические исследования вскрыли гомологию аминокислотных последовательностей различных рецепторов, помогли понять эволюцию рецепторов и объединить их в семейства. Например, внеклеточный домен рецептора СТГ относится к семейству, включающему рецепторы пролактина, интерлейкинов-2, -3, -4, -6, -7, эритропоэтина и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Рецептор андрогенов локализуется внутри клетки и принадлежит к семейству лиганд-чувствительных регуляторов транскрипции; это семейство включает также рецепторы ретиноевой кислоты, тиреоидных гормонов и 1,25(OH)2D3. После присоединения гормона к гормонсвязывающему домену такие рецепторы активируются и перемещаются в ядро. ДНК-связывающий домен активированного рецептора распознает регуляторную последовательность гена-мишени (так называемый лиганд-чувствительный элемент гена), взаимодействует с ней и стимулирует транскрипцию. Молекулярно-биологические исследования позволили охарактеризовать генетические дефекты рецепторов, лежащие в основе резистентности к гормонам (см. табл. 2.2).

Д. Нарушения специфичности взаимодействия гормона с рецептором. При резистентности к какому-либо гормону его концентрация в сыворотке, как правило, возрастает (иногда на несколько порядков) в соответствии с принципом отрицательной обратной связи. Постоянно повышенный уровень гормона может привести к запуску неспецифического механизма действия гормона (к срыву специфичности). Гормон, концентрация которого повышена, будет связываться не только со своими специфическими рецепторами, но и с рецепторами гомологичных гормонов или факторов роста. Срыв специфичности наблюдается не только при резистентности к гормонам. Например, при диабете беременных избыток инсулина вызывает макросомию плода, действуя через рецепторы ИФР-I. Некоторые опухоли секретируют ИФР-II, который связывается с рецепторами инсулина и вызывает гипогликемию. Избыток СТГ при акромегалии активирует рецепторы пролактина, что приводит к галакторее. Гиперинсулинемия при инсулинорезистентности вызывает гиперандрогению (синдром поликистозных яичников), acanthosis nigricans и гипертрофическую кардиомиопатию. Все эти эффекты инсулина опосредуются рецепторами ИФР-I.

You are here: