Здоровье человека

Лечение, диагностика и профилактика

  • Full Screen
  • Wide Screen
  • Narrow Screen
  • Increase font size
  • Default font size
  • Decrease font size

Болезни щитовидной железы

E-mail Print PDF
Смотрите так же...
Болезни щитовидной железы
Методы оценки функции щитовидной железы
Принципы диагностики дисфункции щитовидной железы
Влияние лекарственных средств на функцию щитовидной железы
Тиреоидит
Подострый тиреоидит
Стадии заболевания и лечение
Хронический тиреоидит
Гипотиреоз и тиреотоксикоз
Диагностика гипотиреоза и тиреотоксикоза
Тиреотоксикоз
Клиническая картина и патогенез при гипотиреоза и тиреотоксикоза
Дифференциальная диагностика заболеваний, сопровождающихся тиреотоксикозом
Медикаментозное лечение
Тиреотоксикоз при беременности
Опухоли щитовидной железы у взрослых
Сцинтиграфия щитовидной железы
Лечение узлов щитовидной железы
Болезни щитовидной железы новорожденных. Программы профилактики гипотиреоза
Неврологические последствия врожденного гипотиреоза
Этиология гипотиреоза
Лабораторная и инструментальная диагностика
Лечение гипотреоза
Тиреотоксикоз
Болезни щитовидной железы у детей
Тиреоидит
Подострый гранулематозный тиреоидит
Хронический лимфоцитарный тиреоидит
Причины гипотиреоза у детей
Дифференциальная диагностика гипотиреоза
Причины тиреотоксикоза
Лечение тиреотоксикоза
Узлы щитовидной железы
Визуализация щитовидной железы
Рак щитовидной железы
All Pages

 

Болезни щитовидной железы


Оценка функции щитовидной железы

I. Секреция и метаболизм тиреоидных гормонов

А. Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система. Главным стимулятором секреции T4 и T3 является ТТГ. В свою очередь, секреция ТТГ контролируется двумя механизмами:

1. Пептидный гормон тиролиберин образуется в серобугорных ядрах гипоталамуса и поступает в воротную систему гипофиза. Тиролиберин стимулирует синтез и секрецию ТТГ в аденогипофизе.

2. Тиреоидные гормоны непосредственно ингибируют секрецию ТТГ по принципу отрицательной обратной связи, воздействуя на тиреотропные клетки аденогипофиза. T4 и T3 могут влиять и на секрецию тиролиберина, но является ли их эффект стимулирующим или ингибирующим — неизвестно. Поэтому считается, что основной мишенью отрицательного регуляторного действия T4 и T3 является именно аденогипофиз. Регуляторные взаимоотношения в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системе представлены на рис. 27.1.

Кроме тиролиберина и тиреоидных гормонов на секрецию ТТГ прямо или косвенно влияют и многие другие факторы, но их роль не столь значительна.

Б. Свободные и связанные тиреоидные гормоны. T4 и T3 присутствуют в сыворотке как в свободной (несвязанной), так и в связанной формах. Гормональной активностью обладают только свободные T4 и T3. Доля свободных гормонов очень мала. Содержание свободного T4 и свободного T3 составляет соответственно 0,03 и 0,3% их общего содержания в сыворотке. Преобладающее количество T4 и T3 прочно связано с транспортными белками, в первую очередь — с тироксинсвязывающим глобулином. На долю тироксинсвязывающего глобулина приходится 75% связанного T4 и более 80% связанного T3. На долю других связывающих белков — транстиретина (тироксинсвязывающего преальбумина) и альбумина приходится примерно 15 и 10% связанного T4 соответственно. T3 не связывается ни с транстиретином, ни с альбумином.

1. Изменения концентраций белков, связывающих тиреоидные гормоны, приводят к изменениям содержания самих T4 и T3. Например, при повышении концентрации тироксинсвязывающего глобулина уровни общего T4 и общего T3 в сыворотке возрастают, а при дефиците тироксинсвязывающего глобулина — снижаются. Между общим содержанием T4 и T3 и содержанием свободных T4 и T3 существует динамическое равновесие. Увеличение концентрации тироксинсвязывающего глобулина вначале приводит к кратковременному снижению свободного T4 и свободного T3. Затем секреция T4 и T3 усиливается и их общее содержание в сыворотке повышается до тех пор, пока не восстановится нормальный уровень свободного T4 и свободного T3. Таким образом, уровни свободных T4 и T3 в сыворотке не изменяются, поэтому не изменяется и интенсивность процессов, регулируемых T4 и T3 в тканях-мишенях. Факторы, влияющие на концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, перечислены в табл. 27.1.

2. Изменения концентраций транстиретина или альбумина меньше влияют на содержание T4 и T3, поскольку сродство T4 и T3 к этим белкам гораздо ниже, чем к тироксинсвязывающему глобулину. Однако недавно был описан синдром семейной дисальбуминемической гипертироксинемии, при котором усиливается связывание T4 с альбумином (из-за нарушения структуры альбумина). Свободный T4 при этом синдроме нормальный, а общий T4 значительно увеличен. Описан также случай повышения уровня транстиретина, при котором общий T4 был повышен, а свободный T4 оставался нормальным. Такие нарушения встречаются редко.

В. Периферический метаболизм тиреоидных гормонов

1. Единственным источником T4 служит щитовидная железа. За сутки секретируется 80—90 мкг T4. Около 30% T4 превращается в T3 (30 мкг/сут). T3 образуется путем 5'-монодейодирования внешнего фенольного кольца T4. Примерно 80% общего количества T3 образуется в результате дейодирования T4 в периферических тканях (главным образом в печени и почках), а 20% секретируется щитовидной железой. Гормональная активность T3 в 3 раза выше, чем у T4.

2. Альтернативный путь метаболизма T4 — 5-монодейодирование внутреннего фенольного кольца T4 с образованием позиционного изомера T3реверсивного T3. Последний не обладает гормональной активностью и не тормозит секрецию ТТГ. Реверсивный T3 образуется главным образом из T4; общая суточная продукция реверсивного T3 составляет примерно 30 мкг. При всех нарушениях образования T3 из T4 содержание реверсивного T3 в сыворотке возрастает. Факторы, нарушающие превращение T4 в T3, перечислены в табл. 27.2.


 

Методы оценки функции щитовидной железы


А. Лабораторные и инструментальные исследования

1. Общий T4. Самый простой и распространенный способ оценки секреторной функции щитовидной железы — определение общего T4 в сыворотке с помощью РИА. Однако общее содержание T4 не всегда точно отражает функциональное состояние щитовидной железы и метаболический статус организма. На уровень общего T4 влияют изменения концентраций белков, связывающих тиреоидные гормоны. Эти изменения чаще всего наблюдаются при лечении эстрогенами или во время беременности. Общий T4 может повышаться или понижаться и при нетиреоидных заболеваниях.

2. Свободный T4 — самый точный показатель секреторной активности щитовидной железы и метаболического статуса организма. Прямой метод определения свободного T4 (равновесный диализ сыворотки с добавлением 125I-T4) сложен, трудоемок и дорог. Поэтому в большинстве лабораторий для оценки свободного T4 до недавнего времени использовали косвенный показатель — расчетный свободный T4: расчетный свободный T4 (не имеет размерности) = T4 ´ индекс связывания тиреоидных гормонов, где T4 — общее содержание T4, измеренное методом РИА (мкг%); индекс связывания тиреоидных гормонов = (поглощение 125I-T3 смолой или другим сорбентом в исследуемой сыворотке) / (поглощение 125I-T3 сорбентом в контрольной сыворотке, определяется в каждой лаборатории).

Эта формула учитывает зависимость содержания свободного T4 от концентрации тироксинсвязывающего глобулина. Доказано, что при различных нарушениях функции щитовидной железы изменения расчетного свободного T4 соответствуют изменениям истинной концентрации свободного T4 в сыворотке.

3. Свободный T3. Поскольку T3 связывается с тироксинсвязывающим глобулином, его содержание зависит от концентрации этого белка так же, как содержание T4. Поэтому для оценки свободного T3 используют расчетный свободный T3: расчетный свободный T3 = T3 ´ индекс связывания тиреоидных гормонов.

4. В последнее время появилось множество наборов для измерения содержания свободных T4 и T3 методом ИФА. Этот метод гораздо проще, быстрее и дешевле, чем определение расчетных T4 и T3. Однако далеко не все наборы, имеющиеся в продаже, обеспечивают достаточную чувствительность и специфичность измерений. Поэтому следует пользоваться только теми наборами, которые успешно прошли внешний и внутренний контроль качества.

5. ТТГ. Для определения концентрации ТТГ в сыворотке используют РИА, иммунорадиометрический анализ и ИФА. Поскольку два последних метода основаны на применении моноклональных антител к ТТГ, их чувствительность на 2 порядка превышает чувствительность РИА. Современные диагностические наборы позволяют обнаруживать концентрации ТТГ < 0,01 мЕ/л, поэтому с их помощью удается выявлять малейшие изменения уровня ТТГ и четко разграничивать тиреотоксикоз и эутиреоз. Такие наборы используют и для выявления лиц с заболеваниями щитовидной железы при массовых обследованиях. Вместе с тем определение ТТГ само по себе не позволяет установить точный диагноз у больных с клиническими признаками дисфункции щитовидной железы; для этого необходимо определять T4 и T3 .

Б. Функциональные пробы

1. Поглощение радиоактивного йода щитовидной железой. Радиоактивные изотопы йода (131I, 123I) или 99mTc-пертехнетат дают внутрь или вводят в/в. С помощью радиометра измеряют радиоактивность щитовидной железы в любое время между 4 и 24 ч после введения изотопа и рассчитывают поглощение в процентах от введенной дозы. Эта проба дает ценные сведения при дифференциальной диагностике форм тиреотоксикоза с высоким и низким поглощением йода; ее обязательно проводят для подтверждения диагноза диффузного токсического зоба у больных с тиреотоксикозом. Классификация тиреотоксикоза в соответствии с величиной поглощения радиоактивного йода приведена в табл. 27.3.

2. Пробу с тиролиберином ранее широко применяли для оценки секреторного резерва ТТГ и степени подавления секреции ТТГ. В настоящее время разработаны высокочувствительные методы определения ТТГ и потому пробу с тиролиберином используют редко. Методика: определяют базальную концентрацию ТТГ в сыворотке, затем быстро вводят в/в 200—500 мкг протирелина и спустя 30 мин вновь определяют концентрацию ТТГ. В норме уровень ТТГ после стимуляции в 2—10 раз превышает базальный уровень ТТГ. При подозрении на вторичный гипотиреоз уровень ТТГ определяют также через 60 и 90 (или 120) мин после введения тиролиберина.

3. Супрессивная проба с T3. Цель — проверка автономности функции щитовидной железы (т. е. независимости секреции тиреоидных гормонов от ТТГ) при дифференциальной диагностике тиреотоксикоза. Методика: больной принимает стандартную дозу лиотиронина ежедневно на протяжении 7 сут, после чего определяют общий T4 и измеряют поглощение радиоактивного йода щитовидной железой. В норме оба показателя уменьшаются не менее чем на 50%. При тиреотоксикозе общий T4 и поглощение радиоактивного йода не снижаются или снижаются незначительно, так как секреция тиреоидных гормонов не зависит от ТТГ. В последнее время эту пробу используют редко, поскольку разработаны чувствительные методы определения содержания ТТГ и сцинтиграфии щитовидной железы.

В. Серологические пробы

1. Маркеры аутоиммунного поражения щитовидной железы. К ним относятся аутоантитела к тиреоглобулину, микросомальным антигенам, йодидпероксидазе, тиреостимулирующие и тиреоблокирующие аутоантитела (связываются с рецепторами ТТГ на клетках щитовидной железы), а также аутоантитела к T4 и T3. Роль тиреостимулирующих аутоантител и аутоантител к тиреоглобулину и микросомальным антигенам в дифференциальной диагностике форм гипотиреоза и тиреотоксикоза подробно рассмотрена в гл. 29.

2. Маркеры рака щитовидной железы. Диагностическое значение маркеров рака щитовидной железы, таких, как тиреоглобулин и кальцитонин, обсуждается в гл. 30.


 

Принципы диагностики дисфункции щитовидной железы

А. Гипотиреоз

1. Первичный гипотиреоз. Критерии лабораторного диагноза первичного гипотиреоза: свободный T4 (или расчетный свободный T4) ниже нормы, содержание ТТГ в сыворотке выше нормы. Повышение уровня ТТГ — самый убедительный признак первичного гипотиреоза. При легком гипотиреозе общий T4 может оставаться в пределах нормы, но уровень ТТГ повышен. Состояние, при котором клинические признаки гипотиреоза слабо выражены или отсутствуют, общий T4 нормальный, а уровень ТТГ повышен, называют скрытым гипотиреозом.

2. Вторичный гипотиреоз и гипотиреоз, связанный с нетиреоидными заболеваниями. Низкий общий T4 на фоне нормального или сниженного содержания ТТГ указывает на вторичный (гипофизарный или гипоталамический) гипотиреоз. В таких ситуациях требуется дифференциально-диагностическое обследование, цель которого — выявление заболевания гипофиза или гипоталамуса. Детальное обследование проводят и в тех случаях, когда необходимо дифференцировать вторичный гипотиреоз от нетиреоидных заболеваний, которые могут сопровождаться снижением общего содержания T4 на фоне нормального или пониженного уровня ТТГ.

3. Определение общего T3 малоинформативно, так как этот показатель остается нормальным почти у трети больных с гипотиреозом. Схема обследования при подозрении на гипотиреоз представлена на рис. 27.2.

Б. Тиреотоксикоз

1. Для подтверждения диагноза у больных с клиническими признаками тиреотоксикоза достаточно определить общий T4 и свободный T4. Однако само по себе повышение свободного T4 ничего не говорит о причинах тиреотоксикоза; может потребоваться исследование поглощения радиоактивного йода щитовидной железой. При подозрении на тиреотоксикоз у больного с нормальным свободным T4 для подтверждения диагноза определяют уровень ТТГ.

2. Практически у всех больных с тиреотоксикозом любой этиологии общий T3 в сыворотке повышен (при условии, что нет сопутствующего заболевания, нарушающего периферическое превращение T4 в T3). Поэтому при диагностике тиреотоксикоза общий T3, как правило, не определяют. Определение T3 показано в следующих случаях:

а. При симптомах тиреотоксикоза без повышения (или с незначительным повышением) общего T4.

б. При бессимптомном повышении общего T4 (обнаруженном случайно или при массовом обследовании). У таких больных действительно может быть эутиреоз, а изолированное повышение общего T4 обусловлено изменениями концентраций белков, связывающих T4 .

в. Повышение общего T4 и общего T3 без тиреотоксикоза может наблюдаться и при редком наследственном заболевании — генерализованной резистентности к тиреоидным гормонам. Несмотря на повышение общего T4, свободного T4, общего T3 и свободного T3, у больных имеется эутиреоз, а у некоторых даже легкий гипотиреоз. В последние годы частота выявления лиц с повышением общего T4 без тиреотоксикоза постоянно возрастает. Состояния, сопровождающиеся повышением общего T4 без тиреотоксикоза, перечислены в табл. 27.4.

3. При нечетких или сомнительных клинических признаках тиреотоксикоза рекомендуется определить ТТГ, поскольку нормальный уровень ТТГ исключает тиреотоксикоз (кроме редких случаев тиреотоксикоза, обусловленных ТТГ-секретирующей аденомой гипофиза). Сниженный уровень ТТГ подтверждает диагноз тиреотоксикоза .

В. Псевдодисфункция щитовидной железы. При многих нетиреоидных заболеваниях уровни общего T4, общего T3 и ТТГ в сыворотке изменяются, но клинические признаки дисфункции щитовидной железы отсутствуют, т. е. у больного наблюдается эутиреоз. Изменения лабораторных показателей функции щитовидной железы при нетиреоидных заболеваниях называют псевдодисфункцией щитовидной железы. Таким образом, приходится отличать псевдодисфункцию щитовидной железы от изменений содержания тиреоидных гормонов, обусловленных заболеваниями щитовидной железы. Изменения общего T4, общего T3 и ТТГ при нетиреоидных заболеваниях могут быть обусловлены нарушениями транспорта и периферического метаболизма T4 и T3, нарушениями секреции ТТГ или (в редких случаях) дисфункцией самой щитовидной железы. Чем тяжелее основное заболевание, тем сильнее выражены перечисленные нарушения. Различают два варианта псевдодисфункции щитовидной железы:

1. Псевдодисфункция щитовидной железы с низким T4

а. T4 и T3. Самое частое и раннее нарушение — это снижение общего T3 и свободного T3 из-за торможения превращения T4 в T3. Поскольку при первичном обследовании больного с нетиреоидным заболеванием общий T3 определяют редко, изолированная псевдодисфункция щитовидной железы с низким T3 обычно не выявляется. По мере увеличения тяжести заболевания снижаются общий T4 и свободный T4. Существует корреляция между уровнем общего T4 и прогнозом основного заболевания: чем ниже общий T4, тем хуже прогноз. Основная причина снижения T4 при нетиреоидных заболеваниях — нарушение связывания T4 с тироксинсвязывающим глобулином. Ингибиторами связывания, по-видимому, являются цитокины (например, фактора некроза опухолей бета или интерлейкина-2).

б. ТТГ. Повышение уровня ТТГ характерно для гипотиреоза, однако уровень ТТГ может быть увеличен и у пожилых людей с нетиреоидными заболеваниями. Концентрация ТТГ в таких случаях, как правило, не достигает 20 мЕ/л, а общий T4 и свободный T4 нормальные или чуть ниже нормы. С другой стороны, низкий уровень ТТГ может наблюдаться не только при тяжелых нетиреоидных заболеваниях, но и при тиреотоксикозе. Таким образом, результаты определения ТТГ при нетиреоидных заболеваниях интерпретируют с осторожностью. Вместе с тем нормальное содержание ТТГ позволяет исключить дисфункцию щитовидной железы.

в. Свободный T4, как правило, нормальный, что соответствует эутиреозу. Иногда свободный T4 слегка снижается или повышается, однако величина отклонений свободного T4 от нормы при нетиреоидных заболеваниях всегда меньше, чем при гипотиреозе или тиреотоксикозе.

г. Индекс связывания тиреоидных гормонов. При гипотиреозе этот индекс понижен из-за увеличения числа незанятых мест связывания на тироксинсвязывающем глобулине. При нетиреоидных заболеваниях индекс повышен, что определяет ценность данного показателя для дифференциальной диагностики гипотиреоза и псевдодисфункции щитовидной железы с низким T4. Мы установили, что повышение индекса связывания тиреоидных гормонов у больных с низким свободным T4 свидетельствует о нетиреоидном заболевании, а не о гипотиреозе. Исключение составляют больные с дефицитом тироксинсвязывающего глобулина.

2. Псевдодисфункция щитовидной железы с высоким T4. Временное повышение общего T4 наблюдается почти у 20% больных, поступающих в психиатрические клиники. Общий T4 повышается и при других нетиреоидных заболеваниях, особенно при относительно легких. Обычно через несколько дней общий T4 нормализуется без лечения. У многих больных обмен веществ усилен, поэтому следует дифференцировать тиреотоксикоз и псевдодисфункцию щитовидной железы с высоким T4. Для этого определяют следующие показатели:

а. T3. При нетиреоидных заболеваниях с повышенным общим T4 общий T3 снижен. Нормальный общий T3 заставляет заподозрить, а повышенный общий T3 убедительно подтверждает тиреотоксикоз.

б. ТТГ. Нормальный уровень ТТГ исключает, а уровень ТТГ < 0,2 мЕ/л подтверждает диагноз тиреотоксикоза.

в. Проба с тиролиберином. Если уровень ТТГ снижен, для исключения тиреотоксикоза рекомендуется проба с тиролиберином. При нетиреоидных заболеваниях концентрация ТТГ после стимуляции тиролиберином возрастает не менее чем в 2 раза.


 

Влияние лекарственных средств на функцию щитовидной железы

Многие лекарственные средства, применяемые для лечения нетиреоидных заболеваний, существенно изменяют показатели функции щитовидной железы. Лекарственные средства могут влиять на секрецию ТТГ, синтез или секрецию T4 и T3, содержание белков, связывающих T4 и T3, и их сродство к гормонам, нарушать периферический метаболизм T4 и T3 или их поглощение клетками-мишенями, а также всасывание экзогенных тиреоидных гормонов в ЖКТ.

А. Препараты, действующие на секрецию ТТГ

1. Дофамин, применяемый для лечения артериальной гипотонии, подавляет секрецию ТТГ; поэтому низкий уровень ТТГ у больных, получающих дофамин, не имеет диагностического значения. Показано также, что дофамин может снижать до нормы уровень ТТГ у больных с гипотиреозом.

2. Глюкокортикоиды подавляют секрецию ТТГ. Поэтому у больных, получающих глюкокортикоиды, уровень ТТГ нередко снижен.

Б. Препараты, действующие на синтез и секрецию тиреоидных гормонов

1. Подавляющие секрецию

а. Йодсодержащие препараты в норме тормозят секрецию тиреоидных гормонов, подавляя присоединение неорганического йода к тиреоглобулину и образование T3 и T4 из моно- и дийодтирозина (вызванный йодом гипотиреоз, или феномен Вольфа—Чайкова). У здоровых людей эффект йодсодержащих препаратов исчезает через 1—2 нед. У лиц с заболеванием щитовидной железы, например хроническим лимфоцитарным тиреоидитом или леченным диффузным токсическим зобом, йодсодержащие препараты могут вызывать гипотиреоз. По данным, полученным в США, примерно у 10% больных, принимающих амиодарон (антиаритмический препарат, содержащий большое количество йода), возникает первичный гипотиреоз. При этом установлено, что у большинства больных с гипотиреозом, вызванным амиодароном, имелись аутоиммунные заболевания щитовидной железы.

б. Лития карбонат, используемый в терапии МДП, тормозит секрецию T3 и T4. В результате уровни T3 и T4 в сыворотке снижаются, а уровень ТТГ повышается. Назначение лития карбоната совместно с йодсодержащими препаратами может вызвать тяжелый гипотиреоз. Как и йодсодержащие препараты, литий сильнее влияет на уровень T3 и T4 у лиц с имеющимися или перенесенными заболеваниями щитовидной железы.

2. Усиливающие секрецию

а. Йодсодержащие препараты могут не только снижать, но и усиливать продукцию T3 и T4. Например, у больных с леченным многоузловым токсическим зобом йод может значительно повышать уровни T4 и T3 вплоть до тиреотоксикоза (вызванный йодом тиреотоксикоз, или феномен йод-Базедов). Дело в том, что у таких больных в щитовидной железе сохраняются автономно функционирующие фолликулы. Вызванный йодом тиреотоксикоз чаще всего наблюдается у людей, переехавших из мест с недостатком йода в воде и пище в места с его достаточным потреблением. Вызванный йодом тиреотоксикоз может встречаться и при назначении йода больным со спорадическим нетоксическим зобом в местах с достаточным потреблением йода.

б. Вызванный йодом тиреотоксикоз может возникать у больных, постоянно получающих амиодарон, особенно в местах с относительным недостатком йода в воде и пище.

В. Препараты, действующие на тироксинсвязывающий глобулин

1. Изменяющие концентрацию тироксинсвязывающего глобулина

а. Повышение концентрации тироксинсвязывающего глобулина чаще всего обусловлено приемом эстрогенов и эстрогенсодержащих препаратов.

б. Снижение концентрации тироксинсвязывающего глобулина вызывают андрогены (например, даназол), а также противоопухолевый препарат аспарагиназа.

в. При повышении концентрации тироксинсвязывающего глобулина уровни общего T4 и общего T3 возрастают, а при снижении — уменьшаются; уровни свободного T3 и свободного T4 при этом не меняются.

2. Изменяющие сродство тироксинсвязывающего глобулина к T3 и T4. Некоторые лекарственные средства блокируют связывание T3 и T4 с тироксинсвязывающим глобулином. Очень сильный эффект оказывает фенитоин. Этот препарат снижает уровень общего T4, но не влияет на уровень ТТГ. Поэтому у больных, получающих фенитоин, имеется эутиреоз.

Г. Препараты, действующие на периферический метаболизм тиреоидных гормонов

1. Периферическое дейодирование T4. Ряд лекарственных средств угнетает дейодирование T4, вследствие чего снижается уровень T3. Пропранолол, пропилтиоурацил и глюкокортикоиды подавляют дейодирование главным образом в печени и почках. Натриевая соль иоподовой кислоты, иопановая кислота и амиодарон, по-видимому, тормозят превращение T4 в T3 не только в этих органах, но и в гипофизе. Из-за снижения концентрации T3 в гипофизе несколько усиливается секреция ТТГ, и в результате уровни общего T4 и свободного T4 в сыворотке слегка повышаются. Повышение общего T4 наблюдается и у больных, получающих большие дозы пропранолола.

2. Поглощение тиреоидных гормонов клетками-мишенями. Фенитоин и фенобарбитал усиливают поглощение T4 клетками разных тканей и ускоряют метаболизм T4. Поэтому больные с гипотиреозом, получающие фенитоин или фенобарбитал, нуждаются в больших, чем обычно, дозах тиреоидных гормонов.

Д. Препараты, действующие на всасывание тиреоидных гормонов в ЖКТ. Гиполипидемические средства холестирамин и колестипол, а также соевая мука подавляют всасывание экзогенных тиреоидных гормонов, связывая их в кишечнике. Поэтому для лечения больных гипотиреозом, принимающих гиполипидемические средства, могут потребоваться большие, чем обычно, дозы левотироксина.

 


 

Тиреоидит

Различные формы тиреоидита составляют неоднородную группу воспалительных заболеваний с разной этиологией и многообразными клиническими проявлениями. Фолликулы щитовидной железы повреждаются при всех формах тиреоидита, но каждая характеризуется своеобразной патоморфологической картиной. Клиническая классификация тиреоидита учитывает патоморфологические особенности, тяжесть и продолжительность заболевания. Согласно этой классификации различают:

Острый тиреоидит

Подострый тиреоидит

Подострый гранулематозный тиреоидит

Подострый лимфоцитарный тиреоидит

Хронический тиреоидит

Хронический лимфоцитарный тиреоидит

Хронический фиброзный тиреоидит.

Поскольку история изучения тиреоидита насчитывает уже несколько сотен лет, накопилось множество синонимов названий основных форм тиреоидита. Эти синонимы приведены в табл. 28.1.

I. Острый тиреоидит

А. Этиология. Это редкое заболевание обычно вызвано Staphylococcus aureus, Streptococcus hemolytica, Streptococcus pneumoniae или анаэробными стрептококками. Описаны и другие возбудители, в частности Salmonella spp. и Escherichia coli, а также грибы (например, возбудители кокцидиоидоза). Инфекция распространяется гематогенным или лимфогенным путем либо в результате прямого попадания возбудителя в ткань щитовидной железы при травме. Острый тиреоидит наблюдали и при пороках развития щитовидно-язычного протока — щитовидно-язычной кисте или щитовидно-язычном свище.

Б. Клиническая картина. Обычно на передней поверхности шеи возникают боль и отек, причем боль иногда иррадиирует в ухо или нижнюю челюсть, усиливается при глотании и поворотах головы. Признаки абсцесса — лихорадка и озноб. При физикальном исследовании: покраснение кожи, сильная болезненность при пальпации; при абсцессе — флюктуация.

В. Лабораторные и инструментальные исследования. Характерен лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Содержание тиреоидных гормонов в сыворотке обычно нормальное, хотя иногда общий T4 повышен. При сцинтиграфии щитовидной железы (показана во всех случаях появления болезненного образования на передней поверхности шеи) пораженный участок не поглощает изотоп. При подозрении на острый тиреоидит проводят пункцию щитовидной железы, делают мазки и посев для выявления возбудителя.

Г. Дифференциальная диагностика. Острый тиреоидит дифференцируют с любым заболеванием, которое проявляется болезненностью и припухлостью передней поверхности шеи, в том числе с подострым тиреоидитом, флегмоной шеи, острым кровоизлиянием в кисту щитовидной железы, аденомой и раком щитовидной железы, инфекцией глубоких тканей шеи, инфекцией кисты щитовидно-язычного протока или бранхиогенной кисты.

Д. Лечение. Парентерально вводят антибиотики, к которым чувствителен выявленный возбудитель. При наличии флюктуации иногда приходится вскрывать и дренировать абсцесс. Лечение нужно начинать как можно раньше и проводить его активно, поскольку абсцесс может переместиться в средостение. Рецидивы острого тиреоидита встречаются очень редко.


 

Подострый тиреоидит

А. Подострый гранулематозный тиреоидит

1. Этиология. Считается, что причиной подострого гранулематозного тиреоидита является вирусная инфекция. О вирусной этиологии свидетельствуют длительный продромальный период, эпидемический характер и сезонное (зимой и осенью) учащение случаев заболевания. Предполагают, что возбудителями могут быть вирус Коксаки, аденовирусы, вирус эпидемического паротита, ECHO-вирусы, вирусы гриппа и вирус Эпштейна—Барр. Существует генетическая предрасположенность к подострому гранулематозному тиреоидиту, поскольку заболеваемость выше у лиц с HLA-Bw35.

2. Клиническая картина

а. Симптомы. Для продромального периода (продолжается несколько недель) характерны миалгия, субфебрильная температура, общее плохое самочувствие, ларингит, иногда дисфагия. Основной симптом клинической стадии болезни — боль на одной стороне передней поверхности шеи, обычно иррадиирующая в ухо или нижнюю челюсть с той же стороны. По мере прогрессирования заболевания боль нередко распространяется и на другую сторону шеи. Боль может усиливаться при глотании или при поворотах головы. Почти у 50% больных появляются симптомы тиреотоксикоза — тахикардия, похудание, раздражительность и потливость.

б. Физикальное исследование. Обнаруживают чрезвычайно болезненное при пальпации, очень плотное, узловатое образование в области щитовидной железы, чаще всего с одной стороны. Нередко болезненность настолько сильна, что до щитовидной железы невозможно дотронуться. Реже отмечается двусторонняя болезненность и зоб. При тиреотоксикозе наблюдаются тахикардия, увеличение пульсового давления, повышение температуры кожи и потливость.

3. Лабораторные и инструментальные исследования

а. В общем анализе крови обычно находят легкую нормохромную нормоцитарную анемию и нормальное число лейкоцитов. Иногда наблюдается легкий лейкоцитоз. СОЭ обычно > 50 мм/ч. Уровни общего T4 и общего T3 в сыворотке зависят от распространения и тяжести воспалительного процесса и могут быть повышены. Однако общий T3 обычно возрастает незначительно, поскольку соотношение T4 и T3, попадающих в кровь при активном воспалении щитовидной железы, такое же, как в самой железе. Следует также учитывать, что периферический метаболизм T4 и T3 может быть исходно нарушен при нетиреоидных заболеваниях, вызвавших подострый гранулематозный тиреоидит, или при сопутствующих заболеваниях.

б. На протяжении нескольких недель после появления симптомов заболевания в сыворотке могут обнаруживаться аутоантитела к тиреоглобулину и микросомальным антигенам. Через несколько месяцев аутоантитела исчезают. Появление аутоантител является, по-видимому, реакцией на попадание тиреоглобулина в кровь, а не отражением первичного аутоиммунного процесса, направленного против клеток щитовидной железы.

в. В острой стадии заболевания поглощение радиоактивного йода щитовидной железой всегда снижено и за 24 ч не превышает 3—4% введенной дозы изотопа. Снижение этого показателя обусловлено нарушением захвата йода из-за гибели тироцитов. Повышение уровней T4 и T3 при подостром гранулематозном тиреоидите подавляет секрецию ТТГ, но снижение уровня ТТГ практически не играет роли в уменьшении поглощения радиоактивного йода щитовидной железой, поскольку пониженное поглощение радиоактивного йода наблюдается и у больных подострым гранулематозным тиреоидитом без тиреотоксикоза. Проба с поглощением радиоактивного йода подтверждает клинический диагноз подострого гранулематозного тиреоидита и позволяет дифференцировать другие заболевания, сопровождающиеся появлением болезненного образования на передней поверхности шеи.

4. Дифференциальная диагностика. Подострый гранулематозный тиреоидит приходится дифференцировать с другими заболеваниями щитовидной железы и нетиреоидными заболеваниями, которые сопровождаются болями в передней части шеи, ухе или нижней челюсти. Эти заболевания перечислены в табл. 28.2.


 

Стадии заболевания и лечение

а. Начальная, или острая, стадия продолжается 4—8 нед и характеризуется болью в области щитовидной железы, ее болезненностью при пальпации, снижением поглощения радиоактивного йода щитовидной железой и в некоторых случаях тиреотоксикозом. Начальную стадию подострого гранулематозного тиреоидита также называют тиреотоксической. Лечение на этой стадии симптоматическое. При легкой боли назначают аспирин в дозе 600 мг каждые 3—4 ч; при сильной боли аспирин обычно неэффективен. Почти всегда удается уменьшить боль с помощью преднизона (по 10—20 мг внутрь 2 раза в сутки), причем эффект, как правило, наступает уже через несколько часов после приема первой дозы. Отсутствие быстрого обезболивающего эффекта преднизона ставит под сомнение диагноз подострого гранулематозного тиреоидита. Через неделю начинают снижать дозы преднизона на 5 мг каждые 2—3 дня. Длительность лечения преднизоном не должна превышать нескольких недель. В процессе отмены преднизона боль иногда усиливается. В таких случаях дозы преднизона вновь увеличивают, а затем опять снижают. Для устранения симптомов тиреотоксикоза назначают пропранолол, по 20—40 мг внутрь 3—4 раза в сутки. Антитиреоидные средства не применяют.

б. Во время острой стадии запасы тиреоидных гормонов в щитовидной железе постепенно истощаются. Когда поступление гормонов из разрушенных фолликулов в кровь прекращается, начинается вторая, или эутиреоидная, стадия болезни. На этой стадии поглощение радиоактивного йода щитовидной железой остается сниженным. Заместительная терапия тиреоидными гормонами не требуется.

в. У многих больных эутиреоз сохраняется, но при тяжелом течении заболевания из-за истощения запасов тиреоидных гормонов и снижения числа функционально активных тироцитов может наступить гипотиреоидная стадия. Она характеризуется биохимическими и в некоторых случаях клиническими признаками гипотиреоза. В начале гипотиреоидной стадии поглощение радиоактивного йода щитовидной железой снижено, но в середине или ближе к концу этой стадии (по мере восстановления структуры и функции железы) этот показатель постепенно возрастает. Гипотиреоидная стадия редко длится более 2—3 мес; в это время проводят заместительную терапию левотироксином по 0,10—0,15 мг/сут внутрь.

г. Гипотиреоидная стадия сменяется стадией выздоровления, в течение которой окончательно восстанавливается структура и секреторная функция щитовидной железы. На этой стадии уровни общего T3 и общего T4 нормальные, но поглощение радиоактивного йода щитовидной железой может временно возрастать из-за усиленного захвата йода регенерирующими фолликулами. Надо подчеркнуть, что исследование поглощения радиоактивного йода щитовидной железой необходимо только для подтверждения диагноза подострого гранулематозного тиреоидита; после установления диагноза проводить его необязательно.

Стойкий гипотиреоз после перенесенного подострого гранулематозного тиреоидита наблюдается очень редко; почти у всех больных функция щитовидной железы полностью восстанавливается (эутиреоз). Однако недавно появилось сообщение о повышении чувствительности щитовидной железы больных, ранее перенесших подострый гранулематозный тиреоидит, к ингибирующему действию йодсодержащих лекарственных средств. Таким образом, у больных, перенесших подострый гранулематозный тиреоидит, следует проверить функцию щитовидной железы перед назначением йодсодержащих препаратов.

6. Недавно было описано новое заболевание — пневмоцистный тиреоидит, вызванный Pneumocystis carinii. Эта форма тиреоидита сходна с типичным подострым гранулематозным тиреоидитом по клиническим проявлениям (боль в области шеи, симптомы тиреотоксикоза или гипотиреоза) и сдвигам лабораторных показателей (снижение поглощения радиоактивного йода щитовидной железой). Пневмоцистный тиреоидит следует заподозрить у больных СПИДом, особенно у больных, получающих пентамидин в виде аэрозоля для профилактики пневмоцистной пневмонии. Такое лечение защищает легкие от инфицирования Pneumocystis carinii, но не препятствует размножению этого микроорганизма в других органах. Диагноз пневмоцистного тиреоидита может быть подтвержден только тонкоигольной биопсией щитовидной железы и окрашиванием полученного материала на возбудитель по Гомори—Грокотту. Для лечения пневмоцистного тиреоидита назначают пентамидин в/м или ТМП/СМК внутрь.

Б. Подострый лимфоцитарный тиреоидит

1. Общие сведения. Это заболевание характеризуется внезапным появлением симптомов тиреотоксикоза, повышением общего T4, общего T3, свободного T4 и свободного T3, снижением поглощения радиоактивного йода щитовидной железой, отсутствием болей в области щитовидной железы и безболезненным при пальпации зобом. Ранее считалось, что на долю подострого лимфоцитарного тиреоидита приходится не менее 20% вновь выявленных случаев тиреотоксикоза в США. Однако такая высокая частота подострого лимфоцитарного тиреоидита наблюдалась только в среднезападных штатах и могла быть обусловлена попаданием ткани щитовидной железы крупного рогатого скота в мясные продукты. В наше время подострый лимфоцитарный тиреоидит чаще всего наблюдается у женщин после родов, и его следует дифференцировать с диффузным токсическим зобом.

2. Этиология. По-видимому, подострый лимфоцитарный тиреоидит — аутоиммунное заболевание. У большинства больных выявляются антитиреоидные аутоантитела. Поэтому предполагают, что подострый лимфоцитарный тиреоидит этиологически сходен с хроническим лимфоцитарным тиреоидитом. Существует генетическая предрасположенность к подострому лимфоцитарному тиреоидиту, так как у больных с высокой частотой встречаются HLA-DRw3 и HLA-DRw5. Сходство клинического течения подострого гранулематозного тиреоидита и подострого лимфоцитарного тиреоидита указывает на возможную вирусную этиологию последнего. Однако при подостром лимфоцитарном тиреоидите редко обнаруживают антитела к вирусам и отсутствует характерный для вирусных инфекций продромальный период.

3. Клиническая картина

а. Симптомы тиреотоксикоза (нервозность, сердцебиение, тревожность, потливость, непереносимость жары, похудание, частый стул) встречаются часто. Их выраженность колеблется от слабой до значительной в зависимости от тяжести заболевания. Подострый послеродовой лимфоцитарный тиреоидит возникает в интервале от 6 нед до 3 мес после родов.

б. При физикальном исследовании часто находят диффузный зоб небольших размеров, плотный и безболезненный при пальпации. Почти у половины больных зоба нет.

в. По клинической картине подострый лимфоцитарный тиреоидит очень трудно отличить от диффузного токсического зоба. Дифференциально-диагностические признаки этих заболеваний описаны в табл. 28.3.

4. Лабораторные и инструментальные исследования

а. Содержание гемоглобина и число лейкоцитов нормальные. СОЭ может быть слегка повышена, но это не имеет диагностического значения. Общий T4, общий T3, свободный T4 и свободный T3 повышены. Однако отношение T3/T4 увеличивается не так сильно, как при диффузном токсическом зобе (когда тиреостимулирующие аутоантитела стимулируют секрецию преимущественно T3). При диффузном токсическом зобе отношение T3/T4 обычно превышает 20:1, а при подостром лимфоцитарном тиреоидите оно, как правило, меньше 20:1.

б. В тиреотоксической стадии подострого лимфоцитарного тиреоидита вследствие разрушения фолликулов поглощение радиоактивного йода щитовидной железой за 24 ч обычно не превышает 5%. Исследование поглощения радиоактивного йода щитовидной железой необходимо во всех случаях, когда диагноз диффузного токсического зоба не установлен.

в. Антитиреоидные аутоантитела выявляются более чем у половины больных с подострым лимфоцитарным тиреоидитом. Титр аутоантител изменяется в процессе развития болезни.

5. Дифференциальная диагностика. Если диффузный токсический зоб исключен, подострый лимфоцитарный тиреоидит дифференцируют с другими формами тиреотоксикоза, характеризующимися низким поглощением радиоактивного йода щитовидной железой. Анамнез и физикальное исследование почти всегда позволяют различить формы тиреотоксикоза. Например, если в анамнезе имеются указания на недавнее применение йодсодержащих лекарственных средств, прием тиреоидных гормонов или их потребление с пищей, правильный диагноз установить нетрудно.

6. Стадии заболевания и лечение. По течению подострый лимфоцитарный тиреоидит весьма сходен с подострым гранулематозным тиреоидитом.

а. Начальная, или тиреотоксическая, стадия длится от 6 нед до 3—4 мес (редко дольше). Лечение направлено на устранение симптомов тиреотоксикоза. Обычно эффективен пропранолол в дозе 20—40 мг внутрь 3—4 раза в сутки. Антитиреоидные средства, такие, как тиамазол и пропилтиоурацил, неэффективны, и применять их не следует.

б. После тиреотоксической стадии наступает эутиреоидная стадия продолжительностью примерно 3—4 нед; на этой стадии запасы гормонов в щитовидной железе постепенно истощаются.

в. Затем у 25—40% больных развивается гипотиреоидная стадия. Могут появляться не только гормонально-метаболические, но и клинические признаки гипотиреоза. Гипотиреоз сохраняется обычно не дольше 2—3 мес и иногда требует назначения левотироксина (по 0,1—0,15 мг/сут внутрь).

г. После гипотиреоидной стадии обычно наступает эутиреоидная стадия. Однако почти у трети больных сохраняются признаки патологии щитовидной железы: зоб, усиленная реакция ТТГ на экзогенный тиролиберин или даже клинически выраженный гипотиреоз. Поэтому больные, перенесшие подострый лимфоцитарный тиреоидит, нуждаются в длительном наблюдении. Подострый послеродовой лимфоцитарный тиреоидит может рецидивировать при следующей беременности.


 

Хронический тиреоидит

А. Хронический лимфоцитарный тиреоидит (тиреоидит Хасимото)

1. Этиология. Хронический лимфоцитарный тиреоидит — это органоспецифическое аутоиммунное заболевание. Считается, что основной его причиной служит дефект CD8-лимфоцитов (T-супрессоров), вследствие которого CD4-лимфоциты (T-хелперы) получают возможность взаимодействовать с антигенами клеток щитовидной железы. У больных хроническим лимфоцитарным тиреоидитом часто встречается HLA-DR5, что свидетельствует о генетической предрасположенности к данному заболеванию. Хронический лимфоцитарный тиреоидит может сочетаться с другими аутоиммунными заболеваниями.

2. Клиническая картина

а. Заболевание чаще всего выявляют у женщин среднего возраста с бессимптомным зобом. Женщины составляют примерно 95% больных. Клинические проявления многообразны: от небольшого зоба без симптомов гипотиреоза до микседемы. Самый ранний и характерный признак заболевания — увеличение щитовидной железы. Обычные жалобы: ощущение давления, напряженность или боли на передней поверхности шеи. Иногда наблюдаются легкая дисфагия или охриплость голоса. Неприятные ощущения на передней поверхности шеи могут быть вызваны быстрым увеличением щитовидной железы, однако чаще она увеличивается постепенно и бессимптомно. Клиническая картина в момент осмотра определяется функциональным состоянием щитовидной железы (наличием гипотиреоза, эутиреоза или тиреотоксикоза). Симптомы гипотиреоза проявляются только при значительном снижении уровней T4 и T3.

б. При физикальном исследовании обычно обнаруживают симметричный, очень плотный, подвижный зоб, часто неравномерной или узловатой консистенции. Иногда в щитовидной железе пальпируется одиночный узел.

в. У пожилых больных (средний возраст — 60 лет) иногда встречается атрофическая форма заболевания — первичный идиопатический гипотиреоз. В таких случаях зоб обычно отсутствует, а дефицит тиреоидных гормонов проявляется вялостью, сонливостью, охриплостью голоса, отечностью лица, брадикардией. Считается, что первичный идиопатический гипотиреоз вызван тиреоблокирующими аутоантителами либо разрушением тироцитов цитотоксическими антитиреоидными аутоантителами.

г. У 2—4% больных встречается тиреотоксическая форма хронического лимфоцитарного тиреоидита (хашитоксикоз). У некоторых из этих больных при первичном обследовании обнаруживают необычайно плотный зоб и высокие титры антитиреоидных аутоантител. Для таких больных характерен легкий или умеренный тиреотоксикоз, вызванный тиреостимулирующими аутоантителами. Предполагают, что тиреотоксическая форма заболевания представляет собой сочетание хронического лимфоцитарного тиреоидита и диффузного токсического зоба. У других больных этой группы тиреотоксикоз развивается на фоне предшествующего гипотиреоза. Вероятно, в таких случаях тиреотоксикоз вызван вновь появляющимися клонами B-лимфоцитов, секретирующих тиреостимулирующие аутоантитела.

3. Лабораторные и инструментальные исследования

а. Примерно у 80% больных хроническим лимфоцитарным тиреоидитом в момент установления диагноза уровни общего T4, общего T3 и ТТГ в сыворотке нормальные, но секреторная функция щитовидной железы снижена. На это указывает усиление секреции ТТГ в пробе с тиролиберином (для установления диагноза хронического лимфоцитарного тиреоидита эта проба необязательна). Более чем у 85% больных хроническим лимфоцитарным тиреоидитом выявляются аутоантитела к тиреоглобулину, к микросомальным антигенам и к йодидпероксидазе. Эти аутоантитела обнаруживаются и при других заболеваниях щитовидной железы (например, у 80% больных диффузным токсическим зобом), но при хроническом лимфоцитарном тиреоидите их титр, как правило, выше. Значительное повышение титра аутоантител часто находят у больных с первичной лимфомой щитовидной железы. Предполагают, что механизмы аутоиммунных реакций при хроническом лимфоцитарном тиреоидите и при лимфоме сходны. Растущий плотный зоб у пожилого больного может быть признаком лимфомы и служит основанием для биопсии щитовидной железы, если обнаружены антитиреоидные аутоантитела.

б. При сцинтиграфии щитовидной железы обычно обнаруживают ее симметричное увеличение с неравномерным распределением изотопа. Иногда визуализируется одиночный холодный узел. Поглощение радиоактивного йода щитовидной железой может быть нормальным, пониженным или повышенным. Следует отметить, что сцинтиграфия щитовидной железы и проба с поглощением радиоактивного йода при подозрении на хронический лимфоцитарный тиреоидит имеют небольшое диагностическое значение. Однако ценность результатов этих проб возрастает, если в щитовидной железе обнаружен одиночный узел или если увеличение щитовидной железы продолжается, несмотря на лечение тиреоидными гормонами. В этих случаях проводят тонкоигольную биопсию узла или увеличивающегося участка, чтобы исключить новообразование.

4. Лечение

а. Средство выбора — тиреоидные гормоны в полной замещающей дозе (левотироксин, 2—3 мкг/кг/сут внутрь). Цель лечения — устранение гипотиреоза (если он имеет место) и уменьшение зоба крупного размера, особенно при наличии дисфагии и других неприятных ощущений. Заместительная терапия левотироксином эффективна почти всегда; лишь у небольшого числа больных зоб не регрессирует. Лечение левотироксином дает наилучшие результаты в тех случаях, когда клинически выраженный гипотиреоз уже имеется к моменту установления диагноза или если увеличение щитовидной железы началось недавно. Эффективность лечения оценивают не ранее чем через 3—6 мес; только после этого срока можно сделать определенное заключение о регрессии зоба. Если на фоне заместительной гормональной терапии размеры щитовидной железы не уменьшаются, то повышение дозы левотироксина скорее всего не приведет к регрессии зоба. Увеличивать дозу левотироксина имеет смысл только в том случае, когда уровень ТТГ остается повышенным. Следует подчеркнуть, что больные хроническим лимфоцитарным тиреоидитом с гипотиреозом нуждаются в пожизненной заместительной или поддерживающей терапии тиреоидными гормонами.

Мнения о целесообразности использования тиреоидных гормонов у больных хроническим лимфоцитарным тиреоидитом с зобом и эутиреозом расходятся. Невозможно заранее предсказать, у кого из эутиреоидных больных хроническим лимфоцитарным тиреоидитом в будущем разовьется гипотиреоз и у кого из больных зоб будет увеличиваться. Риск гипотиреоза у больных с нормальным общим T4 и повышенным ТТГ составляет 2—4% в год; поэтому лечение всех таких больных тиреоидными гормонами оправдано. Если же уровень ТТГ нормальный, то, по нашему мнению, назначать тиреоидные гормоны необязательно (если только больной не испытывает неприятных ощущений или не озабочен своей внешностью).

б. Сообщалось об эффективности глюкокортикоидов в случаях быстро растущего зоба с симптомами сдавления возвратного гортанного нерва. Это осложнение наблюдается редко, но если все же решено применить глюкокортикоиды, то их прием должен быть кратковременным, поскольку длительная глюкокортикоидная терапия дает тяжелые побочные эффекты. Мне еще не приходилось встречать больных хроническим лимфоцитарным тиреоидитом, непременно нуждающихся в глюкокортикоидах.

в. Хирургическое вмешательство при хроническом лимфоцитарном тиреоидите показано только при сдавлении возвратного гортанного нерва, которое не удается устранить левотироксином, а также при подозрении на злокачественное новообразование щитовидной железы.

Б. Хронический фиброзный тиреоидит. Это очень редкое воспалительное заболевание, характеризующееся выраженным фиброзом щитовидной железы и окружающих тканей. Причина хронического фиброзного тиреоидита неизвестна. Ранее предполагали, что это — фиброзирующий вариант хронического лимфоцитарного тиреоидита, но эта гипотеза не подтвердилась. Заболевание проявляется симптомами сдавления возвратного гортанного нерва; больные жалуются на давление в области шеи, затруднение дыхания и глотания. При пальпации находят крайне плотную неподвижную щитовидную железу. Равномерно увеличенной может быть вся железа или только одна доля; иногда железа кольцом охватывает трахею. Хронический фиброзный тиреоидит может сочетаться с другими синдромами очагового склероза, в том числе с фиброзом средостения и забрюшинного пространства, а также с холангитом. При исследовании функции щитовидной железы примерно у 25% больных обнаруживают гипотиреоз. Антитиреоидные аутоантитела, как правило, отсутствуют. При сцинтиграфии щитовидной железы находят сниженное включение изотопа в пораженные участки. Хирургическое лечение показано при больших размерах зоба, смещении и сдавлении окружающих органов, обструкции дыхательных путей. При гипотиреозе назначают тиреоидные гормоны, но это лечение не приводит к регрессии зоба.

 


 

Гипотиреоз и тиреотоксикоз

Гипотиреоз

I. Определение. Гипотиреоз — это синдром, обусловленный снижением действия T4 и T3 на ткани-мишени. Поскольку T4 и T3 влияют на рост и развитие организма и регулируют многие внутриклеточные процессы, гипотиреоз приводит к многочисленным системным нарушениям.

II. Этиология и классификация форм гипотиреоза. Принято различать первичный, вторичный и периферический гипотиреоз. Первичный гипотиреоз вызван врожденными или приобретенными нарушениями структуры или секреторной функции тироцитов. Причины вторичного гипотиреоза — заболевания аденогипофиза или гипоталамуса. Периферический гипотиреоз чаще всего обусловлен резистентностью тканей-мишеней к T4 и T3, вызванной генетическими дефектами рецепторов T4 и T3 . Причины гипотиреоза перечислены в табл. 29.1.

III. Эпидемиология. Распространенность гипотиреоза среди населения составляет 0,5—1%, среди новорожденных — 0,025% (1:4000), а среди лиц старше 65 лет — 2—4%.

IV. Клиническая картина

А. Нервная система. Нарушение памяти, заторможенность, депрессия, парестезия (иногда обусловлены туннельными нейропатиями, например синдромом запястного канала), атаксия и снижение слуха, замедление сухожильных рефлексов.

Б. Сердечно-сосудистая система. Брадикардия, снижение сердечного выброса, глухость тонов сердца, ослабление сердечной мышцы, перикардиальный выпот, низкая амплитуда зубцов и уплощение или отсутствие зубца T на ЭКГ. Нарушения работы сердца приводят к отекам. При рентгеноскопии обнаруживают кардиомегалию. Как показывает ЭхоКГ, кардиомегалия обусловлена перикардиальным выпотом.

В. ЖКТ. При гипотиреозе часты запоры. Встречается ахлоргидрия, нередко в сочетании с аутоиммунным гастритом. Асцитическая жидкость, как и другие серозные выпоты при гипотиреозе, содержит большое количество белка.

Г. Почки. Снижение экскреции воды может быть обусловлено гипонатриемией. Почечный кровоток и СКФ снижены, но уровень креатинина в сыворотке нормальный.

Д. Система дыхания. Вентиляторные реакции на гипоксию и гиперкапнию ослаблены; при тяжелом гипотиреозе из-за гиповентиляции альвеол и задержки CO2 может возникнуть тяжелая гиперкапния. В плевральном выпоте содержится много белка.

Е. Опорно-двигательный аппарат. Артралгия, выпот в полостях суставов, мышечные спазмы, ригидность мышц. Уровень КФК в сыворотке может быть очень высоким.

Ж. Кровь. Может встречаться анемия, обычно нормоцитарная. Наличие мегалобластов указывает на сопутствующий аутоиммунный гастрит.

З. Кожа и волосы. Кожа сухая, холодная, желтоватая (из-за накопления каротина), не собирается в складки, на локтях шелушится. Накапливающиеся в коже и подкожной клетчатке гликозаминогликаны, главным образом гиалуроновая кислота, вызывают задержку натрия и воды. Это приводит к развитию микседемы (характерных слизистых отеков). Лицо одутловатое, с грубыми чертами. Оволосение тела скудное, волосы теряют блеск. Часто наблюдается выпадение наружной трети бровей (симптом Хертога).

И. Нарушения половой функции у женщин. Характерны меноррагии, часто на фоне ановуляторных циклов. У некоторых больных менструации скудные или прекращаются из-за ослабления секреции гонадотропных гормонов. У девочек может наблюдаться задержка полового развития или изолированная задержка менархе. Из-за ослабления ингибирующего действия тиреоидных гормонов на секрецию пролактина возникает гиперпролактинемия, приводящая к галакторее и аменорее.

К. Рост и развитие. У детей наблюдается задержка роста. Эпифизарные зоны роста остаются открытыми. Задержка роста при гипотиреозе обусловлена не только дефицитом T4 и T3, но и дефицитом СТГ (поскольку секреция СТГ регулируется тиреоидными гормонами).

Л. Обмен веществ и энергии. Обычно наблюдается гипотермия. Замедление распада липопротеидов (из-за снижения активности липопротеидлипазы) приводит к гиперлипопротеидемии с повышением уровня холестерина и триглицеридов. Поэтому гипотиреоз обостряет наследственные дислипопротеидемии. Несмотря на отсутствие аппетита у больных, часто отмечается прибавка в весе (но ожирение нехарактерно).

М. Щитовидная железа. Увеличение щитовидной железы у детей младшего возраста с гипотиреозом указывает на нарушение синтеза T4 и T3. Зоб у взрослых больных с гипотиреозом вызван хроническим лимфоцитарным тиреоидитом.


 

Диагностика гипотиреоза и тиреотоксикоза

А. Общие сведения

1. Как правило, для установления диагноза гипотиреоза достаточно определить общий T4, свободный T4 (расчетный свободный T4) и ТТГ в сыворотке.

2. ТТГ. Если при нормальном общем T4 базальный уровень ТТГ находится у верхней границы нормы (4—10 мЕ/л), это указывает на снижение секреторного резерва щитовидной железы. Уровень ТТГ, равный 10—20 мЕ/л, свидетельствует о более тяжелой дисфункции щитовидной железы, хотя уровень общего T4 и в этом случае может оставаться нормальным. Если же на фоне нормального или пониженного уровня общего T4 базальный уровень ТТГ превышает 20 мЕ/л, диагноз первичного гипотиреоза не вызывает сомнений. Поскольку повышение уровня ТТГ — весьма чувствительный маркер первичного гипотиреоза, измерение ТТГ считается наилучшим способом выявления этого заболевания при массовых обследованиях населения. Однако на практике чаще определяют общий T4 или свободный T4, поскольку эти методики гораздо дешевле.

Б. Дифференциальная диагностика первичного и вторичного гипотиреоза

1. При вторичном гипотиреозе нарушена функция аденогипофиза или гипоталамуса. Поэтому снижены концентрации не только T4, но и ТТГ. В некоторых случаях (особенно при заболеваниях гипоталамуса) уровень ТТГ нормальный, но его гормональная активность снижена. КТ и МРТ позволяют обнаружить изменения гипофиза (чаще всего опухоль) у больных вторичным гипотиреозом. Увеличение размеров турецкого седла (обусловленное гиперплазией тиреотропных клеток аденогипофиза) выявляется и при первичном гипотиреозе. У таких больных размеры турецкого седла нормализуются после лечения тиреоидными гормонами.

2. Проба с тиролиберином

а. У здоровых взрослых концентрация ТТГ в сыворотке через 30 мин после в/в введения протирелина повышается не менее чем на 5 мЕ/л (у мужчин старше 40 лет — не менее чем на 2 мЕ/л). Максимальная концентрация ТТГ после стимуляции тиролиберином у здоровых женщин достигает 30 мЕ/л, у здоровых мужчин — 20 мЕ/л. При первичном гипотиреозе секреторная реакция аденогипофиза на тиролиберин не нарушена и пропорциональна базальной концентрации ТТГ: чем выше базальный уровень ТТГ, тем выше уровень ТТГ после стимуляции тиролиберином. Поэтому нет необходимости проводить пробу с тиролиберином для подтверждения диагноза первичного гипотиреоза у больных с высоким базальным уровнем ТТГ и клиническими признаками заболевания. Усиленная секреторная реакция на тиролиберин подтверждает диагноз легкого или умеренного гипотиреоза в тех случаях, когда базальная концентрация ТТГ близка к верхней границе нормы или слегка повышена.

б. При вторичном гипотиреозе, обусловленном заболеванием гипофиза, секреторная реакция на тиролиберин отсутствует или сильно снижена. Если прирост концентрации ТТГ после стимуляции тиролиберином нормальный, но уровень ТТГ достигает максимума не через 30 мин, а через 60 мин и более, можно заподозрить вторичный гипотиреоз гипоталамической природы.

3. Главные критерии диагноза вторичного гипотиреоза:

а. Общий T4 на нижней границе нормы или ниже нормы.

б. Заболевание ЦНС.

в. Клинические признаки гипотиреоза.

г. Низкий базальный уровень ТТГ.

В. Подтверждение диагноза гипотиреоза у больных, получающих тиреоидные гормоны. Нередко тиреоидные гормоны ошибочно назначают лицам без гипотиреоза. Самые частые причины неправильной диагностики гипотиреоза:

1. При обследовании основное внимание было уделено жалобам больного (например, жалобам на утомляемость, прибавку в весе, нерегулярность менструаций), а не объективным показателям.

2. Не были проведены лабораторные исследования, подтверждающие диагноз гипотиреоза.

Если врач убежден в том, что диагноз гипотиреоза был ошибочным, он предлагает больному на некоторое время прекратить прием тиреоидных гормонов и после этого определить T4 и ТТГ. Таким путем легко удается различить эутиреоз и первичный гипотиреоз.

Левотироксин и тироид отменяют за 5 нед до исследования. Не стоит торопиться и проводить анализы через 1—2 нед после отмены. Изменения уровней T4 и ТТГ на этих сроках могут быть следствием угнетения гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы левотироксином. Если больной длительно принимал лиотиронин, прием препарата прекращают за 10 сут до исследования. T3 метаболизируется быстрее, чем T4, поэтому быстрее прекращается и его угнетающее действие на гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную систему. Если больной принимает препараты T4 и врач считает, что длительная отмена заместительной гормональной терапии нежелательна, рекомендуется за 1 мес до отмены перевести больного на препараты T3.

Г. Псевдодисфункция щитовидной железы

1. T3. При тяжелых нетиреоидных заболеваниях уровни общего и свободного T3 в сыворотке снижаются из-за подавления периферического 5'-монодейодирования T4. Превращение T4 в T3 нарушается при болезнях печени, уремии, тяжелых инфекциях, диабетическом кетоацидозе, хирургических вмешательствах, голодании, ожогах, обширном инфаркте миокарда.

2. T4. У больных в тяжелом состоянии уменьшается и уровень общего T4, а уровень свободного T4 может оставаться нормальным или также снижается. Базальный уровень ТТГ не меняется. Такие гормональные сдвиги расценивают как преходящий вторичный гипотиреоз. Считается, что это адаптивная реакция на усиление катаболизма. В период выздоровления уровень ТТГ повышается (иногда до 10—20 мЕ/л); уровни T3 и T4 нормализуются.

VI. Лечение

А. Лекарственные средства

1. Левотироксин. Это синтетический T4 (натриевая соль тироксина). Левотироксин — средство выбора для заместительной гормонотерапии. Препарат обеспечивает стабильные уровни не только T4, но и T3. В ЖКТ всасывается примерно 70% левотироксина.

2. Тироид. Это экстракт из лиофилизированных щитовидных желез свиней и крупного рогатого скота, стандартизованный по содержанию йода. Некоторые производители определяют также содержание тиреоидных гормонов в препарате. Соотношение T4/T3 в тироиде примерно 4:1. Через 4—8 ч после приема тироида уровень T3 в сыворотке может превышать норму. По физиологической активности тироид в 1000 раз слабее левотироксина (1 мг тироида соответствует 1 мкг левотироксина).

3. Лиотиронин. Это синтетический T3 (трийодтиронина гидрохлорид). Лиотиронин обычно не применяют для длительной терапии. Его используют для кратковременного лечения, в случаях, когда требуется быстро отменить лечение на короткий срок, а также с диагностическими целями. В ЖКТ всасывается примерно 90% лиотиронина. Через 2—4 ч после приема уровень общего T3 в сыворотке сильно повышается, а на протяжении последующих 20 ч постепенно уменьшается.

4. Комбинированные препараты тиреоидных гормонов (лиотрикс) были созданы до того, как выяснилось, что T4 на периферии превращается в T3. Они содержат синтетические T4 и T3 в соотношении 4:1 и выпускаются в различных дозировках. В последнее время применяются редко.

Б. Лечение молодых больных. Стандартная замещающая доза левотироксина составляет 2—2,5 мкг/кг/сут внутрь. Такую дозу можно назначать с самого начала лечения. Надо объяснить больному, что его состояние будет улучшаться постепенно, в течение нескольких недель, а полного терапевтического эффекта (т. е. эутиреоза) можно ожидать через 2—3 мес. Эффективность лечения оценивают по клиническим признакам и по результатам измерения общего T4, общего T3 и базального уровня ТТГ в сыворотке. Обычно общий T4 нормализуется уже через несколько суток, а общий T3 — через 2—4 нед после начала лечения. Уровень ТТГ снижается до нормы через 6—8 нед. Если по истечении этого срока T4, T3 и ТТГ не нормализуются, увеличивают дозу левотироксина на 12—25 мкг каждые 2—4 нед. Добиваются улучшения состояния больного, исчезновения клинических признаков гипотиреоза и нормализации T4 и ТТГ.

В. Лечение больных среднего возраста. Если нет сопутствующих заболеваний, назначают левотироксин в дозе 1,5—2 мкг/кг/сут внутрь и лечат как описано выше. Больных с ИБС или хроническими заболеваниями легких, как правило, лечат по принципу «тише едешь — дальше будешь». Начинают с низких доз левотироксина (25—50 мкг/сут внутрь), затем постепенно увеличивают дозу (на 25 мкг в месяц), ориентируясь на клиническую картину. Выбор такой тактики лечения основан на следующих опасениях:

1. Быстрое восстановление эутиреоза сопровождается усилением анаболизма, увеличением потребности миокарда в кислороде и может вызвать обострение ИБС.

2. Поскольку миокард весьма чувствителен к тиреоидным гормонам, может возникнуть опасная тахикардия.

Многие врачи преувеличивают риск сердечно-сосудистых осложнений, поэтому лечение (до достижения полной заместительной дозы левотироксина) продолжается слишком долго. В результате у больного неоправданно долго сохраняется гипотиреоз. Следовательно, выбор тактики «тише едешь — дальше будешь» при лечении больных среднего возраста должен быть обоснован.

Г. Лечение пожилых. Твердо придерживаются принципа «тише едешь — дальше будешь», исходя из того, что у всех пожилых больных имеется ИБС. Начинают с низких доз левотироксина (до 50 мкг/сут внутрь). Постепенно увеличивают дозу (на 25 мкг в месяц), пока она не составит 1,5 мкг/кг/сут. Затем дозу корректируют каждые 2 мес.

VII. Скрытый гипотиреоз. Этим термином обозначают состояние, при котором четкие клинические признаки гипотиреоза отсутствуют, жалобы больных неопределенны, уровни общего T4 и свободного T4 нормальные, а базальный уровень ТТГ находится в диапазоне 5—20 мЕ/л. Многие эндокринологи в таких случаях назначают левотироксин, особенно если имеется гиперхолестеринемия. Даже в отсутствие гиперхолестеринемии можно провести пробный курс заместительной гормональной терапии в расчете на то, что самочувствие больного улучшится, у него прибавятся силы, снизится вес, нормализуется функция ЖКТ. При этом предполагается, что уровень T4 до лечения недостаточен для поддержания эутиреоза (даже если T4 находится в пределах нормы). Другая цель пробного лечения — выявление дисфункции щитовидной железы. К сожалению, трудно отличить эффект собственно левотироксина от психогенного эффекта терапии. Поэтому некоторые врачи не назначают левотироксин при бессимптомном гипотиреозе, а предпочитают наблюдать за больными, проверяя функцию щитовидной железы каждые 4—6 мес. В таких случаях заместительную гормональную терапию начинают, когда на фоне дальнейшего повышения уровня ТТГ снижается уровень T4 и появляются четкие клинические признаки гипотиреоза.

VIII. ИБС, хирургические вмешательства и гипотиреоз. Хорошо известно, что гипотиреоз вызывает гиперлипопротеидемию, но роль нелеченного гипотиреоза как фактора риска ИБС не доказана. Иногда у больных с тяжелой коронарной недостаточностью одновременно имеется и нелеченный гипотиреоз. В таких случаях ангиографию и коронарное шунтирование, если они показаны, следует проводить до начала лечения тиреоидными гормонами, чтобы снизить риск тяжелой интраоперационной тахикардии. Кроме того, после коронарного шунтирования больные лучше переносят тиреоидные гормоны. Вопреки прежним представлениям, нелеченный гипотиреоз незначительно повышает риск хирургических вмешательств. Тем не менее, если у больного нет тяжелой ИБС, перед плановой операцией лучше добиться эутиреоза. Неотложные операции откладывать из-за гипотиреоза не следует.

IX. Гипотиреоидная кома. Это конечная стадия нелеченного или неправильно леченного гипотиреоза. Клиническая картина: гипотермия, брадикардия, артериальная гипотония, гиперкапния (из-за гиповентиляции альвеол), слизистые отеки лица и конечностей (микседема), характерные изменения кожи, симптомы поражения ЦНС (спутанность сознания, заторможенность, ступор или кома). Иногда наблюдаются задержка мочи или динамическая кишечная непроходимость. Гипотиреоидная кома может возникнуть при любой форме гипотиреоза. Чаще всего гипотиреоидную кому провоцируют сопутствующие заболевания, в частности инфекции или инсульт, а также прием транквилизаторов. Другие провоцирующие факторы: переохлаждение, травма, кровопотеря, инфаркт миокарда, гипоксия, гипогликемия. Без лечения умирают почти все больные. Интенсивная терапия (500 мкг левотироксина в/в, в течение 1 ч) резко уменьшает смертность. Такая доза левотироксина составляет примерно половину нормального общего содержания T4 в крови. В дальнейшем вводят левотироксин в/в по 100 мкг/сут, лечат сопутствующее заболевание и проводят общие лечебные мероприятия. Слишком быстрое согревание больного не рекомендуется, так как оно может вызвать вазодилатацию и артериальную гипотонию. Если у больного имеется ИБС, назначают меньшие дозы левотироксина. Если есть подозрение на вторичный гипотиреоз или аутоиммунный полигландулярный синдром типа II, лечение начинают с введения гидрокортизона натрия сукцината (50—100 мг в/в струйно; суточная доза до 200 мг), поскольку левотироксин может вызвать острую надпочечниковую недостаточность.


 

Тиреотоксикоз

X. Определение. Тиреотоксикоз — это синдром, обусловленный действием избытка T4 и T3 на ткани-мишени. В некоторых руководствах этот синдром называют гипертиреозом, а термином «тиреотоксикоз» обозначают состояние, вызванное избытком экзогенных тиреоидных гормонов.

XI. Этиология. Классификация причин тиреотоксикоза представлена в табл. 29.2. Особенности разных форм тиреотоксикоза описаны ниже.

А. Диффузный токсический зоб — самая частая причина тиреотоксикоза. Многоузловой токсический зоб сопровождается тиреотоксикозом преимущественно у больных среднего и пожилого возраста.

Б. Неорганические (например, йодид калия) или органические соединения йода (например, амиодарон) могут вызывать преходящий тиреотоксикоз у пожилых больных с леченным многоузловым токсическим зобом. В таких случаях тиреотоксикоз обычно длится несколько месяцев.

В. Вызванный йодом тиреотоксикоз (феномен йод-Базедов) встречается менее чем у 1% больных с многоузловым нетоксическим зобом и гипотиреозом, проживающих в районах эндемии зоба и получающих йодные добавки.

Г. Токсические аденомы щитовидной железы, как правило, не сопровождаются тиреотоксикозом, но если размеры аденомы (горячего узла) превышают 3 см, вероятность тиреотоксикоза увеличивается.

Д. ТТГ-секретирующая аденома гипофиза встречается очень редко и обычно имеет крупные размеры; она может сочетаться с другими гипофизарными опухолями, в частности с СТГ-секретирующими. Уровень ТТГ в сыворотке при этом повышен и после стимуляции тиролиберином возрастает незначительно.

Е. Избирательная резистентность гипофиза к тиреоидным гормонам характеризуется нормальным уровнем ТТГ, значительным повышением уровней T4 и T3 и тиреотоксикозом (поскольку чувствительность других тканей-мишеней к тиреоидным гормонам не нарушена). Уровень ТТГ не снижается, поскольку супрессивное действие T4 и T3 на гипофиз отсутствует. Опухоль гипофиза у таких больных не визуализируется.

Ж. Пузырный занос и хориокарцинома секретируют большие количества ХГ. Этот гормон — слабый стимулятор рецепторов ТТГ на тироцитах. Когда концентрация ХГ превышает 300 000 ед/л (что в несколько раз больше максимальной концентрации ХГ при нормальной беременности), может возникнуть тиреотоксикоз. Удаление пузырного заноса или химиотерапия хориокарциномы устраняют тиреотоксикоз. Уровень ХГ может значительно повышаться и при токсикозе беременных и служить причиной тиреотоксикоза.

З. Тиреоидит

И. Передозировка тиреоидных гормонов — частая причина тиреотоксикоза. Нередко врач назначает чрезмерные дозы гормонов; в других случаях больные тайком принимают излишние количества гормонов, иногда с целью похудеть. При передозировке тиреоидных гормонов размеры щитовидной железы нормальные или уменьшены, поглощение радиоактивного йода щитовидной железой и содержание тиреоглобулина в сыворотке снижено. Напротив, при подостром тиреоидите с низким поглощением йода щитовидной железой и отсутствием зоба уровень тиреоглобулина повышен.

К. T4- и T3-секретирующая тератома яичника (яичниковая струма) и крупные гормонально-активные метастазы фолликулярного рака щитовидной железы — очень редкие причины тиреотоксикоза.

XII. Эпидемиология. Распространенность тиреотоксикоза достигает 0,5%. Самая частая его причина — диффузный токсический зоб.


 

Клиническая картина и патогенез при гипотиреоза и тиреотоксикоза

Выраженность симптомов зависит от тяжести и продолжительности заболевания.

А. Нервная система. Обычные симптомы: нервозность, эмоциональная неуравновешенность, повышенная возбудимость, тремор, гиперрефлексия, потливость. Больные жалуются на чувство внутреннего напряжения, неспособность сосредоточиться, нередко испытывают трудности в общении с окружающими. Иногда отмечается депрессия. Для детей и подростков характерна плохая успеваемость, для взрослых — снижение производительности труда.

Б. Сердечно-сосудистая система. Прямое воздействие тиреоидных гормонов на проводящую систему сердца вызывает наджелудочковую тахикардию — главный симптом тиреотоксикоза. Мерцательная аритмия или трепетание предсердий могут быть обусловлены как заболеванием сердца, так и самим тиреотоксикозом. При длительном тиреотоксикозе нередко развивается кардиомегалия, приводящая к сердечной недостаточности с высоким сердечным выбросом. Первый тон сердца усилен, прослушивается громкий систолический шум. При кардиомегалии прослушиваются внесердечные шумы. Этот комплекс симптомов называют тиреотоксическим сердцем.

В. Опорно-двигательный аппарат. Усиление катаболизма приводит к слабости и атрофии мышц (тиреотоксическая миопатия). Больные выглядят истощенными. Мышечная слабость проявляется при ходьбе, подъеме в гору, вставании с колен или поднятии тяжестей. В редких случаях встречается преходящий тиреотоксический паралич, длящийся от нескольких минут до нескольких суток. Тиреотоксикоз усугубляет течение миастении и семейного гипокалиемического периодического паралича. Резорбция костной ткани преобладает над ее образованием, поэтому концентрация кальция в моче повышена. Иногда наблюдается гиперкальциемия. При длительном нелеченном тиреотоксикозе может развиться остеопения.

Г. ЖКТ. Потребление пищи увеличивается, у некоторых больных возникает неутолимый аппетит. Несмотря на это, больные обычно худые. Из-за усиления перистальтики стул частый, но понос бывает редко. Могут быть нарушены биохимические показатели функции печени.

Д. Зрение. Глазные щели сильно расширены, взгляд становится пристальным или испуганным. При взгляде прямо иногда видна полоска склеры между верхним веком и радужкой (симптом Дальримпля). При взгляде вниз опускание верхнего века отстает от движения глазного яблока (симптом Грефе). Эти симптомы обусловлены повышением тонуса гладких мышц, поднимающих верхнее веко. Характерно редкое мигание (симптом Штелльвага). Офтальмопатия Грейвса встречается у 15—18% больных диффузным токсическим зобом. Офтальмопатия Грейвса — это аутоиммунное органоспецифическое заболевание, сопровождающееся лимфоцитарной инфильтрацией всех образований глазницы и ретроорбитальным отеком. Главный симптом офтальмопатии Грейвса — экзофтальм. Отек и фиброз глазодвигательных мышц приводят к ограничению подвижности глазного яблока и диплопии. Больные жалуются на резь в глазах, светобоязнь, слезотечение. Из-за несмыкания век роговица высыхает и может изъязвляться. Сдавление зрительного нерва и кератит могут привести к слепоте. Офтальмопатия Грейвса встречается у 3—20% больных хроническим лимфоцитарным тиреоидитом и у больных с другими аутоиммунными патологиями. Офтальмопатия Грейвса может развиваться и как самостоятельное заболевание.

Е. Кожа теплая, влажная и бархатистая, как у детей; ладони потные, горячие. Онихолиз указывает на продолжительный нелеченный тиреотоксикоз. Изредка встречаются локальные слизистые отеки, преимущественно — передней поверхности голеней (претибиальная микседема). Кожа при этом утолщена, с выступающими волосяными фолликулами, гиперпигментирована, напоминает апельсиновую корку.

Ж. Половая система. Тиреотоксикоз у женщин снижает фертильность и может вызвать олигоменорею. У мужчин подавляется сперматогенез, изредка снижается потенция. Иногда отмечается гинекомастия, обусловленная ускоренным периферическим превращением андрогенов в эстрогены (несмотря на высокий уровень тестостерона). Тиреоидные гормоны увеличивают концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны, и тем самым повышают общее содержание тестостерона и эстрадиола; в то же время уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке могут быть как повышенными, так и нормальными.

З. Обмен веществ. Больные обычно худые. Для пожилых характерна анорексия. Напротив, у некоторых молодых больных аппетит повышен, поэтому они прибавляют в весе. Поскольку тиреоидные гормоны усиливают теплопродукцию, усиливается и теплоотдача за счет потоотделения, что приводит к легкой полидипсии. Многие плохо переносят тепло. У больных с инсулинозависимым сахарным диабетом при тиреотоксикозе возрастает потребность в инсулине.

И. Щитовидная железа обычно увеличена. Размеры и консистенция зоба зависят от причины тиреотоксикоза. В увеличенной и гиперфункционирующей железе усиливается кровоток, что обусловливает появление местного сосудистого шума.

XIV. Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса). Более 80% случаев тиреотоксикоза обусловлены диффузным токсическим зобом. Для этого органоспецифического аутоиммунного заболевания характерно появление тиреостимулирующих аутоантител в сыворотке. Эти аутоантитела связываются с рецепторами ТТГ на тироцитах и стимулируют секрецию тиреоидных гормонов. Поэтому тяжесть тиреотоксикоза пропорциональна титру тиреостимулирующих аутоантител. Механизм образования тиреостимулирующих аутоантител окончательно не выяснен. При диффузном токсическом зобе в сыворотке выявляются аутоантитела и к другим антигенам щитовидной железы, особенно к микросомальным антигенам. Диффузный токсический зоб — семейное заболевание. Генетическая предрасположенность к диффузному токсическому зобу определяется наличием некоторых аллелей HLA. У больных белой расы с высокой частотой обнаруживается HLA-B8, у коренных жителей Азии — HLA-Bw35.

Диагностика тиреотоксикоза

При подозрении на тиреотоксикоз обследование включает два этапа: подтверждение тиреотоксикоза (оценку функции щитовидной железы) и выяснение его причины.

А. Оценка функции щитовидной железы

1. Общий T4 и свободный T4 (расчетный свободный T4) повышены почти у всех больных с тиреотоксикозом.

2. Общий T3 и свободный T3 (расчетный свободный T3) также повышены. Менее чем у 5% больных повышен только общий T3, тогда как общий T4 остается нормальным; такие состояния называют T3-тиреотоксикозом.

3. Базальный уровень ТТГ сильно снижен, либо ТТГ не определяется. Проба с тиролиберином необязательна. Базальный уровень ТТГ снижен у 2% пожилых людей с эутиреозом. Нормальный или увеличенный базальный уровень ТТГ на фоне повышенных уровней общего T4 или общего T3 указывает на тиреотоксикоз, вызванный избытком ТТГ.

4. Поглощение радиоактивного йода (123I или 131I) щитовидной железой за 4, 6 или 24 ч у больных с усиленной секрецией тиреоидных гормонов увеличено, а в тех случаях, когда гормоны пассивно поступают из ткани железы в кровь (подострый тиреоидит), — снижено.

5. Супрессивные пробы с T3 или T4. При тиреотоксикозе поглощение радиоактивного йода щитовидной железой под влиянием экзогенных тиреоидных гормонов (3 мг левотироксина однократно внутрь либо по 75 мкг/сут лиотиронина внутрь в течение 8 сут) не уменьшается. В последнее время эту пробу используют редко, поскольку разработаны высокочувствительные методы определения ТТГ и методы сцинтиграфии щитовидной железы. Проба противопоказана при заболеваниях сердца и пожилым больным.

Б. Установление причины тиреотоксикоза

1. Тиреостимулирующие аутоантитела — маркеры диффузного токсического зоба. Выпускаются наборы для определения этих аутоантител методом ИФА.

2. Все аутоантитела к рецепторам ТТГ (включая тиреостимулирующие и тиреоблокирующие аутоантитела) определяют, измеряя связывание IgG из сыворотки больных с рецепторами ТТГ. Эти аутоантитела выявляются примерно у 75% больных с диффузным токсическим зобом. Проба на все аутоантитела к рецепторам ТТГ проще и дешевле, чем проба на тиреостимулирующие аутоантитела.

3. Антитела к микросомальным антигенам и к йодидпероксидазе специфичны для диффузного токсического зоба (а также для хронического лимфоцитарного тиреоидита), поэтому их определение помогает отличить диффузный токсический зоб от других причин тиреотоксикоза.

4. Сцинтиграфию щитовидной железы проводят у больных с тиреотоксикозом и узловым зобом, чтобы выяснить:

а. Имеется ли автономный гиперфункционирующий узел, который накапливает весь радиоактивный йод и подавляет функцию нормальной тиреоидной ткани.

б. Имеются ли множественные узлы, накапливающие йод.

в. Являются ли пальпируемые узлы холодными (гиперфункционирующая ткань располагается между узлами).


 

Дифференциальная диагностика заболеваний, сопровождающихся тиреотоксикозом

А. Поскольку самой распространенной причиной тиреотоксикоза является диффузный токсический зоб, цель дифференциальной диагностики состоит в том, чтобы отличить эту патологию от других заболеваний, сопровождающихся тиреотоксикозом. Поэтому при дифференциальной диагностике учитывают результаты лабораторных исследований и анализируют все детали клинической картины заболевания.

Б. Подострый гранулематозный тиреоидит. Это редкое заболевание вирусной этиологии. Симптомы: недомогание, лихорадка, боль в области щитовидной железы. Боль иррадиирует в уши, при глотании или поворотах головы усиливается. Щитовидная железа при пальпации чрезвычайно болезненная, очень плотная, узловатая. Воспалительный процесс обычно начинается в одной из долей щитовидной железы и постепенно захватывает другую долю. СОЭ повышена, антитиреоидные аутоантитела, как правило, не выявляются, поглощение радиоактивного йода щитовидной железой резко снижено. Начальная (тиреотоксическая) стадия длится несколько недель. На этой стадии может иметь место тиреотоксикоз, обусловленный повреждением ткани железы. Вторая (гипотиреоидная) стадия также продолжается несколько недель; затем наступает выздоровление. Поскольку тиреотоксическая стадия непродолжительна, антитиреоидные средства обычно не применяют. При тахикардии можно использовать пропранолол. Боль и неприятные ощущения в области щитовидной железы часто удается устранить аспирином. Если через несколько дней состояние больного не улучшается, назначают преднизон внутрь по 30—40 мг/сут. Дозу преднизона постепенно уменьшают, а на 7—14-е сутки препарат отменяют.

В. Хронический лимфоцитарный тиреоидит. При этом заболевании тиреотоксикоз наблюдается очень редко (менее чем в 5% случаев) и, как правило, бывает преходящим. Щитовидная железа может быть совсем не увеличена или очень сильно увеличена, но чаще всего имеется небольшой плотный зоб. При пальпации щитовидная железа безболезненна. Повышение общего T4 обусловлено повреждением ткани железы. Основные дифференциально-диагностические признаки хронического лимфоцитарного тиреоидита и диффузного токсического зоба:

1. Поглощение радиоактивного йода щитовидной железой при хроническом лимфоцитарном тиреоидите понижено, а при диффузном токсическом зобе повышено.

2. Отношение T3/T4 при хроническом лимфоцитарном тиреоидите 20:1.

3. Антитела к микросомальным антигенам выявляются у 85% больных хроническим лимфоцитарным тиреоидитом и не более чем у 30% больных диффузным токсическим зобом.

4. Напротив, тиреостимулирующие аутоантитела обнаруживаются преимущественно при диффузном токсическом зобе.

Г. Подострый лимфоцитарный тиреоидит с преходящим тиреотоксикозом. Это заболевание нередко развивается после родов (в таких случаях его называют подострым послеродовым тиреоидитом). Тиреотоксическая (начальная) стадия подострого послеродового тиреоидита продолжается 4—12 нед, сменяясь гипотиреоидной стадией длительностью несколько месяцев. Легкая форма подострого послеродового тиреоидита встречается у 8% рожениц. Как правило, болезнь заканчивается выздоровлением. У 25% женщин, перенесших подострый послеродовой тиреоидит, заболевание рецидивирует после повторных родов. Для устранения симптомов тиреотоксикоза в тиреотоксической стадии назначают пропранолол. Антитиреоидные средства не применяют.

Д. Острый психоз. Почти у трети больных, госпитализированных с острым психозом, общий T4 и свободный T4 (расчетный свободный T4) повышены. У половины больных с повышенным уровнем T4 увеличен и уровень T3. Через 1—2 нед эти показатели нормализуются без лечения антитиреоидными средствами. Предполагают, что повышение уровней тиреоидных гормонов вызвано выбросом ТТГ. Однако уровень ТТГ при первичном обследовании госпитализированных больных с психозом обычно снижен или находится на нижней границе нормы. Вероятно, уровень ТТГ может повышаться на ранней стадии психоза (до госпитализации). Действительно, у некоторых больных с пристрастием к амфетаминам, госпитализированных с острым психозом, находят недостаточное снижение уровня ТТГ на фоне повышенного уровня T4.

Е. Тяжелые нетиреоидные заболевания. Примерно у 1% больных в БИТ наблюдается преходящее повышение уровня T4. По мере выздоровления уровень T4 нормализуется. Клинических проявлений тиреотоксикоза у таких больных нет. Поэтому считается, что повышение уровня T4 при тяжелых нетиреоидных заболеваниях не является патогномоничным признаком тиреотоксикоза.

Ж. Тиреотоксикоз у пожилых. У пожилых может не быть типичной клинической картины тиреотоксикоза. Обычные симптомы: похудание, слабость, депрессия, безразличие к окружающему. У 20% пожилых больных с тиреотоксикозом нет зоба. Мерцательная аритмия и сердечная недостаточность наблюдаются у пожилых гораздо чаще, чем у молодых. Напротив, тиреотоксикоз с экзофтальмом или изолированная офтальмопатия Грейвса редко наблюдаются в пожилом возрасте.


 

Медикаментозное лечение

1. Антитиреоидные средства. К ним относятся прежде всего тионамиды. Эффективность этих антитиреоидных средств подтверждается более чем 40-летним опытом применения пропилтиоурацила и тиамазола. Эти препараты подавляют синтез тиреоидных гормонов, ингибируя йодидпероксидазу. Кроме того, пропилтиоурацил (но не тиамазол) тормозит периферическое превращение T4 в T3.

а. Дозы и режимы. Обычная доза пропилтиоурацила составляет 300—600 мг/сут, а тиамазола — 30—60 мг/сут. Препараты принимают дробно, каждые 8 ч. Оба препарата накапливаются в щитовидной железе. Показано, что дробный прием гораздо эффективнее однократного приема всей суточной дозы. Забывчивым больным назначают тиамазол (но не пропилтиоурацил) 1 раз в сутки. Тиамазол обладает более продолжительным действием, чем пропилтиоурацил.

б. Наблюдение. В начале лечения больных обследуют не реже 1 раза в месяц, чтобы оценить эффективность терапии и при необходимости корректировать дозу. Если лечение успешно, дозу можно уменьшить на 30—50%. Мы рекомендуем продолжать лечение 1,5—2 года, поскольку имеются данные, что длительная терапия обеспечивает устойчивую ремиссию чаще, чем лечение, продолжающееся всего несколько месяцев и направленное только на устранение симптомов тиреотоксикоза.

в. Побочные эффекты. Сыпь, артралгия, сывороточная болезнь, изменения биохимических показателей функции печени, в редких случаях — агранулоцитоз. При сопутствующих инфекционных заболеваниях рекомендуется определять лейкоцитарную формулу.

г. Прогноз. Согласно нашему опыту, устойчивая ремиссия после лечения наступает примерно у половины больных. Рецидивы обычно возникают на протяжении первого года после отмены антитиреоидных средств. У некоторых больных, получавших антитиреоидные средства 20—25 лет назад, обнаруживается гипотиреоз. Это указывает на возможность спонтанного разрушения щитовидной железы при диффузном токсическом зобе.

2. Бета-адреноблокаторы

а. Пропранолол быстро улучшает состояние больных, блокируя бета-адренорецепторы. Пропранолол несколько снижает и уровень T3, тормозя периферическое превращение T4 в T3. Этот эффект пропранолола, по-видимому, не опосредуется блокадой бета-адренорецепторов. Обычная доза пропранолола — 20—40 мг внутрь каждые 4—8 ч. Дозу подбирают так, чтобы снизить ЧСС в покое до 70—90 мин–1. По мере исчезновения симптомов тиреотоксикоза дозу пропранолола уменьшают, а по достижении эутиреоза препарат отменяют.

б. Бета-адреноблокаторы устраняют тахикардию, потливость, тремор и тревожность. Поэтому прием бета-адреноблокаторов затрудняет диагностику тиреотоксикоза.

в. Другие бета-адреноблокаторы не более эффективны, чем пропранолол. Селективные бета1-адреноблокаторы (метопролол) не снижают уровень T3.

г. Бета-адреноблокаторы особенно показаны при тахикардии даже на фоне сердечной недостаточности при условии, что тахикардия обусловлена тиреотоксикозом, а сердечная недостаточность — тахикардией. Относительное противопоказание к применению пропранолола — ХОЗЛ.

д. Тиреотоксикоз нельзя лечить одними бета-адреноблокаторами, поскольку эти препараты не нормализуют функцию щитовидной железы.

3. Другие лекарственные средства

а. Натриевая соль иоподовой кислоты и иопановая кислота. Рентгеноконтрастные вещества — натриевая соль иоподовой кислоты и иопановая кислота — это мощные ингибиторы периферического превращения T4 в T3. Кроме того, при распаде этих соединений содержащийся в них йод поглощается щитовидной железой и тормозит секрецию тиреоидных гормонов. Натриевая соль иоподовой кислоты в дозе 1 г/сут внутрь обычно вызывает резкое падение уровня T3 уже через 24—48 ч. Известно всего несколько случаев применения натриевой соли иоподовой кислоты для лечения тиреотоксикоза; в каждом случае лечение продолжали не более 3—4 нед. Терапию тиреотоксикоза производными иоподовой и иопановой кислот пока следует считать экспериментальным методом лечения.

б. Йодиды. Насыщенный раствор калия йодида в дозе 250 мг (5 капель) 2 раза в сутки оказывает лечебное действие у большинства больных, но примерно через 10 сут лечение обычно становится неэффективным (феномен «ускользания»). Калия йодид используют в основном для подготовки больных к операциям на щитовидной железе, так как йод вызывает уплотнение железы и уменьшает ее кровоснабжение. Калия йодид очень редко применяют как средство выбора при длительном лечении тиреотоксикоза. При тиреотоксическом кризе назначают натрия йодид в/в.

в. Глюкокортикоиды в больших дозах (например, дексаметазон, 8 мг/сут) подавляют секрецию тиреоидных гормонов и периферическое превращение T4 в T3. Поэтому при тяжелом тиреотоксикозе показаны глюкокортикоиды в течение 2—4 нед.

Б. Лечение радиоактивным йодом. 131I применяют для лечения тиреотоксикоза уже более 40 лет. Этот способ терапии прост и дает хорошие результаты. Лечение должен проводить врач-радиолог. Чтобы лечение было успешным, доза излучения 131I, поглощенного тканью железы, должна составлять 30—40 Гр. Для создания этой дозы больному нужно ввести 131I в таком количестве, чтобы на 1 г веса железы пришлось 2,2—3 МБк 131I. Некоторые эндокринологи используют большие количества 131I. Для расчета общего количества 131I определяют поглощение радиоактивного йода щитовидной железой за 24 ч и оценивают вес железы (по таблицам или по данным сцинтиграфии). Необходимое количество 131I обычно составляет 150—370 МБк; это количество принимают одномоментно или дробно (2—3 порции через 2—3 сут). Как правило, примерно через 6 мес после приема 131I восстанавливается эутиреоз.

1. У некоторых больных после лечения 131I возникает гипотиреоз. Поскольку при быстром переходе от тиреотоксикоза к гипотиреозу состояние больных резко ухудшается, при симптомах гипотиреоза рекомендуется левотироксин в обычной замещающей дозе на срок от 6 мес до 1 года. Затем левотироксин отменяют, чтобы проверить, не является ли гипотиреоз преходящим. Если гипотиреоз возникает в первые 6 мес после приема 131I, то примерно в 25% случаев он преходящий. Если гипотиреоз развивается позже чем через 1 год после приема 131I, он почти всегда стойкий. Гипотиреоз через 1 год после приема 131I отмечается примерно у 10—20% больных; далее риск гипотиреоза увеличивается со скоростью 2—4% в год, так что кумулятивный риск гипотиреоза достигает 50%. Таким образом, больные после лечения 131I нуждаются в постоянном наблюдении с ежегодной оценкой функции щитовидной железы.

2. Прием 131I вызывает быстрый выброс гормонов из щитовидной железы. Это приводит к резкому повышению уровней T4 и T3 и обострению симптомов тиреотоксикоза примерно у 20% больных, обычно на 5—10-е сутки. Поэтому для лечения тяжелого тиреотоксикоза мы рекомендуем следующую тактику: добиться эутиреоза с помощью антитиреоидных средств (тионамидов); за 1—2 сут до приема 131I тионамиды отменить, чтобы они не препятствовали поглощению 131I щитовидной железой; через 2—3 сут после приема 131I возобновить прием тионамидов.

3. У 30—50% больных тиреотоксикоз рецидивирует через 2—6 мес после приема 131I. В таких случаях 131I назначают повторно. Использовать 131I более 3 раз приходится очень редко. У отдельных больных лечение 131I вообще неэффективно. Причины резистентности тиреотоксикоза к 131I не выяснены.

4. Для подкрепления эффекта 131I мы рекомендуем назначать тионамиды на срок от 3 до 12 мес после лечения 131I. Тионамиды отменяют, когда на фоне приема небольших доз этих препаратов (50 мг/сут пропилтиоурацила или 5 мг/сут тиамазола) у больного сохраняется эутиреоз. Молодым больным мы назначаем 131I повторно не ранее чем через год, чтобы дать полностью проявиться эффекту первой дозы и уменьшить риск гипотиреоза после повторного приема 131I. Если первый прием 131I не устраняет тиреотоксикоз у больных среднего и пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями, мы назначаем повторный прием 131I через 6—8 мес. Из-за канцерогенного эффекта гамма-излучения 131I обычно не применяют для лечения тиреотоксикоза у детей, подростков и молодых людей. Однако специальное клиническое исследование, продолжавшееся более 30 лет, не выявило повышения частоты рака щитовидной железы, лейкозов или аномалий развития у детей больных, получавших 131I. Поэтому скептическое отношение к использованию 131I для лечения тиреотоксикоза у больных моложе 35 лет можно считать необоснованным.

В. Субтотальная резекция щитовидной железы

1. Предоперационная подготовка. Субтотальная резекция применяется уже более 50 лет и считается эффективным способом лечения тиреотоксикоза. Операцию проводят только на фоне удовлетворительного самочувствия после восстановления веса. Поэтому в течение нескольких месяцев перед операцией больные должны получать тионамиды. За 7—10 сут до операции добавляют йодиды, чтобы уменьшить кровоснабжение щитовидной железы. Другой метод подготовки к операции — назначение больших доз бета-адреноблокаторов (без тионамидов) на короткий срок. Бета-адреноблокаторы устраняют некоторые симптомы тиреотоксикоза (в частности, нормализуют работу сердца), но не снижают катаболизм. Применение одних бета-адреноблокаторов оправдано при легком тиреотоксикозе, а также в тех случаях, когда больные не переносят тионамиды.

2. Осложнения: гипотиреоз (примерно у 25%), сохранение или рецидив тиреотоксикоза (10%), гипопаратиреоз (1%), повреждение возвратного гортанного нерва (1%), нагноение раны, келоидные рубцы. Из-за риска осложнений операцию следует проводить лишь в особых случаях, например при аллергии к антитиреоидным средствам, отказе больного от приема 131I, многоузловом токсическом зобе, нарушающем проходимость дыхательных путей или пищевода, при сопутствующем гиперпаратиреозе. Кроме того, стоимость операции гораздо больше, чем стоимость медикаментозного лечения или лечения 131I.

Г. Выбор лечения. По нашему мнению, самое эффективное лечение больных молодого и среднего возраста — это комбинированное медикаментозное лечение пропилтиоурацилом и пропранололом. Основные преимущества этого подхода: возможность отмены или смены лекарственных средств и сохранение целостности щитовидной железы. Для пожилых больных и больных с сердечно-сосудистыми или другими сопутствующими заболеваниями предпочтительно лечение 131I, поскольку оно чаще позволяет добиться излечения тиреотоксикоза. Основной недостаток лечения 131I — высокий риск последующего гипотиреоза. В США лечение 131I является самым распространенным способом терапии тиреотоксикоза. К субтотальной резекции прибегают лишь в особых случаях, описанных выше, в гл. 29, п. XVII.В.

Д. Лечение экзофтальма


 

Тиреотоксикоз при беременности

А. Частота тиреотоксикоза у беременных достигает 0,1%. Основная его причина — диффузный токсический зоб. Так как тиреотоксикоз снижает фертильность, у беременных редко наблюдается тяжелая форма болезни. Нередко беременность наступает во время или после медикаментозного лечения тиреотоксикоза (поскольку это лечение восстанавливает фертильность). Чтобы избежать нежелательной беременности, молодым женщинам с тиреотоксикозом, получающим тионамиды, рекомендуется применять противозачаточные средства.

Б. Лечение

1. При беременности никогда не применяют 131I, так как он проходит через плаценту, накапливается в щитовидной железе плода (начиная с 10-й недели беременности) и вызывает кретинизм у ребенка.

2. Пропилтиоурацил проникает через плаценту хуже, чем тиамазол, и потому является средством выбора. Чтобы предупредить гипотиреоз у плода, назначают минимальные дозы пропилтиоурацила, позволяющие поддерживать состояние, близкое к эутиреозу. Надо учитывать, что молодые беременные легко переносят умеренный тиреотоксикоз.

3. Если необходима субтотальная резекция щитовидной железы, то ее лучше делать в I или во II триместрах, поскольку любые хирургические вмешательства в III триместре могут вызвать преждевременные роды.

В. Прогноз. При правильном лечении тиреотоксикоза беременность заканчивается рождением здорового ребенка в 80—90% случаев. Частота преждевременных родов и самопроизвольных абортов такая же, как в отсутствие тиреотоксикоза.

Г. Тиреотоксикоз у новорожденных обусловлен трансплацентарным переносом тиреостимулирующих аутоантител от матери к плоду. Антитиреоидные средства, принимаемые матерью, могут предупредить тиреотоксикоз у плода, но могут также вызвать зоб и гипотиреоз. Поэтому новорожденные от матерей, страдающих диффузным токсическим зобом, требуют особого внимания. Определение тиреостимулирующих аутоантител у беременных не играет существенной роли в планировании лечения матери, плода или новорожденного

XIX. Тиреотоксический криз

А. Этиология и клиническая картина. Тиреотоксический криз — это опасное осложнение нелеченного или неправильно леченного тяжелого тиреотоксикоза. Провоцирующие факторы: травма, операция на щитовидной железе, другие хирургические вмешательства, грубая пальпация щитовидной железы, сопутствующие заболевания (например, гастроэнтерит, пневмония), беременность, роды. Клиническая картина: резкая тахикардия, мерцательная аритмия, тахипноэ, лихорадка, возбуждение, беспокойство или психоз, тошнота, рвота, понос.

Б. Лечение

1. Общие мероприятия. Инфузионная терапия (жидкости, электролиты); лечение сопутствующих заболеваний (например, антибиотики при инфекциях).

2. Лечение тиреотоксикоза

а. Тионамиды назначают в больших дозах. Пропилтиоурацил: 600 мг сразу, затем по 300 мг каждые 6 ч. Тиамазол: 60 мг сразу, затем по 30 мг каждые 6 ч. При необходимости препараты вводят через зонд.

б. Натриевая соль иоподовой кислоты в дозе 1 г/сут внутрь на протяжении 2 нед. Йодиды: калия йодид внутрь (0,5 мл насыщенного раствора 2 раза в сутки) или натрия йодид в/в (1 г).

в. Непрерывно с помощью кардиомонитора регистрируют ЧСС. Для устранения тахикардии применяют большие дозы пропранолола внутрь (40—80 мг каждые 4—6 ч) или малые дозы в/в (1 мг каждые 5 мин, до 10 раз).

г. Дексаметазон в дозе 4—8 мг/сут (при тяжелых инфекциях противопоказан).

При комбинированном применении перечисленных лекарственных средств состояние больного, как правило, значительно улучшается уже через несколько дней. Если медикаментозное лечение неэффективно, прибегают к плазмаферезу или гемосорбции для удаления из крови тиреоидных гормонов.


 

Опухоли щитовидной железы у взрослых

I. Общие сведения

А. Эпидемиология

1. Рак щитовидной железы выявляется примерно у 20% больных с одиночным узлом щитовидной железы и у 4,8% больных с множественными узлами. Массовое обследование жителей Фреймингема (Массачусетс) показало, что распространенность узлов щитовидной железы равна 4,2%; число новых случаев ежегодно увеличивается на 0,09%. Отсюда следует, что узлы щитовидной железы имеются у 9 млн жителей США.

2. Ежегодно в США регистрируется 12 000 новых случаев рака щитовидной железы. Из них только 0,2% проявляется клинически, что свидетельствует о скрытом течении рака щитовидной железы у большинства больных.

Б. Принципы диагностики. Любые заболевания щитовидной железы (воспаление, пороки развития, травмы, нарушения метаболизма, опухоли) могут сопровождаться появлением узлов или иных объемных образований. Поэтому основная задача обследования — отличить доброкачественные новообразования щитовидной железы от злокачественных. В табл. 30.1 описаны принципы диагностики при обнаружении узлов щитовидной железы. Ни один из перечисленных признаков в отдельности не позволяет установить диагноз рака щитовидной железы, но любой из них должен насторожить врача. Гистологическая классификация опухолей щитовидной железы приведена в табл. 30.2.

II. Обследование больных с узлами щитовидной железы

А. Физикальное исследование и клиническая картина. Признаки злокачественного новообразования в щитовидной железе:

1. Быстрый рост узла.

2. Плотная консистенция узла.

3. Симптомы сдавления соседних органов, например обструкция дыхательных путей или пищевода.

4. Спаянность узла с окружающими тканями.

5. Дисфагия.

6. Охриплость голоса из-за паралича голосовых связок.

7. Синдром Горнера.

8. Увеличение шейных лимфоузлов.

Почти все эти симптомы встречаются и при доброкачественных новообразованиях в щитовидной железе. Например, паралич голосовых связок считается классическим признаком злокачественного новообразования, однако при обследовании 10 больных с узлом щитовидной железы и параличом голосовых связок у 4 было обнаружено доброкачественное образование. Увеличение шейных лимфоузлов у больного с узлом в щитовидной железе также не является абсолютным показателем злокачественного новообразования, хотя и считается крайне настораживающим признаком. Поскольку клинические особенности узлов чаще всего не позволяют различить доброкачественные и злокачественные новообразования, для дифференциальной диагностики необходимы лабораторные исследования.

Б. Лабораторные и инструментальные исследования

1. Оценка функции щитовидной железы

а. Тиреотоксикоз наблюдается при токсической аденоме щитовидной железы, диффузном токсическом зобе и многоузловом токсическом зобе. Токсическая аденома, за редкими исключениями, является доброкачественной опухолью. При диффузном токсическом зобе злокачественные новообразования щитовидной железы встречаются довольно часто. Если у больного диффузным токсическим зобом обнаружен одиночный узел, требуется доказать его доброкачественность. Напротив, при многоузловом токсическом зобе злокачественные новообразования выявляются очень редко.

б. Гипотиреоз редко бывает проявлением злокачественного новообразования щитовидной железы (описаны единичные случаи).

в. Тиреоглобулин. Содержание тиреоглобулина в сыворотке может повышаться как при злокачественных новообразованиях, так и при многих неопухолевых заболеваниях щитовидной железы. Наоборот, у некоторых больных с раком щитовидной железы содержание тиреоглобулина может быть нормальным (например, при папиллярном раке оно увеличивается далеко не всегда). При медуллярном раке уровень тиреоглобулина никогда не бывает повышенным. Поэтому определение уровня тиреоглобулина перед удалением новообразования не имеет диагностического значения. В то же время уровень тиреоглобулина является высокоинформативным показателем послеоперационного состояния больных с дифференцированными формами рака (на долю таких раков приходится более 70% всех злокачественных новообразований щитовидной железы).

г. Кальцитонин. Повышенное содержание кальцитонина в сыворотке — надежный маркер медуллярного рака щитовидной железы. При подозрении на медуллярный рак щитовидной железы проводят пробу с пентагастрином. Диагноз медуллярного рака не вызывает сомнений, если уровень кальцитонина повышается через 3—5 мин после в/в введения 0,5 мкг/кг пентагастрина. Пробу с пентагастрином желательно проводить у всех членов семей с МЭН типа IIa. Недавно показали, что уровень кальцитонина возрастает и при раке легкого, толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы и желудка. Некоторые тяжелые неопухолевые заболевания, например почечная недостаточность или желудочно-кишечное кровотечение, также могут сопровождаться повышением уровня кальцитонина.

2. Пробное лечение тиреоидными гормонами применялось в течение многих лет для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований щитовидной железы. Если под влиянием высоких доз тиреоидных гормонов узел исчезал, его считали доброкачественным. Если же узел продолжал расти, не уменьшался либо уменьшался лишь частично, подозревали злокачественное новообразование. Отсутствие супрессивного эффекта пробной терапии в прошлые годы нередко служило основанием для хирургического вмешательства. Пробное лечение тиреоидными гормонами применяется и по сей день, но существуют другие методы, дающие более точные сведения о доброкачественности или злокачественности узлов щитовидной железы. Супрессивная доза левотироксина составляет 100—150 мкг/сут внутрь. Более высокие дозы обычно полностью подавляют секрецию ТТГ и вызывают скрытый тиреотоксикоз (поздним осложнением тиреотоксикоза может быть остеопороз). Пробное лечение продолжают обычно 3—6 мес. Оно противопоказано при заболеваниях сердца.

3. УЗИ щитовидной железы позволяет отличать кистозные образования от солидных или смешанных кистозно-солидных. Кистозные образования бывают злокачественными лишь в 7% случаев (для кист диаметром ³ 4 см этот показатель выше), кистозно-солидные — в 12%, а солидные — в 21% случаев. Иногда при УЗИ вокруг узла обнаруживается гало, что ранее считалось надежным признаком доброкачественной аденомы. Однако недавно это мнение было опровергнуто. Поскольку гистологический диагноз установить с помощью УЗИ невозможно, это исследование целесообразно только в следующих случаях:

а. Для выявления многоузлового зоба, не проявляющегося клинически (при многоузловом зобе злокачественное новообразование возникает редко).

б. Для оценки узла щитовидной железы у беременной (когда изотопные исследования противопоказаны).

в. Для доказательства кистозного характера узла (чтобы избежать хирургического вмешательства).

г. Для оценки регрессии узла под влиянием пробного лечения левотироксином.

д. Чтобы упростить аспирационную биопсию маленького узла, который не удается локализовать с помощью пальпации (биопсия под контролем УЗИ).


 

Сцинтиграфия щитовидной железы

а. Это вспомогательный метод предоперационной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных узлов щитовидной железы. Обычно применяют изотопы йода (123I, 125I, 131I), реже — 99mTc-пертехнетат. На сцинтиграммах видны холодные узлы (не включают изотопы), горячие узлы (включают изотопы сильнее, чем остальная ткань железы) либо узлы с промежуточным уровнем включения изотопов. Сравнительный анализ результатов предоперационной сцинтиграфии и результатов гистологического исследования материала, полученного во время операции, показывает, что крупные злокачественные узлы чаще бывают холодными, а доброкачественные — горячими.

б. Далеко не все холодные узлы оказываются злокачественными новообразованиями, и наоборот, не все горячие узлы доброкачественны. По данным литературы, доля злокачественных узлов среди холодных узлов составляет 16% (сцинтиграфия с изотопами йода) или 22% (сцинтиграфия с 99mTc-пертехнетатом), а доля злокачественных узлов среди горячих узлов — соответственно 4 или 29%. Сцинтиграфия с 131Cs или 64Ga цитратом также не позволяет дифференцировать злокачественные и доброкачественные узлы. Приходится заключить, что предоперационная сцинтиграфия щитовидной железы не дает надежной информации о природе узлов. Мы считаем, что результаты сцинтиграфии имеют диагностическую ценность только в тех случаях, когда холодный узел обнаруживают у больного с другими признаками рака щитовидной железы (например, при повышенном уровне тиреоглобулина или кальцитонина). В таких случаях наличие холодного узла повышает вероятность диагноза рака.

в. Сцинтиграфию с 201Tl применяют для послеоперационного обследования больных с дифференцированными раками и медуллярным раком щитовидной железы. Эта методика иногда позволяет обнаружить новообразования (метастазы), не выявляющиеся при обзорной сцинтиграфии с 131I.

5. КТ и МРТ используют для выявления остаточной опухолевой ткани и рецидива опухоли при послеоперационном обследовании больных раком щитовидной железы.

6. Аспирационная биопсия. Этот метод предложен шведским врачом Седерстремом в 1952 г. В настоящее время аспирационная биопсия считается основным методом диагностики новообразований щитовидной железы.

а. Клетки щитовидной железы отбирают через тонкую иглу (21—25 G) с помощью специального шприца в количестве, достаточном для цитологического исследования. Процедура проста, безопасна, сравнительно дешева и может выполняться в амбулаторных условиях. Диссеминация опухоли по ходу иглы не наблюдалась.

б. Диагностическая ценность аспирационной биопсии определяется:

1) Опытом врача, проводящего биопсию.

2) Опытом цитолога, исследующего полученный препарат.

в. Анализ литературы (более 1000 биопсий) показывает, что чувствительность и специфичность аспирационной биопсии превышает 90%, а точность составляет 94%. Тактика обследования и лечения больных с одиночным узлом щитовидной железы в зависимости от результатов аспирационной биопсии описана в табл. 30.4.

г. Новообразование щитовидной железы, содержащее фолликулярные структуры, распознается при цитологическом исследовании биоптата, но для дифференциального диагноза фолликулярной аденомы и фолликулярного рака необходимо гистологическое исследование материала, полученного при операции. На рис. 30.1 представлены данные клинического исследования, в котором диагноз фолликулярного новообразования щитовидной железы, установленный при цитологическом исследовании биоптата, сравнивали с гистологическим диагнозом. Это исследование показывает, что фолликулярные новообразования могут представлять собой папиллярные и фолликулярные раки (27,6%), фолликулярные аденомы (34,2%) и даже коллоидный зоб (38,2%). Таким образом, фолликулярные новообразования только в четверти случаев являются злокачественными. Необходимо разрабатывать новые методы дифференциальной диагностики фолликулярных аденом и фолликулярного рака щитовидной железы.


 

Лечение узлов щитовидной железы

А. Медикаментозное лечение. Супрессивная терапия левотироксином — предпочтительный метод лечения. К сожалению, супрессивная терапия лишь в редких случаях позволяет добиться полной регрессии опухоли. Кроме того, лечение левотироксином (если оно оказалось эффективным) должно быть пожизненным, чтобы предотвратить рецидив опухоли.

Б. Хирургическое лечение

1. Варианты операции: экономная резекция узла (при злокачественном новообразовании не применяется); субтотальная резекция; тиреоэктомия; тиреоэктомия с футлярно-фасциальным иссечением шейных лимфоузлов при наличии метастазов. Показания к операции:

а. Цитологический диагноз злокачественного новообразования или любого фолликулярного новообразования.

б. Сдавление узлом или зобом окружающих тканей и органов.

в. Сопутствующий тиреотоксикоз.

г. Большой зоб (косметические соображения).

2. Показания к тиреоэктомии: при гистологическом исследовании замороженных срезов материала, полученного при экономной резекции, гемитиреоэктомии с резекцией перешейка или субтотальной резекции, выявлен рак щитовидной железы. О необходимости тиреоэктомии у больных с гистологическим диагнозом рака щитовидной железы свидетельствуют следующие наблюдения:

а. К моменту операции более чем у 87% больных рак успевает захватить всю железу или распространиться в окружающие ткани.

б. У 7—10% больных после паллиативной операции наблюдается рецидив рака с клиническими проявлениями.

в. Послеоперационное обследование с целью выявления метастазов (обзорная сцинтиграфия с 131I и определение уровня тиреоглобулина) оказывается информативным только при условии полного удаления ткани щитовидной железы.

3. Определение объема операции

а. Если новообразование доброкачественное (по данным аспирационной биопсии или гистологического исследования замороженных срезов, полученных во время операции), удаляют пораженную долю железы. Если опухоль расположена в перешейке, проводят его иссечение с резекцией передней трети каждой доли щитовидной железы.

б. Если новообразование злокачественное, показана тиреоэктомия. В случаях папиллярного, папиллярно-фолликулярного и медуллярного рака рекомендуется щадящее иссечение шейной клетчатки. Нередко хирургу приходится принимать окончательное решение в процессе операции.

в. При недифференцированном раке операция показана только на начальной стадии роста опухоли. Обычно используют лучевую терапию или химиотерапию либо их комбинацию. Если опухоль растет быстро и есть риск обструкции дыхательных путей, показана трахеостомия.

4. Осложнения тиреоэктомии: гипопаратиреоз, повреждение возвратного гортанного нерва.

В. Послеоперационное ведение больных с доброкачественными узлами. Чтобы предотвратить рецидив узла или зоба, назначают левотироксин в дозе 125 мкг/сут внутрь. Правильность выбора дозы проверяют, определяя базальный уровень ТТГ.

Г. Другие способы лечения

1. Разрушение оставшейся ткани щитовидной железы с помощью 131I.

а. Послеоперационное обследование должно включать определение уровня тиреоглобулина в сыворотке. Это самый надежный показатель рецидива или метастазов рака щитовидной железы. Определение тиреоглобулина становится неинформативным, если имеется остаточная ткань щитовидной железы.

б. Лечение метастазов рака щитовидной железы 131I при наличии остаточной ткани железы неэффективно (изотоп захватывается преимущественно тканью железы, а не метастазами).

в. Послеоперационная выживаемость больных с папиллярным раком щитовидной железы повышается при лечении 131I. Изотоп назначают через 4 нед после отмены левотироксина. Часто используют следующую схему: отменяют левотироксин и переводят больного на лиотиронин (25 мкг 2 раза в сутки внутрь); через 2 нед лиотиронин отменяют; еще через 2 нед проводят обзорную сцинтиграфию с 370 МБк 131I. Если ткань щитовидной железы поглощает изотоп, вводят разрушающее количество 131I. Оно составляет 1—7,4 ГБк. Разработаны правила послеоперационного ведения больных, основанные на определении уровня тиреоглобулина в сыворотке и обзорной сцинтиграфии.

2. Лучевая терапия. Используют гамма-излучение (60Co, 137Cs), тормозное излучение или электроны высоких энергий. Наружное облучение всего тела применяют для лечения инвазивного рака щитовидной железы. Поглощенная доза облучения должна составлять 45—50 Гр за 4,5—5 нед; при метастазах в костях — 35—45 Гр за 3—4,5 нед. При метастазах в лимфоузлы наружное облучение малоэффективно. При медуллярном раке щитовидной железы метод выбора — операция (тиреоэктомия со щадящим иссечением шейной клетчатки). После операции назначают 131I с целью разрушить все злокачественные C-клетки, оставшиеся в ткани щитовидной железы. Этот изотоп нельзя использовать для разрушения отдаленных метастазов медуллярного рака или его метастазов в лимфоузлах, так как C-клетки не поглощают 131I. В таких случаях показаны операция (если она выполнима) или лучевая терапия.

3. Химиотерапия. Для лечения медуллярного рака пытались применять доксорубицин, но полной ремиссии добиться не удалось. Поскольку доксорубицин обладает сильным кардиотоксическим действием, общая доза не превышала 550 мг/м2.

4. Тиреоидные гормоны. Всем больным после тиреоэктомии показано лечение тиреоидными гормонами. Цели лечения:

а. Предупреждение гипотиреоза.

б. Предотвращение рецидива опухоли.

IV. Прогноз.

А. У детей с дифференцированными опухолями щитовидной железы прогноз более благоприятный, чем у больных старше 40 лет.

Б. При распространении дифференцированного рака за пределы щитовидной железы прогноз неблагоприятный.

В. Если у больного с медуллярным раком щитовидной железы к моменту операции имеются метастазы в лимфоузлах и отдаленных органах, прогноз плохой.

Г. При недифференцированном раке щитовидной железы прогноз наихудший (независимо от метода лечения).

 


 

Болезни щитовидной железы новорожденных. Программы профилактики гипотиреоза

Гипотиреоз

Тиреоидные гормоны абсолютно необходимы для развития ЦНС во внутриутробном периоде и в первые три года жизни. Дефицит тиреоидных гормонов у плода, новорожденного или ребенка младшего возраста вызывает задержку психического развития и неврологические нарушения. Пренатальная диагностика гипотиреоза затруднена рядом факторов: 1) врожденный гипотиреоз чаще всего бывает не наследственным, а спорадическим заболеванием; 2) надежные генетические маркеры предрасположенности к гипотиреозу пока не выявлены; 3) среди беременных, не страдающих гипотиреозом, невозможно выделить группу высокого риска (т. е. женщин, у которых с высокой вероятностью может родиться ребенок с гипотиреозом); 4) в большинстве случаев установить пренатальный диагноз гипотиреоза у плода не удается, поскольку нельзя получить кровь для определения T4 или ТТГ (чрескожный кордоцентез считается опасным вмешательством). У новорожденных гипотиреоз зачастую остается нераспознанным, так как его клинические проявления в неонатальном периоде малозаметны или вообще отсутствуют. В то же время гипотиреоз легко поддается лечению (намного легче, чем многие другие врожденные болезни). Все эти обстоятельства послужили основанием для разработки программ массового обследования новорожденных с целью выявления и профилактики гипотиреоза. Такие обследования стали возможными, когда появились высокочувствительные методы оценки функции щитовидной железы (РИА и ИФА). Эти методы позволяют диагностировать гипотиреоз и начинать лечение уже в первые недели жизни ребенка, до появления клинических симптомов болезни. По данным массовых обследований, частота гипотиреоза у новорожденных составляет 1:4000, что в 2—3 раза превышает частоту фенилкетонурии — второго по распространенности врожденного заболевания.

Физиология щитовидной железы плода

А. Развитие щитовидной железы в эмбриогенезе. Зачаток щитовидной железы возникает на 3—4-й неделе беременности как выпячивание вентральной стенки глотки между I и II парами жаберных карманов у основания языка. Из этого выпячивания формируется щитовидно-язычный проток, который затем превращается в эпителиальный тяж, растущий вниз вдоль передней кишки. К 8-й неделе дистальный конец тяжа раздваивается (на уровне III—IV пар жаберных карманов); из него впоследствии формируются правая и левая доли щитовидной железы, располагающиеся спереди и по бокам трахеи, поверх щитовидного и перстневидного хрящей гортани. Проксимальный конец эпителиального тяжа в норме атрофируется, и от него остается только перешеек, связывающий обе доли железы. Щитовидная железа начинает функционировать на 8-й неделе беременности, о чем свидетельствует появление тиреоглобулина в сыворотке плода. На 10-й неделе щитовидная железа приобретает способность захватывать йод. К 12-й неделе начинается секреция тиреоидных гормонов и запасание коллоида в фолликулах. Начиная с 12-й недели концентрации ТТГ, тироксинсвязывающего глобулина, общего и свободного T4, общего и свободного T3 в сыворотке плода постепенно увеличиваются и к 36-й неделе достигают уровней, характерных для взрослых.

Б. Тиреоидные гормоны у матери и плода

1. Тиреоидные гормоны матери проходят в кровь плода через плаценту. До 50% T4 в сыворотке новорожденного может быть представлено материнским T4. Таким образом, материнские тиреоидные гормоны участвуют в регуляции развития плода еще до созревания его собственной гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы. Более того, материнские гормоны защищают плод от гипотиреоза вплоть до родов (но не обеспечивают нормальную концентрацию T4 в крови плода). Существует и другой механизм внутриутробной защиты от гипотиреоза — ускорение превращения T4 в T3 за счет повышенной активности 5'-дейодиназы в головном мозге плода.

2. Гипотиреоз у женщин часто приводит к ановуляторным циклам и к бесплодию. Поэтому частота гипотиреоза у беременных — всего 0,3%. Беременность у женщин с гипотиреозом почти в 50% случаев заканчивается самопроизвольным абортом. Аборт можно предотвратить заместительной терапией левотироксином. Если гипотиреоз во время беременности не лечат, у ребенка может наблюдаться задержка психического развития.

В. Лечение гипотиреоза у плода. Гипотиреоз у плода встречается редко и может быть обусловлен агенезией или дисгенезией щитовидной железы, наследственными дефектами синтеза тиреоидных гормонов, аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы у матери (из-за проникновения тиреоблокирующих антител через плаценту), лечением тиреотоксикоза (диффузного токсического зоба) у матери антитиреоидными средствами или радиоактивными йодом. Наличие гипотиреоза у плода можно доказать, измеряя содержание ТТГ, T4 или T3 в пуповинной крови. Доказано, что инъекции левотироксина (250—500 мкг еженедельно вплоть до родов) в амниотическую полость уменьшают размеры зоба у плода и нормализуют концентрации T4 и ТТГ в пуповинной крови.

II. Физиология щитовидной железы новорожденного

А. Изменения функции щитовидной железы у новорожденного.

1. В первые 30 мин после родов концентрация ТТГ в сыворотке новорожденного стремительно возрастает до 80 мЕ/л (вероятно, вследствие физиологического стресса, сопровождающего рождение и перевязку пуповины). В течение первой недели жизни концентрация ТТГ постепенно снижается до 10 мЕ/л.

2. Быстрое повышение уровня ТТГ обусловливает столь же быстрое повышение концентраций общего T4 и общего T3; они достигают значений, характерных для тиреотоксикоза у взрослых. На протяжении последующих недель уровни общего T4 и общего T3 постепенно снижаются.


 

Неврологические последствия врожденного гипотиреоза

1. Патогенез. В опытах на эмбрионах животных показали, что рецепторы тиреоидных гормонов присутствуют как в нейронах, так и в глиальных клетках головного мозга. Тиреоидные гормоны стимулируют пролиферацию и миграцию нейробластов, рост аксонов и дендритов, дифференцировку и миелинизацию олигодендроцитов. Гипотиреоз подавляет экспрессию гена, кодирующего белок миелина.

2. Задержка психического развития. Чем раньше выявлен гипотиреоз и начато лечение, тем лучше прогноз психического развития. Даже если лечение ребенка начинают в первые 3 мес жизни, психическое развитие задерживается: у детей с гипотиреозом старше 2 лет IQ = 89, т. е. несколько ниже нормы. Подсчитано, что распространенность гипотиреоза среди умственно отсталых в специальных интернатах достигает 5%.

3. Другие неврологические нарушения. Кроме снижения когнитивных функций могут наблюдаться атаксия, нарушения координации движений, неловкость походки, мышечная гипотония, спастичность мышц, нарушения речи, слуха (нейросенсорная тугоухость) и зрения (косоглазие).

Для профилактики умственной отсталости и неврологических нарушений у детей с врожденным гипотиреозом разработаны и в настоящее время проводятся программы массового обследования новорожденных. Главная цель таких программ — ранняя (в первые недели жизни) диагностика и терапия врожденного гипотиреоза.

III. Программы профилактики гипотиреоза. На протяжении последних десяти лет обязательное обследование новорожденных с целью выявления гипотиреоза проводится в США, Канаде, Западной Европе, Японии, Австралии и Новой Зеландии. Ежегодно во всем мире обследуют 10—12 миллионов новорожденных.

А. Варианты обследования

1. «Первый этап — T4; второй этап — ТТГ». Этот вариант обследования используют в США и Канаде.

а. У всех новорожденных берут каплю крови из пятки и наносят ее на фильтровальную бумагу; определяют общий T4 в сыворотке. Если общий T4 оказался ниже установленной границы нормы на 10—20%, определяют содержание ТТГ. По данным, полученным в Калифорнии, у 80% детей с гипотиреозом уровень общего T4 в сыворотке ниже 7 мкг% (90 нмоль/л), а у 20% находится в пределах 7—12 мкг% (90—154 нмоль/л). Примерно у 67% концентрация ТТГ превышает 100 мЕ/л, у 88% — выше 50 мЕ/л, а у 12% составляет 20—50 мЕ/л. Распространенность врожденного первичного гипотиреоза при таком варианте обследования оказывается равной 1:4000.

б. Этот вариант обследования не выявляет первичный компенсированный гипотиреоз (общий T4 нормальный, ТТГ повышен). Примерно в 0,2% случаев приходится проводить повторные анализы (например, если общий T4 понижен, а ТТГ в пределах нормы или слегка повышен). Это означает, что на каждого новорожденного с лабораторным диагнозом гипотиреоза приходится 8 новорожденных, нуждающихся в подтверждении диагноза. Повторные определения общего T4 и ТТГ повышают стоимость обследования, поэтому в некоторых районах определяют только ТТГ. Однако такой подход вступает в противоречие со стремлением современных американских и канадских акушеров как можно быстрее выписывать из клиники мать и новорожденного. Более 25% новорожденных выписывают из клиники уже через сутки после рождения. Таким образом, уровень ТТГ удается измерить только в течение первых 24 ч жизни ребенка. Между тем известно, что нормальный уровень ТТГ в этот период может превышать 50 мЕ/л. В таком случае частота повторных обследований в указанной субпопуляции новорожденных должна возрастать. Число повторных обследований можно уменьшить, если повысить нижнюю границу нормы содержания ТТГ для данной возрастной группы. Однако в этом случае не удастся выявить легкий или умеренный гипотиреоз у части новорожденных.

Длительное наблюдение за новорожденными с исходно низким уровнем общего T4 позволяет диагностировать первичный гипотиреоз у детей с запаздывающим повышением уровня ТТГ, выявлять вторичный (гипофизарный или гипоталамический) гипотиреоз, а также дефицит тироксинсвязывающего глобулина.

2. «Только ТТГ». Этот вариант используется в Западной Европе, Японии и Австралии. При таком подходе частота диагнозов гипотиреоза несколько повышается (до 1:3800), по-видимому, за счет выявления компенсированного гипотиреоза (общий T4 нормальный, ТТГ повышен) и преходящего повышения уровня ТТГ. Этот вариант обследования не выявляет первичный гипотиреоз с запаздывающим повышением уровня ТТГ, вторичный гипотиреоз и дефицит тироксинсвязывающего глобулина. Частота повторных обследований составляет 0,05%, т. е. на каждого новорожденного с лабораторным диагнозом гипотиреоза приходится двое новорожденных, нуждающихся в подтверждении диагноза.

3. Повторное определение T4 и ТТГ на разных сроках после рождения. Этот вариант используют в 10 штатах США, на долю которых приходится 10% всех новорожденных страны. Первую пробу крови берут не позднее 5-го дня жизни, вторую — через 2—6 нед после рождения. В обеих пробах измеряют уровни общего T4 и ТТГ. Частота диагнозов гипотиреоза при таком подходе повышается до 1:3600 (за счет выявления дополнительных случаев при определении гормонов во второй пробе). Этот вариант обследования наиболее надежно выявляет новорожденных с компенсированным или преходящим гипотиреозом.

Б. Результаты массового обследования представлены в табл. 31.2.

1. Сцинтиграфия щитовидной железы показывает, что у 30% новорожденных с гипотиреозом имеется аплазия или гипоплазия железы, у 60% — эктопическая железа, а у 10% — крупная железа с повышенным захватом изотопа (обусловленным, по-видимому, нарушениями синтеза тиреоидных гормонов). Преходящий первичный гипотиреоз у новорожденных в США встречается редко, а в Европе — гораздо чаще. Распространенность преходящего гипотиреоза в Европе обусловлена дефицитом йода у матери (и, соответственно, у плода) в районах эндемии зоба. Такие районы встречаются, например, в Бельгии. Возможные причины преходящего гипотиреоза в США:

а. Трансплацентарный перенос тиреоблокирующих антител от матери с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы.

б. Воздействие на щитовидную железу плода антитиреоидных средств при лечении диффузного токсического зоба у матери.

в. Воздействие избытка йода на железу плода или новорожденного (например, при проведении амниографии с йодсодержащими контрастными веществами или при использовании йодсодержащих антисептиков).

2. Распространенность вторичного (гипофизарного и гипоталамического) гипотиреоза среди новорожденных в США составляет 1:100 000 (данные по всем штатам). Таким образом, на долю вторичного гипотиреоза приходится всего 5% случаев гипотиреоза у новорожденных. В то же время в северо-западных штатах распространенность вторичного гипотиреоза достигает 1:25 000 (16% всех случаев гипотиреоза у новорожденных).

В. Необычные результаты обследования

1. Нормальный уровень ТТГ на фоне сниженного уровня T4. При обследованиях по принципу «первый этап — T4; второй этап — ТТГ» выявляется небольшой процент новорожденных с низким уровнем общего T4 и нормальным уровнем ТТГ. Обычно для дальнейшего наблюдения отбирают только новорожденных с низким общим T4 и повышенным ТТГ, но в некоторых программах формируют группу риска, куда включают новорожденных с низким общим T4 и нормальным ТТГ. Проспективные исследования позволяют выявить в таких группах детей с разными вариантами нарушений функции щитовидной железы.

а. Недоношенные и маловесные новорожденные составляют примерно 5% всех новорожденных. Уровни общего и свободного T4 у недоношенных и маловесных новорожденных, как правило, снижены, но уровень ТТГ нормальный. Низкий уровень общего T4 может быть обусловлен незрелостью гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы, низким уровнем ТТГ или сопутствующими нетиреоидными заболеваниями. У большинства недоношенных и маловесных новорожденных уровни общего и свободного T4 постепенно нормализуются без лечения, поэтому в отсутствие других признаков гипотиреоза заместительная терапия тиреоидными гормонами таким детям не показана. Если у недоношенного или маловесного новорожденного низкий уровень общего T4 сочетается с повышенным уровнем ТТГ, диагностируют первичный гипотиреоз и проводят заместительную гормональную терапию.

б. Нетиреоидные заболевания могут сопровождаться изменениями показателей функции щитовидной железы на фоне эутиреоза. Такие состояния называют псевдодисфункцией щитовидной железы. Псевдодисфункция щитовидной железы характеризуется низким уровнем общего T4 и общего T3; низким, нормальным или повышенным уровнем свободного T4; повышенным уровнем реверсивного T3 и нормальным уровнем ТТГ. После выздоровления показатели функции щитовидной железы нормализуются. Таким образом, псевдодисфункция щитовидной железы может быть причиной снижения общего и свободного T4 у недоношенных, маловесных или страдающих нетиреоидными заболеваниями новорожденных. В таких случаях заместительная терапия тиреоидными гормонами не требуется.

в. Запаздывающее повышение уровня ТТГ. У некоторых новорожденных с первичным гипотиреозом при первом обследовании обнаруживают низкий уровень общего T4 на фоне нормального уровня ТТГ, а при повторном обследовании — низкий общий T4 уже на фоне повышенного ТТГ. Такие случаи встречаются с частотой 1:100 000—1:200 000 и объясняются поздним созреванием гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы.

г. Вторичный врожденный гипотиреоз

д. Дефицит тироксинсвязывающего глобулина.

2. Нормальный уровень T4 на фоне повышенного уровня ТТГ

а. Компенсированный гипотиреоз. Новорожденных с нормальным уровнем общего T4 на фоне повышенного уровня ТТГ чаще всего выявляют при обследованиях, основанных на первичном определении только ТТГ . Реже компенсированный гипотиреоз выявляется при обследованиях по принципу «первый этап — T4; второй этап — ТТГ» (при первичном обследовании общий T4 снижен, а ТТГ повышен; при повторном обследовании общий T4 нормальный, но ТТГ остается повышенным). Нередко у новорожденных с компенсированным гипотиреозом при сцинтиграфии обнаруживают гипоплазию щитовидной железы.

б. Преходящее повышение уровня ТТГ было выявлено при массовом обследовании новорожденных в Японии (распространенность — 1:18 000). Уровень ТТГ повышен на фоне нормальных уровней общего T4 и общего T3; через несколько месяцев или лет уровень ТТГ нормализуется. Механизм повышения уровня ТТГ неизвестен.

IV. Эпидемиология

А. Распространенность. При массовых обследованиях новорожденных гипотиреоз выявляется с частотой 1:3800—1:4000.

Б. Генетика. Врожденный гипотиреоз примерно в 90% случаев бывает спорадическим, а в 10% — наследственным. Наследственный гипотиреоз обусловлен генетическими дефектами синтеза, секреции или периферического метаболизма T4 и T3.

1. У больных с врожденным гипотиреозом повышена частота аллелей HLA-Bw44, HLA-Aw24 и HLA-B18.

2. Описаны немногочисленные случаи дисгенезии щитовидной железы у обоих однояйцовых близнецов. В большинстве исследований обнаружили дискордантность по врожденному гипотиреозу у близнецов.

3. Имеются расовые различия в частоте врожденного гипотиреоза. По данным программы массового обследования в штате Джорджия, распространенность врожденного гипотиреоза среди белых составляет 1:5526, тогда как среди негров она гораздо ниже — 1:32 378. В то же время дефицит тироксинсвязывающего глобулина встречается в обеих расовых группах с равной частотой. По данным исследования, проведенного на юге Калифорнии, распространенность врожденного гипотиреоза среди мексиканцев, живущих в США, достигает 1:2111.

4. Вторичный врожденный гипотиреоз чаще бывает спорадическим, хотя описаны случаи семейного гипофизарного гипотиреоза. Как правило, вторичный врожденный гипотиреоз обусловлен пороками развития головного мозга (голопрозэнцефалией, септооптической дисплазией). Вторичный врожденный гипотиреоз встречается преимущественно у девочек и чаще выявляется у детей, родившихся от несовершеннолетних матерей.

В. Пренатальная диагностика. Результаты определения общего T4, общего T3, свободного T4, реверсивного T3 и ТТГ в околоплодных водах (полученных при амниоцентезе) совершенно не отражают функцию щитовидной железы матери и плода и не позволяют судить о функции щитовидной железы у будущего ребенка. Напротив, кордоцентез и определение уровней гормонов в пуповинной крови позволяют диагностировать гипотиреоз у плода.


 

Этиология гипотиреоза

А. Первичный гипотиреоз

1. Дисгенезия щитовидной железы обусловливает 80—90% случаев первичного врожденного гипотиреоза. Чаще всего (две трети случаев) встречается эктопическое расположение железы, реже — гипоплазия или аплазия. Хотя все случаи дисгенезии щитовидной железы спорадические, предполагают, что дисгенезия может быть следствием аутоиммунного тиреоидита у плода. Эта гипотеза подтверждается наличием цитотоксических антитиреоидных антител в сыворотке новорожденных с первичным гипотиреозом.

2. Генетические дефекты синтеза, секреции или периферического метаболизма тиреоидных гормонов выявляются у 5—10% новорожденных с гипотиреозом. Наследование аутосомно-рецессивное.

а. Дефекты рецепторов ТТГ на тироцитах встречаются редко. Еще реже сами рецепторы ТТГ нормальны, но после связывания ТТГ с рецептором аденилатциклаза не активируется (пострецепторный дефект).

б. Нарушение транспорта йода также встречается нечасто. Этот дефект обусловлен неспособностью йодидного насоса тироцитов захватывать йодид из крови, переносить эти анионы через мембрану и концентрировать в цитоплазме.

в. Недостаточность йодидпероксидазы — самый частый дефект синтеза тиреоидных гормонов. Из-за недостаточности йодидпероксидазы йодид не окисляется до нейтрального йода, йод не связывается с остатками тирозина в тиреоглобулине и потому не образуются предшественники тиреоидных гормонов — монойодтирозин и дийодтирозин. Может также нарушаться образование T4 (конденсация двух молекул дийодтирозина) или T3 (конденсация монойодтирозина и дийодтирозина).

г. Дефекты тиреоглобулина или гидролиза тиреоглобулина (встречаются редко). Структурные дефекты тиреоглобулина или недостаточность протеаз, гидролизующих тиреоглобулин, нарушают отщепление T4 и T3 от молекулы тиреоглобулина и их поступление в кровь.

д. Недостаточность 5'-дейодиназы (встречается редко). Нарушение дейодирования монойодтирозина и дийодтирозина в тироцитах препятствует повторному использованию йода щитовидной железой.

3. Лечение радиоактивным йодом. Если диффузный токсический зоб или рак щитовидной железы у беременной лечат 131I, то начиная с 8—10-й недели беременности 131I проходит через плаценту, поглощается щитовидной железой плода и разрушает ее. 131I может вызывать и другие заболевания плода, в частности — стеноз трахеи и гипопаратиреоз.

4. Гипотиреоз и нефротический синдром. Известны случаи сочетания врожденного гипотиреоза с нефротическим синдромом. Гипотиреоз может быть обусловлен потерями йодида и йодтирозинов с мочой на фоне недостаточного питания и недостаточного потребления йода.

Б. Преходящий первичный гипотиреоз

1. Лечение антитиреоидными средствами. Тионамиды, применяемые для лечения диффузного токсического зоба у беременной, проходят через плаценту и блокируют синтез тиреоидных гормонов у плода. Гипотиреоз у новорожденного наблюдается даже при приеме матерью низких доз пропилтиоурацила (200—400 мг/сут). Поскольку тионамиды быстро метаболизируются и выводятся из организма, гипотиреоз проходит через 1—2 нед после рождения.

2. Дефицит йода у матери — самая частая причина гипотиреоза у новорожденных в районах с недостатком йода в воде и пище, где встречается эндемический зоб. Главными районами эндемии зоба считаются Китай, Африка и страны, расположенные на юге Тихого океана. Районы с недостатком йода в воде и пище есть и в Европе. Если ребенок не получает достаточного количества йода с пищей, гипотиреоз сохраняется и может привести к кретинизму — необратимым нарушениям физического и психического развития. Различают две клинические формы эндемического кретинизма:

а. Неврологическая форма кретинизма: задержка психического развития; атаксия, нарушения походки, пирамидные симптомы; нарушения слуха и речи вплоть до глухонемоты; задержка роста наблюдается не всегда; клинические признаки гипотиреоза отсутствуют или слабо выражены.

б. Гипотиреоидная форма кретинизма: задержка психического развития, неврологические расстройства; задержка роста; зоб, клинические признаки гипотиреоза. Различия форм кретинизма, по-видимому, определяются длительностью и тяжестью постнатального гипотиреоза.

3. Избыток йода, попавший в организм плода или новорожденного, может вызвать преходящий гипотиреоз (феномен Вольфа—Чайкова). Возможные причины: передозировка йодсодержащих препаратов при лечении беременной, амниография с йодсодержащими контрастными веществами, обработка шейки матки йодсодержащими антисептиками (например, при преждевременном разрыве плодных оболочек), прижигание культи пуповины йодсодержащими антисептиками. Риск преходящего гипотиреоза, вызванного дефицитом или избытком йода, выше у недоношенных и маловесных новорожденных.

4. Тиреоблокирующие антитела у матери. Описано несколько случаев семейного преходящего гипотиреоза новорожденных, обусловленных трансплацентарным переносом материнских тиреоблокирующих антител. Во всех этих случаях у беременных имелся хронический лимфоцитарный тиреоидит или иной аутоиммунный тиреоидит неясной этиологии. У новорожденных уровень общего T4 был снижен, а уровень ТТГ повышен; при сцинтиграфии щитовидной железы в некоторых случаях находили аплазию. После исчезновения тиреоблокирующих антител из сыворотки ребенка щитовидная железа начинала расти и функционировать. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы в анамнезе матери или случаи врожденного гипотиреоза у нескольких детей в одной семье служат показанием для определения тиреоблокирующих антител у матери и новорожденного. Если тиреоблокирующие антитела обнаружены у новорожденного, проводят заместительную терапию левотироксином. Терапию прекращают после исчезновения тиреоблокирующих антител и восстановления функции щитовидной железы.

В. Вторичный гипотиреоз. На долю вторичного гипотиреоза приходится примерно 5% случаев гипотиреоза у новорожденных. Вторичный гипотиреоз, обусловленный гипоталамическими нарушениями (дефицитом тиролиберина), как правило, сопровождается дефицитом не только ТТГ, но и других гормонов аденогипофиза.

1. Пороки развития головного мозга и черепа, сопровождающиеся гипопитуитаризмом, — самая частая причина врожденного дефицита ТТГ. К таким порокам относятся септооптическая дисплазия, гипоплазия зрительного нерва, расщелина неба, расщелина губы.

2. Разрыв ножки гипофиза при родовой травме или асфиксии. Довольно давно была замечена связь между врожденным гипопитуитаризмом и родовой травмой или асфиксией. Современные методы визуализации (КТ, МРТ) показывают, что при родовой травме или асфиксии иногда происходит разрыв или отрыв ножки гипофиза.

3. Врожденная аплазия гипофиза — редкая причина гипопитуитаризма. Иногда встречаются семейные формы этой аномалии.

Г. Преходящий вторичный гипотиреоз. Эта форма гипотиреоза может выявляться у новорожденных с низким общим и свободным T4 и нормальным ТТГ. Преходящий вторичный гипотиреоз чаще обнаруживают у недоношенных и маловесных новорожденных. Предполагают, что в таких случаях гипотиреоз обусловлен гипопитуитаризмом или незрелостью гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы. Отличить преходящий вторичный гипотиреоз у недоношенных новорожденных или новорожденных с нетиреоидными заболеваниями от псевдодисфункции щитовидной железы очень трудно. У недоношенных детей уровни общего T4 и общего T3 в сыворотке постепенно увеличиваются и к 1—2-му месяцу жизни обычно достигают нормальных значений, характерных для доношенных детей того же возраста. Точно так же показатели функции щитовидной железы нормализуются и по мере выздоровления от нетиреоидного заболевания. Мы считаем, что снижение уровней T4 и T3 у недоношенных новорожденных и новорожденных с нетиреоидными заболеваниями отражает их адаптацию к стрессу и не является показанием для заместительной терапии тиреоидными гормонами. Истинные нарушения функции щитовидной железы у таких новорожденных можно выявить, добившись нормализации их веса и развития или устранив нетиреоидное заболевание. Только после этого можно назначать заместительную гормональную терапию.

VI. Клинический диагноз. Заподозрить гипотиреоз у новорожденного только на основании клинических признаков (до определения T4 и ТТГ) удается не более чем в 5% случаев. Клинические симптомы болезни незначительны, неспецифичны или вообще отсутствуют, что может быть обусловлено: 1) защитным действием материнских тиреоидных гормонов; 2) нормальным уровнем T3 на фоне сниженного уровня T4. Выраженность симптомов (если они есть) зависит от причины, тяжести и сроков возникновения гипотиреоза. Если явные симптомы отмечаются уже на первой неделе жизни, можно заподозрить тяжелый и продолжительный внутриутробный гипотиреоз. У новорожденных с гипотиреозом вес и рост, как правило, нормальные (близки к 50-му процентилю), а окружность головы несколько увеличена (70-й процентиль). Несмотря на нормальную длину тела, костный возраст при гипотиреозе отстает от паспортного. Примерно 30% детей с гипотиреозом рождаются переношенными (³ 42 нед).

А. Симптомы. Ребенок плохо ест, редко плачет; плач может быть хриплым. Отмечаются сонливость, запоры, гипотермия. Любой из симптомов встречается менее чем у 30% новорожденных с гипотиреозом.

Б. Осмотр и физикальное исследование

1. Лишь немногие новорожденные с гипотиреозом имеют характерный внешний вид: одутловатое лицо, иногда со слизистыми отеками; переносица плоская или впалая, гипертелоризм; увеличение родничков (особенно малого), расхождение швов черепа; макроглоссия; выпяченный живот, пупочная грыжа; кожа сухая, холодная, пятнистая (мраморная кожа); желтуха (желтуха новорожденных с прямой гипербилирубинемией или стойкая желтуха с непрямой гипербилирубинемией из-за недостаточности глюкуронилтрансферазы); мышечная гипотония, замедление сухожильных рефлексов за счет фазы расслабления. Может выявляться галакторея, обусловленная повышением уровня пролактина. Пальпируемый зоб встречается редко, даже при наличии дефектов синтеза и секреции тиреоидных гормонов. У некоторых детей, родившихся от матерей с диффузным токсическим зобом, принимавших пропилтиоурацил, имеется большой зоб (иногда сдавливающий дыхательные пути).

2. Если диагноз гипотиреоза не был установлен вовремя, рост и развитие ребенка задерживаются. Задержка роста заметна уже в возрасте 3—6 мес. Следует ожидать также задержки психического развития и появления неврологических симптомов — атаксии, нарушения координации движений, пирамидных симптомов (спастическая диплегия), гипотонии и спастичности мышц, нейросенсорной тугоухости и косоглазия.

3. Вторичный гипотиреоз характеризуется менее отчетливой клинической картиной, чем первичный, поскольку при дефиците ТТГ течение заболевания не такое тяжелое. Однако при пороках развития лицевого черепа (расщелины губы или неба), нистагме или признаках дефицита других аденогипофизарных гормонов всегда следует заподозрить вторичный гипотиреоз. Признаки гипопитуитаризма: гипогликемия (из-за дефицита СТГ или АКТГ), у мальчиков — микропения, гипоплазия мошонки, крипторхизм, анорхия (из-за дефицита СТГ или ЛГ и ФСГ).

В. Сопутствующие пороки развития. У новорожденных с гипотиреозом пороки развития встречаются в 3 раза чаще, чем у остальных новорожденных. Чаще всего гипотиреозу сопутствуют врожденные пороки сердца (стеноз легочной артерии, дефекты межпредсердной или межжелудочковой перегородки). Неясно, обусловлены ли пороки сердца генетическими нарушениями, тератогенными факторами или внутриутробным гипотиреозом. Врожденный гипотиреоз чаще встречается и у детей с синдромом Дауна (трисомия по 21-й хромосоме) или трисомией по 18-й хромосоме.

Г. Сердечно-сосудистая система и ЦНС

1. ЭКГ: брадикардия и уменьшение амплитуды комплексов QRS.

2. ЭхоКГ: отношение длительности фазы изоволюметрического сокращения и длительности периода изгнания левого желудочка увеличено; продолжительность систолы также увеличена. Иногда находят перикардиальный выпот, но объем его обычно невелик. Выпот не имеет клинических проявлений и после лечения исчезает.

3. ЭЭГ: диффузное замедление ритма и снижение его амплитуды; удлинение латентного периода вызванных зрительных и слуховых потенциалов. После лечения ЭЭГ нормализуется.


 

Лабораторная и инструментальная диагностика

Предварительный диагноз гипотиреоза, установленный при обследовании новорожденного, должен быть подтвержден до начала лечения с помощью ряда лабораторных исследований.

А. Обязательные исследования. Простейшие анализы, подтверждающие диагноз гипотиреоза, — определение свободного T4 и ТТГ в сыворотке. Если нет возможности определить свободный T4, измеряют общий T4 и индекс связывания тиреоидных гормонов и определяют расчетный свободный T4. Общий T3 в сыворотке обычно не измеряют, поскольку при гипотиреозе он часто остается нормальным. Внимание: физиологические концентрации тиреоидных гормонов и ТТГ в сыворотке новорожденных и грудных детей в первые несколько месяцев жизни выше, чем в более зрелом возрасте, поэтому результаты анализов необходимо сверять с возрастными нормами. Определение общего T4 и свободного T4, расчетного свободного T4 (или индекса связывания тиреоидных гормонов) и ТТГ позволяет дифференцировать формы гипотиреоза у новорожденных.

1. Важнейшие биохимические признаки первичного гипотиреоза: низкий уровень свободного T4 (расчетного свободного T4) и повышенный уровень ТТГ. У новорожденных с компенсированным первичным гипотиреозом общий и свободный T4 нормальные, но уровень ТТГ повышен. При массовых обследованиях нарушения функции щитовидной железы могут быть выявлены у новорожденных с преходящим первичным гипотиреозом. В таких случаях функция щитовидной железы нормализуется через несколько недель или месяцев.

2. При вторичном гипотиреозе общий и свободный T4 снижены, а уровень ТТГ обычно нормальный, но может быть и сниженным. Причина вторичного гипотиреоза не важна для выбора лечения. При необходимости для дифференциальной диагностики гипоталамического и гипофизарного гипотиреоза проводят пробу с тиролиберином. При заболевании гипофиза тиролиберин не стимулирует секрецию ТТГ.

3. Дефицит тироксинсвязывающего глобулина. При массовых обследованиях у новорожденных с дефицитом тироксинсвязывающего глобулина обнаруживают снижение уровня общего T4 и нормальный уровень ТТГ. При повторных анализах получают следующие результаты: общий T4 снижен, но свободный T4 и ТТГ нормальные; индекс связывания тиреоидных гормонов, изменяющийся обратно пропорционально уровню тироксинсвязывающего глобулина, повышен. Дефицит тироксинсвязывающего глобулина обычно наследуется сцепленно с X-хромосомой и встречается примерно у 1 из 5000 новорожденных. Заместительную терапию тиреоидными гормонами при дефиците тироксинсвязывающего глобулина не проводят, поскольку функция самой щитовидной железы не нарушена.

Б. Вспомогательные исследования

1. Поглощение радиоактивного йода щитовидной железой, сцинтиграфия щитовидной железы или обзорная сцинтиграфия с 123I или 99mTc-пертехнетатом. Эти исследования лучше проводить до начала лечения, поскольку прием левотироксина блокирует поглощение 123I и 99mTc-пертехнетата щитовидной железой. Для обследования новорожденных нельзя использовать 131I, поскольку сильное гамма-излучение этого изотопа может поражать щитовидную железу и все тело. Если при сцинтиграфии обнаружили эктопическую щитовидную железу, то причину гипотиреоза можно считать установленной и дальнейшее обследование становится ненужным.

а. Отсутствие поглощения изотопа указывает на аплазию щитовидной железы. Аплазию подтверждают с помощью УЗИ.

б. Если изотоп не поглощается, но при УЗИ находят нормальную щитовидную железу, можно заподозрить дефект рецепторов ТТГ, нарушение транспорта йодида или трансплацентарный перенос материнских тиреоблокирующих антител. Последнее доказывается определением этих антител в сыворотке матери и новорожденного.

в. Избыток йода в крови может блокировать поглощение 123I щитовидной железой, имитируя нарушение транспорта йодида. В таких случаях установить правильный диагноз помогает определение йода в моче новорожденного.

г. Если поглощение радиоактивного йода и сцинтиграмма щитовидной железы нормальные или свидетельствуют об увеличении щитовидной железы, скорее всего имеет место какой-то дефект синтеза T4 и T3 на стадиях после захвата йода. Определение уровня тиреоглобулина в сыворотке помогает отличить нарушения синтеза тиреоглобулина от недостаточности йодидпероксидазы или 5'-дейодиназы, а также от нарушений синтеза T4 и T3, вызванных антитиреоидными лекарственными средствами.

д. Поглощение радиоактивного йода и сцинтиграмма щитовидной железы могут быть нормальными и у новорожденных с компенсированным гипотиреозом, вызванным тиреоблокирующими антителами.

2. УЗИ применяют главным образом для подтверждения диагноза аплазии щитовидной железы (если при изотопных исследованиях железа не поглощает изотоп). Если изотоп не поглощается, но щитовидная железа по данным УЗИ нормальная, то гипотиреоз обусловлен либо дефектами синтеза T4 и T3, либо трансплацентарным переносом материнских тиреоблокирующих антител. При визуализации эктопической щитовидной железы результаты УЗИ малоинформативны.

3. Тиреоблокирующие антитела рекомендуется определять у новорожденных с гипотиреозом и у матерей в тех случаях, когда у матери имеется аутоиммунное заболевание щитовидной железы, а также при наличии преходящего гипотиреоза в семейном анамнезе (у братьев и сестер новорожденного). Если щитовидная железа при УЗИ нормальная, но не поглощает изотопы, то выявление тиреоблокирующих антител у ребенка и матери позволяет отличить преходящий гипотиреоз, вызванный этими антителами, от гипотиреоза иной этиологии. Тиреоблокирующие антитела также могут быть причиной частично компенсированного гипотиреоза у новорожденных с нормальным поглощением изотопов.

4. Содержание тиреоглобулина в сыворотке значительно снижено при аплазии щитовидной железы, умеренно снижено или нормальное при ее эктопическом расположении и повышено при нарушениях синтеза T4 и T3 (за исключением случаев нарушения синтеза тиреоглобулина). Поскольку уровень тиреоглобулина лишь приблизительно соответствует массе функционирующей ткани щитовидной железы, определение тиреоглобулина в большинстве случаев не позволяет точно установить причину гипотиреоза. Если щитовидная железа нормально поглощает изотопы, тиреоблокирующие антитела отсутствуют, а уровень тиреоглобулина снижен, то гипотиреоз обусловлен дефектами синтеза тиреоглобулина.

5. Содержание йода в моче определяют для подтверждения диагноза преходящего первичного гипотиреоза, вызванного избытком йода во внутриутробном или неонатальном периоде, а также при обследовании новорожденных и грудных детей в районах эндемии зоба.

6. Определение костного возраста. Рентгенография коленных суставов и стоп помогает установить продолжительность внутриутробного гипотиреоза. У большинства здоровых новорожденных дистальные концы бедренных костей, проксимальные концы большеберцовых костей и кубовидные кости стоп оссифицированы. Наличие или отсутствие этих центров оссификации, а также их размеры (по отношению к возрастной норме) служат косвенными показателями продолжительности внутриутробного гипотиреоза.

7. Заключение. Необходимое и достаточное показание для лечения гипотиреоза у новорожденного или грудного ребенка — наличие биохимических признаков заболевания. Вспомогательные исследования в отдельных случаях позволяют установить или уточнить диагноз, но ни одно из них не является необходимым.


 

Лечение гипотериоза

Первоочередная цель — как можно быстрее повысить уровень T4 до нормы, чтобы предотвратить или свести к минимуму поражения ЦНС. Когда эта цель достигнута, необходимо поддерживать нормальный уровень T4, чтобы обеспечить нормальный рост и психическое развитие ребенка. Ведение ребенка с врожденным гипотиреозом в первые 2—3 года жизни требует особых усилий врача, поскольку именно в этот период нормальный уровень T4 абсолютно необходим для развития ЦНС и интеллекта.

А. Левотироксин — средство выбора. Рекомендуемые дозы указаны в табл. 31.7. Общая доза с возрастом постепенно увеличивается, тогда как удельная доза (на килограмм веса) уменьшается.

Б. Контроль уровня T4. У новорожденных следует поддерживать уровень общего T4 в сыворотке в пределах 10—16 мкг% (или свободного T4 в пределах 1,5—2,2 нг%), что ближе к верхней границе возрастной нормы. Лечение левотироксином рекомендуется начинать с дозы 10—14 мкг/кг/сут (обычно ребенку весом 4 кг дают одну таблетку, содержащую 50 мкг препарата). Раньше лечение начинали с меньших доз левотироксина (8—10 мкг/кг/сут); при такой начальной дозе уровень общего T4 нормализуется через 1 мес. Поскольку врач получает результаты первичного обследования обычно к 2—4-недельному возрасту ребенка, нормализация уровня T4 при начальной дозе левотироксина 8—10 мкг/кг/сут затягивается до 6—8-недельного возраста. Если же начальная доза левотироксина составляет 10—14 мкг/кг/сут, уровень T4 нормализуется через 1 нед. Доказано, что такая начальная доза безопасна и не вызывает тиреотоксикоз у детей до годовалого возраста. Чтобы выиграть время, лечение следует начинать, не дожидаясь результатов лабораторных исследований, подтверждающих предварительный диагноз. Применяют только таблетки левотироксина, поскольку суспензии левотироксина могут содержать разные количества препарата.

В. Контроль уровня ТТГ. При лечении левотироксином уровень общего T4 (или свободного T4) нормализуется быстрее, чем уровень ТТГ. В большинстве случаев уровень ТТГ снижается до нормы лишь через 3—6 мес после начала лечения. Однако у некоторых детей с тяжелым гипотиреозом или аплазией щитовидной железы уровень ТТГ остается в пределах 10—20 мЕ/л даже на фоне повышения общего T4 (или свободного T4) до верхних границ нормы. Увеличение дозы левотироксина снижает уровень ТТГ, но может привести к тиреотоксикозу (поскольку общий T4 или свободный T4 нередко выходят за верхнюю границу нормы). Поэтому не следует назначать слишком большие дозы левотироксина детям с повышенным ТТГ на фоне нормального общего или свободного T4. Предполагают, что запаздывание снижения уровня ТТГ вызвано внутриутробным гипотиреозом, приводящим к изменению порога чувствительности в системе отрицательной обратной связи между щитовидной железой и аденогипофизом.

IX. Ведение ребенка с гипотиреозом. Для обеспечения нормального роста и психического развития необходимо тщательное наблюдение за ребенком и своевременная коррекция доз левотироксина. Проведенное в Новой Англии исследование показало, что если в течение первого года жизни уровень общего T4 не достигает 8 мкг%, то IQ, определяемый в более зрелом возрасте, снижается. По данным исследования, проведенного в Норвегии, у детей с общим T4 на первом году жизни > 14 мкг% общий IQ в 2 года и IQ для вербальных навыков в 6 лет оказались значительно выше, чем у детей с общим T4 < 10 мкг%. С другой стороны, врачи из Торонто показали, что те дети, у которых в результате лечения левотироксином общий T4 на первом году жизни был повышен (примерно до 15 мкг%), отличались трудным характером. В табл. 31.8 даны некоторые рекомендации по ведению детей с врожденным гипотиреозом (разумеется, лечение каждого ребенка должно быть индивидуальным).

А. Клиническое обследование. При каждом посещении врача измеряют рост, вес и окружность головы ребенка, фиксируя результаты на графике. С помощью денверской шкалы психомоторного развития, шкалы раннего речевого развития (ELMS), шкалы слухоречевого развития (CLAMS) оценивают умение выполнять грубые и тонкие движения, вербальные и социальные навыки.

Б. Лабораторные и инструментальные исследования. Через 1 и 4 нед после начала лечения, а затем каждые 1—2 мес в течение первого года и каждые 2—3 мес в течение второго и третьего года определяют общий или свободный T4 и ТТГ.

1. Уровень общего T4 в сыворотке должен поддерживаться у верхней границы возрастной нормы (10—16 мкг%).

2. Уровень ТТГ в сыворотке через 3—6 мес должен снизиться до нормы (иногда для этого требуется больше времени). Уровень ТТГ < 10 мЕ/л — надежное свидетельство правильности лечения. Если уровень ТТГ вначале нормализуется, а затем вновь начинает превышать норму, необходимо увеличить дозу левотироксина. Внимание: перед увеличением дозы нужно проверить, не вызвано ли повышение уровня ТТГ несоблюдением схемы лечения или применением некачественного левотироксина.

3. Передозировка левотироксина. Передозировка левотироксина крайне нежелательна из-за опасности преждевременного закрытия швов черепа. Кроме того, избыток левотироксина ускоряет пролиферацию и дифференцировку нейронов, что может привести к глубоким нарушениям функций головного мозга.

4. Костный возраст в первые 2 года оценивают по обзорным рентгенограммам скелета, а затем, примерно каждые 2 года, по рентгенограммам левой кисти.

В. Оценка психомоторного развития и интеллекта. Первое тестирование проводят в 12—18 мес и повторяют в 5-летнем возрасте, перед поступлением ребенка в школу. Психолог или невропатолог может использовать любую систему тестирования, с которой он хорошо знаком. Результаты тестирования позволяют своевременно выявлять неврологические нарушения и задержку психического развития и назначать лечебные мероприятия, помогающие ребенку полностью реализовать свои интеллектуальные и физические возможности.

Г. Отсроченная дифференциальная диагностика врожденного гипотиреоза. Иногда диагноз гипотиреоза подтверждается еще при детальном обследовании новорожденного или грудного ребенка (например, если при обзорной сцинтиграфии обнаружена эктопическая щитовидная железа (зоб корня языка) либо при сцинтиграфии или УЗИ выявлена аплазия железы). Однако чаще такое обследование не проводится или не позволяет установить природу гипотиреоза. Если у ребенка старше 1 года, несмотря на лечение левотироксином, отмечается «вторичный подъем» ТТГ (> 20 мЕ/л), следует заподозрить стойкий гипотиреоз. Если же уровень ТТГ остается нормальным до 3-летнего возраста, рекомендуется временно отменить левотироксин на 1 мес и повторить определение общего или свободного T4 и ТТГ. Цель отмены левотироксина — проверить, не был ли гипотиреоз у новорожденного преходящим. Могут оказаться полезными также сцинтиграфия и УЗИ щитовидной железы.

X. Прогноз

А. Рост и созревание скелета. Результаты программ массового обследования свидетельствуют о том, что:

1. Врожденный гипотиреоз влияет на последующий рост. Чем длительнее постнатальный гипотиреоз, тем меньше рост.

2. Дети с врожденным гипотиреозом, получающие заместительную терапию левотироксином, по росту догоняют и даже перегоняют своих сверстников.

Б. Психическое развитие и неврологические нарушения. Если лечение гипотиреоза начато своевременно (до 4—6 мес) и правильно проводится до 3-летнего возраста, то интеллект не нарушается. Так, по данным исследователей из Новой Англии, у детей с врожденным гипотиреозом, леченных левотироксином, в 6-летнем возрасте IQ для вербальных навыков составляет 109, для невербальных — 107, а общий IQ — 109, что почти совпадает с показателями у здоровых братьев и сестер и сверстников. По данным квебекской группы, у леченных левотироксином детей средний общий IQ в 7-летнем возрасте составляет 101. Среди детей с врожденным гипотиреозом можно выделить детей с задержкой психомоторного и интеллектуального развития. Эти дети характеризуются следующими особенностями:

1. Очень низкий уровень T4 в сыворотке до лечения. По данным массового обследования в Квебеке, у детей с уровнем общего T4 до начала лечения < 2 мкг% и с уменьшенной площадью эпифизов средний IQ в возрасте 7 лет составлял 86, а у детей с уровнем общего T4 > 2 мкг% и большей площадью эпифизов — 102. Пониженный уровень общего T4 свидетельствует о тяжелом внутриутробном гипотиреозе. Тяжелый гипотиреоз может быть обусловлен аплазией щитовидной железы или отсутствием защитного эффекта материнских тиреоидных гормонов.

2. Отставание костного возраста до начала лечения. По данным массового обследования в Торонто, у новорожденных с костным возрастом ниже 36-й недели внутриутробного развития IQ в возрасте 7 лет составлял 98, а у новорожденных с костным возрастом, соответствующим 37-й неделе внутриутробного развития, — 102. Заключили, что отставание костного возраста отражает большую тяжесть внутриутробного гипотиреоза.

3. Низкий уровень T4 в сыворотке на первом году жизни. По данным массового обследования в Новой Англии, у 4 детей, получавших в течение первого года жизни недостаточные дозы левотироксина, уровень общего T4 в сыворотке был ниже 8 мкг%, а уровень ТТГ оставался повышенным до 18—24-месячного возраста. В возрасте 7 лет IQ у этих детей составлял 62, 67, 76 и 83 (средний IQ = 72).

4. Неврологические нарушения. У некоторых детей с врожденным гипотиреозом (в том числе и у детей с нормальным IQ) имеются атаксия, нарушения координации движений туловища и конечностей, тонуса мышц, концентрации внимания и речи. Может наблюдаться также нейросенсорная тугоухость (до осуществления программ массового обследования ее диагностировали почти у 20% детей с врожденным гипотиреозом).

XI. Пропущенные случаи. Пятнадцатилетний опыт массового обследования полностью доказал его эффективность: на каждые 120 выявленных случаев врожденного гипотиреоза пропускается всего один. Причины пропусков:

А. Не у всех новорожденных удается взять кровь (при родах на дому или при переводе новорожденного в другую клинику).

Б. Не всегда кровь берут правильно.

В. Ошибки лаборатории (несовершенство методик, невнимательность персонала, неправильная регистрация результатов).

Г. Отсутствие должного наблюдения за грудными детьми с настораживающими результатами первичного обследования (когда семья переходит под наблюдение другого врача или переезжает на новое место жительства).

Некоторые новорожденные с легкими формами гипотиреоза отсеиваются при первичном обследовании, но в первые месяцы жизни у них появляются клинические признаки гипотиреоза. Таким образом, педиатр, обнаруживший клинические признаки гипотиреоза, не имеет права исключать диагноз этого заболевания только на основании результатов первичного обследования. При появлении симптомов гипотиреоза необходимо как можно быстрее исследовать функцию щитовидной железы ребенка.

XII. Причины неэффективности лечения

А. Лечение начато слишком поздно.

Б. Недостаточна начальная доза левотироксина.

В. Недостаточны поддерживающие дозы левотироксина.

Г. Не соблюдается схема лечения (по вине врача или родителей больного).


 

Тиреотоксикоз

Тиреотоксикоз у новорожденных — редкое и обычно преходящее заболевание. Оно характерно для новорожденных, матери которых страдали диффузным токсическим зобом либо до, либо во время беременности. Вместе с тем тиреотоксикоз отмечается всего у 3% детей, родившихся от матерей с диффузным токсическим зобом. Врожденный тиреотоксикоз с одинаковой частотой встречается у мальчиков и девочек.

XIII. Патогенез. Преходящий врожденный тиреотоксикоз обусловлен трансплацентарным переносом материнских тиреостимулирующих антител. Обычно преходящий тиреотоксикоз у новорожденного сочетается с активным диффузным токсическим зобом у матери, но может встречаться и у детей, матери которых страдают вялотекущим диффузным токсическим зобом или хроническим лимфоцитарным тиреоидитом. Тяжесть диффузного токсического зоба у матери не позволяет прогнозировать степень нарушений функции щитовидной железы у плода, но присутствие тиреостимулирующих антител в сыворотке матери говорит о высоком риске тиреотоксикоза у новорожденного. Если титр тиреостимулирующих антител у матери превышает норму на 500% и более, риск тиреотоксикоза у новорожденного превышает 85%. В большинстве случаев тиреотоксикоз проходит без лечения через 3—12 мес (когда из крови ребенка исчезают материнские антитела).

Стойкий врожденный тиреотоксикоз встречается очень редко, сохраняется в течение многих лет и дает тяжелые осложнения. Стойкий врожденный тиреотоксикоз далеко не всегда сочетается с диффузным токсическим зобом у матери и потому не может быть объяснен персистенцией материнских тиреостимулирующих антител. Предполагают, что стойкий врожденный тиреотоксикоз обусловлен тем же аутоиммунным процессом, что и диффузный токсический зоб у детей старшего возраста и взрослых, т. е. образованием тиреостимулирующих аутоантител у самого новорожденного.

XIV. Клиническая картина

А. Признак тиреотоксикоза у плода — тахикардия. Во второй половине беременности ЧСС иногда превышает 160 мин–1.

Б. Дети с врожденным тиреотоксикозом часто рождаются недоношенными, а у доношенных новорожденных с тиреотоксикозом часто наблюдается внутриутробная задержка развития и малый вес при рождении (2—2,5 кг).

В. Иногда отмечается микроцефалия и расширение желудочков мозга.

Г. Часто имеется экзофтальм.

Д. Почти у половины новорожденных с тиреотоксикозом пальпируется зоб, который может сдавливать верхние дыхательные пути.

Е. Наблюдаются повышение возбудимости и двигательной активности, потливость и повышенный аппетит. Тем не менее новорожденные с тиреотоксикозом плохо прибавляют в весе или даже худеют, что может быть связано с рвотой и поносом. Некоторые дети с тиреотоксикозом плохо сосут грудь или соску.

Ж. Описаны случаи гепатоспленомегалии и желтухи.

З. Чаще всего встречается тахикардия, но описаны также аритмии и сердечная недостаточность.

И. Сроки появления, выраженность и длительность симптомов врожденного тиреотоксикоза весьма изменчивы. Иногда симптомы появляются не сразу, а через 8—12 сут после рождения (когда заканчивается терапевтический эффект антитиреоидных средств, попавших в организм новорожденного от матери). Если через плаценту переходят как тиреостимулирующие, так и тиреоблокирующие антитела, то характер и течение заболевания у новорожденного будут зависеть от преобладания того или иного вида антител.

XV. Лабораторные и инструментальные исследования

А. Титр тиреостимулирующих антител у матери, превышающий норму на 500%, позволяет с высокой вероятностью (85%) предсказать тиреотоксикоз у новорожденного.

Б. Показатели функции щитовидной железы. Диагноз тиреотоксикоза у новорожденного может быть установлен по результатам определения общего или свободного T4, общего T3 и ТТГ. Следует помнить, что уровни этих гормонов у нормальных новорожденных выше, чем у детей старшего возраста. У новорожденных с тиреотоксикозом уровни общего T4 (или свободного T4) и общего T3 превышают возрастную норму, а уровень ТТГ снижен.

В. Исследование поглощения радиоактивного йода щитовидной железой и сцинтиграфия железы не всегда помогают установить диагноз, поскольку поглощение радиоактивного йода у новорожденных повышено.

Г. Рентгенография позволяет выявить ускоренное созревание скелета и преждевременное закрытие швов черепа.

Д. Для оценки эффективности лечения периодически измеряют уровни общего и свободного T4 и общего T3.

XVI. Лечение. Тяжелый врожденный тиреотоксикоз угрожает жизни ребенка, поэтому лечение начинают незамедлительно и проводят его активно. Медикаментозное лечение включает тионамиды, йодсодержащие средства и бета-адреноблокаторы.

А. Тионамиды внутрь: пропилтиоурацил в дозе 5—10 мг/кг/сут либо тиамазол в дозе 0,5—1 мг/кг/сут; дробно, в 3 приема.

Б. Йодсодержащие средства назначают в виде растворов. Например, дают раствор Люголя (5% йода, 10% йодида калия; содержит 126 мг йода в 1 мл) по 1 капле каждые 8 ч.

В. Пропранолол внутрь в дозе 2 мг/кг/сут эффективно снижает тонус симпатической нервной системы. Если через 2—4 сут состояние не улучшается, дозу можно увеличить в 1,5—2 раза.

Г. Вспомогательная терапия. При сердечной недостаточности показана дигитализация. При тяжелом тиреотоксикозе для быстрого подавления секреции тиреоидных гормонов можно назначить глюкокортикоиды. При обструкции дыхательных путей, вызванной большим зобом, голову ребенка запрокидывают, под шею подкладывают подушку; в более тяжелых случаях прибегают к интубации трахеи.

При легком тиреотоксикозе, когда у новорожденного имеются лишь минимальные клинические проявления заболевания, требуется только наблюдение или кратковременное лечение пропранололом. Антитиреоидные средства не применяют из-за риска гипотиреоза.

XVII. Прогноз

А. Обычно через 7—10 сут после рождения состояние ребенка улучшается, а через 3—6 нед заболевание полностью проходит. Однако у 20% детей заболевание длится несколько месяцев или даже лет. Смертность среди новорожденных с тиреотоксикозом составляет в среднем 15—20%, а среди недоношенных с тиреотоксикозом она гораздо выше. Причиной смерти могут быть также сердечная недостаточность и обструкция дыхательных путей.

Б. Преждевременное закрытие швов черепа — распространенное позднее осложнение врожденного тиреотоксикоза. Кроме того, у многих детей, перенесших врожденный тиреотоксикоз, наблюдаются неврологические нарушения и нарушения интеллекта. Поздние осложнения возникают даже в тех случаях, когда антитиреоидная терапия была начата вовремя. Следовательно, тиреотоксикоз во внутриутробном и неонатальном периодах нарушает развитие скелета и ЦНС.

В. Редкое позднее осложнение врожденного тиреотоксикоза — вторичный гипотиреоз, обусловленный действием избытка тиреоидных гормонов на аденогипофиз в критический период развития ЦНС.

 


 

Болезни щитовидной железы у детей

Зоб

Зоб — это видимое увеличение щитовидной железы. Зоб возникает при разных заболеваниях щитовидной железы и может сопровождаться клиническими проявлениями гипотиреоза либо тиреотоксикоза; нередко симптомы дисфункции щитовидной железы отсутствуют (эутиреоз). Таким образом, наличие зоба само по себе не позволяет установить причину заболевания. У большинства детей с зобом имеется эутиреоз. Частота зоба у детей составляет 4—5% и увеличивается с возрастом. У девочек зоб встречается чаще, чем у мальчиков (во всех возрастных группах). Существует несколько классификаций зоба; одна из них приведена в табл. 32.1.

I. Виды зоба у детей

А. Нетоксический зоб — приобретенное или врожденное заболевание щитовидной железы, не обусловленное тиреоидитом или опухолью, характеризующееся эутиреозом или гипотиреозом (по крайней мере, на ранней стадии).

1. Приобретенный нетоксический зоб (синонимы: простой зоб, простой нетоксический зоб, простой коллоидный зоб, ювенильный зоб). На долю этого заболевания приходится примерно 25% случаев увеличения щитовидной железы у детей. Клинических и биохимических признаков дисфункции железы нет. У девочек приобретенный нетоксический зоб встречается в 3—5 раз чаще, чем у мальчиков. Предполагают, что увеличение щитовидной железы при приобретенном нетоксическом зобе может быть обусловлено аутоантителами, стимулирующими пролиферацию клеток железы (но не секрецию тиреоидных гормонов).

а. Осмотр. Железа равномерно увеличена, при пальпации гладкая, подвижная, безболезненная, нормальной консистенции.

б. Диагностика

1) Диагноз устанавливают методом исключения.

2) Показатели функции щитовидной железы нормальные.

3) В сыворотке отсутствуют аутоантитела к микросомальным антигенам, к йодидпероксидазе и к тиреоглобулину. В редких случаях выявляются аутоантитела к рецепторам ТТГ.

4) Поглощение радиоактивного йода щитовидной железой может быть слегка усилено; сцинтиграмма железы нормальная. В большинстве случаев эти исследования не нужны.

в. Лечение. Если нет явного косметического дефекта, лечение не требуется. Необходимы периодические обследования.

г. Прогноз. Как правило, зоб постепенно исчезает без лечения.

2. Врожденный нетоксический зоб (синонимы: врожденный зоб, врожденный гипотиреоз с диффузным зобом) может присутствовать у новорожденного либо развиваться в первые месяцы или годы жизни. Если у ребенка с зобом антитиреоидные аутоантитела не обнаружены, следует заподозрить нарушение синтеза тиреоидных гормонов.

а. Раньше самой частой причиной заболевания был дефицит йода у матери (т. е. дефицит субстрата для синтеза тиреоидных гормонов у плода).

б. В настоящее время зоб у новорожденных и детей младшего возраста чаще всего обусловлен генетическими дефектами системы синтеза, секреции и периферического метаболизма тиреоидных гормонов. Снижение уровней T4 и T3 по принципу отрицательной обратной связи усиливает секрецию ТТГ в аденогипофизе. ТТГ стимулирует не только синтез T4 и T3, но и пролиферацию тироцитов, что приводит к развитию зоба. Пока этот компенсаторный механизм обеспечивает достаточный уровень T4 и T3, у больного сохраняется эутиреоз. При неполной компенсации развивается гипотиреоз, а при тяжелом течении заболевания — гипотиреоидная форма кретинизма.

Б. Эндемический зоб встречается в местах с недостатком йода в воде и пище. Дефицит йода — самая распространенная причина зоба. У здоровых людей потребность в йоде составляет 120—300 мкг/сут; а экскреция йода с мочой равна 100—200 мкг/сут. При потреблении йода < 100 мкг/сут возникает зоб (компенсаторное увеличение щитовидной железы). Экскреция йода в пределах 25—50 мкг/сут свидетельствует об умеренном дефиците йода; экскреция йода < 25 мкг/сут — признак тяжелого дефицита йода. Добавление йода к пищевым продуктам позволило полностью ликвидировать эндемию зоба во многих районах. У больных с леченным диффузным токсическим зобом или многоузловым токсическим зобом, живущих в местах с недостатком йода в воде и пище, нередко наблюдается вызванный йодом тиреотоксикоз (феномен йод-Базедов). Дело в том, что у таких больных имеется дефицит йода, поэтому тиреотоксикоз не проявляется, пока больные не получают йодные добавки. Для жителей районов с недостатком йода в воде и пище характерен также тиреотоксикоз после приема амиодарона.

1. Лабораторная диагностика. Уровень T4 слегка снижен, уровень T3 нормальный или слегка повышен, уровень ТТГ повышен. Несмотря на повышение уровня ТТГ, клинические признаки дисфункции щитовидной железы отсутствуют (эутиреоз). При дефиците йода щитовидная железа секретирует преимущественно T3, поскольку для синтеза T3 требуется меньше йода, чем для синтеза T4. Снижение уровня T4 стимулирует секрецию ТТГ, что приводит к образованию зоба. Суточная экскреция йода с мочой менее 50 мкг в расчете на 1 г креатинина подтверждает диагноз эндемического зоба.

2. Лечение

а. Йодиды.

б. Левотироксин.

При небольшом зобе обычно назначают только йодид калия. При крупном зобе требуется левотироксин или комбинированная терапия йодидами и левотироксином.

3. Профилактика. Массовая профилактика — йодирование пищевых продуктов (например, добавление йодида калия к поваренной соли). Индивидуальная профилактика — питание йодсодержащими продуктами; назначение йодидов детям и беременным в местах эндемии зоба.

В. Хронический лимфоцитарный тиреоидит .

Г. Диффузный токсический зоб.

Д. Опухоли щитовидной железы

II. Врожденный зоб. Как правило, этим термином обозначают врожденный гипотиреоз с диффузным зобом. В то же время видимое увеличение щитовидной железы может наблюдаться и у новорожденных, и у грудных детей с тиреотоксикозом.

III. Дифференциальная диагностика зоба у детей должна быть основана на анализе клинической картины, лабораторных показателей функции щитовидной железы, маркеров аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и результатов визуализации железы. Схема дифференциальной диагностики представлена на рис. 32.1.

IV. Струмогенные факторы. К ним относятся различные вещества (в том числе — лекарственные средства), диета с дефицитом белка и витаминов, нарушение баланса микроэлементов в воде и пищевых продуктах. Струмогенные факторы нарушают синтез и секрецию тиреоидных гормонов. Основной механизм действия этих факторов — подавление связывания неорганического йода с тиреоглобулином. Некоторые лекарственные средства и другие вещества, обладающие струмогенным действием: насыщенный раствор йодида калия, амиодарон, аминоглутетимид, дийодгидроксихинолин, этионамид, аминосалициловая кислота, кобальт, тиоцианаты, тиомочевина, перхлораты, полифенолы.


 

Тиреоидит

Воспалительные заболевания щитовидной железы — самая частая причина ее дисфункции. Поэтому тиреоидит занимает второе место по распространенности среди эндокринных болезней у детей (на первом месте стоит инсулинозависимый сахарный диабет). Классификация, этиология, эпидемиология и принципы дифференциальной диагностики тиреоидита у детей представлены в табл. 32.2 и табл. 32.3.

V. Острый тиреоидит. Возбудители, как правило, грамположительные бактерии: Streptococcus pyogenes, Streptococcus hemolytica, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae. Инфекция распространяется гематогенным или лимфогенным путем; возбудитель может попасть в железу и при травме или при пороках развития щитовидно-язычного протока. Острый тиреоидит — редкое заболевание, поскольку щитовидная железа защищена соединительнотканной капсулой, препятствующей попаданию бактерий, и содержит большое количество йода, тормозящего их рост. При подозрении на острый тиреоидит проводят пункцию щитовидной железы, при наличии флюктуации вскрывают и дренируют абсцесс железы; в обоих случаях делают мазки и посев для выявления возбудителя.

А. Клиническая картина. Характерны боль и отек в области передней поверхности шеи, причем боль может иррадиировать в ухо, затылок или нижнюю челюсть. Признаки абсцесса — высокая лихорадка и озноб. Физикальное исследование: щитовидная железа увеличена и болезненна при пальпации; кожа над ней красная и горячая; при абсцессе определяется флюктуация. У детей чаще поражается левая доля железы.

Б. Лабораторные и инструментальные исследования. Характерен лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Уровни общего T4 и общего T3 в сыворотке обычно нормальные. При сцинтиграфии пораженный участок железы не включает изотоп. Поглощение радиоактивного йода щитовидной железой не нарушено. Это дифференциально-диагностический признак острого тиреоидита, поскольку при подостром гранулематозном тиреоидите поглощение радиоактивного йода заметно снижено. Детям, перенесшим острый тиреоидит, рекомендуется эзофагоскопия или рентгенологическое исследование с барием для исключения пороков развития глотки. Наиболее часто встречаются следующие анатомические дефекты: щитовидно-язычный свищ, щитовидно-язычная киста, энтодермальный бранхиогенный свищ (как правило, свищ левого грушевидного кармана глотки). Обнаруженные дефекты устраняют, чтобы предупредить рецидив инфекции.

В. Дифференциальная диагностика

1. Подострый гранулематозный тиреоидит.

2. Флегмона или фиброзный панникулит шеи.

3. Кровоизлияние в кисту щитовидной железы.

4. Инфекция щитовидно-язычной кисты.

5. Инфекция бранхиогенной кисты.

Г. Лечение

1. Антибиотики парентерально.

2. Вскрытие и дренирование абсцесса.


 

Подострый гранулематозный тиреоидит редко поражает детей; чаще всего он встречается у женщин в возрасте 20—50 лет.

А. Этиология. Причины подострого гранулематозного тиреоидита — вирусная инфекция или аутоиммунный процесс, индуцированный вирусами. Это заболевание чаще встречается в странах с холодным климатом, где оно имеет эпидемический характер. Осенью и зимой заболеваемость увеличивается. Предрасполагающие факторы: бактериальные и вирусные инфекции верхних дыхательных путей, стрептококковые инфекции, стресс, стоматологические вмешательства.

Б. Клиническая картина. Больные обычно жалуются на боль с одной стороны передней поверхности шеи, иногда иррадиирующую в ухо, нижнюю челюсть, голову или грудь. Почти у половины больных наблюдается дисфагия. Могут отмечаться симптомы тиреотоксикоза: тахикардия, нервозность, потливость, потеря веса. Щитовидная железа при пальпации болезненна, узловатой консистенции, чаще увеличена только одна доля.

В. Лабораторные и инструментальные исследования. Обычно наблюдается нормохромная нормоцитарная анемия; число лейкоцитов нормальное. Общее содержание T4 и T3 может быть повышено (из-за истечения гормонов из разрушенных фолликулов железы). Иногда слегка возрастает титр антитиреоидных аутоантител, но через несколько месяцев после выздоровления он нормализуется. Из-за разрушения фолликулов и уменьшения уровня ТТГ (вызванного повышением концентраций T4 и T3) поглощение радиоактивного йода щитовидной железой снижается. Таким образом, снижение поглощения радиоактивного йода — важный дифференциально-диагностический признак, позволяющий отличить подострый гранулематозный тиреоидит от других заболеваний щитовидной железы, сопровождающихся тиреотоксикозом (при диффузном токсическом зобе или многоузловом токсическом зобе поглощение радиоактивного йода возрастает).

Г. Течение заболевания

1. Острая (тиреотоксическая) стадия длится обычно 4—8 нед (иногда больше) и может сопровождаться тиреотоксикозом. Поглощение радиоактивного йода щитовидной железой снижено.

2. Вторая стадия характеризуется эутиреозом, поскольку поступление T4 и T3 из разрушенных фолликулов в кровь прекращается. Поглощение радиоактивного йода остается сниженным.

3. У многих больных из-за истощения запасов T4 и T3 и снижения числа функционально активных тироцитов развивается преходящий гипотиреоз. Гипотиреоидная стадия продолжается 2—3 мес. На протяжении этой стадии поглощение радиоактивного йода щитовидной железой постепенно увеличивается (по мере регенерации фолликулов). Общее содержание T4 и T3 пониженное или нормальное, содержание ТТГ повышено.

4. В стадии выздоровления уровни общего T4 и общего T3 нормальные, но поглощение радиоактивного йода щитовидной железой может возрастать из-за усиленного захвата йода регенерирующими фолликулами.

Д. Прогноз. Иногда наблюдаются обострения, но чаще наступает полное выздоровление. Стойкий гипотиреоз развивается редко.

Е. Лечение подострого гранулематозного тиреоидита

1. Острая стадия

а. Аспирин, 65 мг/кг/сут в 6—8 приемов.

б. Если аспирин неэффективен, назначают преднизон, 0,5—1 мг/кг/сут внутрь в 3—4 приема. Через неделю дозу преднизона начинают постепенно снижать на 0,1—0,25 мкг/кг/сут каждые 2—3 сут. Длительность лечения преднизоном не должна превышать 3—4 нед.

в. Для устранения симптомов тиреотоксикоза назначают пропранолол.

г. Не применяют: тионамиды, радиоактивный йод, антибиотики, тиреоэктомию.

2. Гипотиреоидная стадия и стадия выздоровления. При гипотиреозе назначают левотироксин (100—150 мкг/сут внутрь). Заместительную терапию левотироксином продолжают 3—6 мес, затем дозу постепенно уменьшают и отменяют препарат.

3. Необходимо длительное наблюдение, поскольку возможен стойкий гипотиреоз.


 

Хронический лимфоцитарный тиреоидит

Это самое распространенное заболевание щитовидной железы у детей и самая частая причина нетоксического зоба и гипотиреоза.

А. Эпидемиология. Хронический лимфоцитарный тиреоидит редко поражает детей младше 4 лет. Девочки болеют в 2 раза чаще, чем мальчики; максимальная частота заболевания приходится на середину пубертатного периода. Хотя хронический лимфоцитарный тиреоидит — семейное заболевание с доказанной генетической предрасположенностью, механизм его наследования пока не выяснен.

Б. Этиология. Хронический лимфоцитарный тиреоидит — органоспецифическое аутоиммунное заболевание. Возможные причины аутоиммунной реакции:

1. Генетические дефекты CD8-лимфоцитов (T-супрессоров), из-за которых CD4-лимфоциты (T-хелперы) получают возможность взаимодействовать с нормальными антигенами клеток щитовидной железы.

2. Появление в щитовидной железе новых антигенов, запускающих аутоиммунную реакцию (например, при вирусных инфекциях — кори, краснухе или эпидемическом паротите). Антитела могут стимулировать секрецию тиреоидных гормонов (при диффузном токсическом зобе) или подавлять секрецию и участвовать в разрушении тироцитов (при хроническом лимфоцитарном тиреоидите). Таким образом, клиническая картина при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы определяется тем, какие антитела — тиреостимулирующие или тиреоблокирующие — преобладают. Иногда у больных встречаются оба типа антител; в таких случаях симптомы хронического лимфоцитарного тиреоидита могут сочетаться или чередоваться с симптомами диффузного токсического зоба.

При хроническом лимфоцитарном тиреоидите в сыворотке выявляются аутоантитела к микросомальным антигенам и к тиреоглобулину; на поздних стадиях заболевания титр этих аутоантител возрастает. Показано, что аутоантитела к микросомальным антигенам преимущественно взаимодействуют с йодидпероксидазой, окисляющей йодид до нейтрального йода. Эти антитела блокируют присоединение йода к тиреоглобулину (йодирование остатков тирозина в тиреоглобулине). Предполагают, что такие антитела оказывают токсическое действие на тироциты. Обнаружены также аутоантитела, стимулирующие пролиферацию тироцитов. Эти антитела могут участвовать в образовании зоба.

В. Патогенез. Нарушение присоединения йода к тиреоглобулину приводит к торможению синтеза T4 и T3. Снижение уровня T4 и T3 стимулирует секрецию ТТГ. Повышение уровня ТТГ вызывает компенсаторную гиперплазию щитовидной железы, поэтому у больных в течение многих месяцев или даже лет сохраняется эутиреоз. Зоб при хроническом лимфоцитарном тиреоидите обусловлен как гиперплазией, так и лимфоцитарной инфильтрацией щитовидной железы. У детей чаще встречается гиперпластическая форма с незначительной лимфоцитарной инфильтрацией, умеренным фиброзом и единичными клетками Гюртле.

Г. Клиническая картина. У детей возможны три клинических варианта хронического лимфоцитарного тиреоидита:

1. Чаще всего встречается зоб на фоне эутиреоза. Щитовидная железа увеличивается симметрично или асимметрично и имеет негладкую (зернистую) поверхность; на более поздних стадиях железа уплотняется, консистенция ее становится комковатой, дольчатой, бугристой или узловатой. Иногда над перешейком железы по средней линии пальпируется увеличенный предгортанный лимфоузел.

2. Преходящий тиреотоксикоз (хашитоксикоз) наблюдается менее чем у 5% детей с хроническим лимфоцитарным тиреоидитом. Как правило, тиреотоксикоз проходит без лечения через 3—5 мес.

3. Гипотиреоз выявляется при первом обследовании у 3—13% детей с хроническим лимфоцитарным тиреоидитом и может сохраняться в течение всей жизни. Гипотиреоз может сочетаться или не сочетаться с зобом. На долю гипотиреоза без зоба приходится всего 5—10% случаев гипотиреоза при хроническом лимфоцитарном тиреоидите. У 10—20% детей, находившихся в момент установления диагноза хронического лимфоцитарного тиреоидита в состоянии эутиреоза, на протяжении 5 лет развивается стойкий гипотиреоз.

Д. Лабораторные и инструментальные исследования

1. T4 и ТТГ. У большинства детей с хроническим лимфоцитарным тиреоидитом при первом обследовании уровни общего T4 и ТТГ нормальные (эутиреоз). Частота гипотиреоза составляет 3—13%; в этих случаях общий T4 понижен, а ТТГ повышен. Частота скрытого гипотиреоза (уровень ТТГ повышен на фоне нормального уровня T4) достигает 35%. У небольшого числа больных выявляется тиреотоксикоз.

2. Антитиреоидные аутоантитела. Комплементфиксирующие аутоантитела к микросомальным антигенам обнаруживаются чаще, чем аутоантитела к тиреоглобулину. Рекомендуется одновременно определять оба вида аутоантител. У 90—95% больных с диагнозом хронического лимфоцитарного тиреоидита, подтвержденным результатами биопсии, в сыворотке присутствует по крайней мере один вид аутоантител. Таким образом, выявление хотя бы одного вида аутоантител подтверждает диагноз хронического лимфоцитарного тиреоидита. Определение аутоантител только одного вида менее информативно.

а. Титр антитиреоидных аутоантител коррелирует с интенсивностью лимфоцитарной инфильтрации щитовидной железы. Предполагают, что аутоантитела к йодидпероксидазе могут непосредственно участвовать в разрушении тироцитов, но доказательства их цитотоксического эффекта пока не получены.

б. Присутствие антитиреоидных аутоантител характерно не только для хронического лимфоцитарного тиреоидита. Титр этих аутоантител слегка повышен при некоторых формах первичного гипотиреоза и может быть значительно повышен при диффузном токсическом зобе. Иногда у больных сочетаются клинические и биохимические признаки хронического лимфоцитарного тиреоидита и диффузного токсического зоба. Поэтому отличить тиреотоксический вариант хронического лимфоцитарного тиреоидита от диффузного токсического зоба и от случаев сочетания этих заболеваний иногда очень трудно. Важнейший клинический признак диффузного токсического зоба — экзофтальм. Для дифференциальной диагностики хронического лимфоцитарного тиреоидита могут потребоваться специальные исследования:

1) Проба с тиролиберином позволяет отличить первичный гипотиреоз от хронического лимфоцитарного тиреоидита.

2) Определение базального уровня ТТГ высокочувствительным методом (при хроническом лимфоцитарном тиреоидите базальный уровень ТТГ нормальный или слегка повышен, при диффузном токсическом зобе — снижен).

3) Определение тиреостимулирующих аутоантител (эти антитела характерны для диффузного токсического зоба и редко обнаруживаются при хроническом лимфоцитарном тиреоидите).

4) Поглощение радиоактивного йода щитовидной железой (при диффузном токсическом зобе повышено, при хроническом лимфоцитарном тиреоидите снижено или нормальное). Внимание: поглощение радиоактивного йода щитовидной железой может быть повышено и при хроническом лимфоцитарном тиреоидите, если присутствуют тиреостимулирующие аутоантитела.

3. Аспирационная биопсия щитовидной железы подтверждает диагноз хронического лимфоцитарного тиреоидита, но это исследование не показано детям.

4. Сцинтиграфия щитовидной железы. При хроническом лимфоцитарном тиреоидите распределение изотопа на сцинтиграмме неравномерное (мозаичное). Сцинтиграфия и проба с перхлоратом рекомендуются в тех случаях, когда у больного с подозрением на хронический лимфоцитарный тиреоидит не обнаружены антитиреоидные аутоантитела.

5. УЗИ щитовидной железы. По данным одного из исследований, при УЗИ отклонения от нормы выявляются у 100% больных хроническим лимфоцитарным тиреоидитом, тогда как антитиреоидные аутоантитела присутствуют лишь у 90% больных.

6. Проба с перхлоратом

а. Принцип метода. Йодид поступает в полости фолликулов щитовидной железы путем активного транспорта, поэтому концентрация йодида в интрафолликулярном коллоиде в 25—500 раз превышает его концентрацию в крови. Одновалентный перхлорат блокирует активный транспорт йодида. В присутствии перхлората поглощенный щитовидной железой, но не включившийся в состав тиреоглобулина йодид пассивно переходит в кровь. Цель супрессивной пробы с перхлоратом — выявление нарушений окисления и присоединения йода к тиреоглобулину. Именно эти нарушения имеют место при хроническом лимфоцитарном тиреоидите.

б. Методика исследования. Больному дают радиоактивный йод (123I или 131I) внутрь; через 2—4 ч измеряют радиоактивность щитовидной железы и дают перхлорат (или тиоцианат) калия внутрь в дозе 10 мг/кг; через 2—8 ч вновь измеряют радиоактивность железы.

в. Оценка результатов. У здоровых людей поглощение радиоактивного йода щитовидной железой после приема перхлората не снижается или снижается менее чем на 10% (по сравнению с поглощением до приема перхлората). При нарушении присоединения йода к тиреоглобулину (в том числе при хроническом лимфоцитарном тиреоидите) поглощение уменьшается на 10—30%.

Е. Лечение

1. При гипотиреозе назначают левотироксин внутрь (детям в возрасте от 1 до 12 лет — 3—4 мкг/кг/сут; подросткам — 1—2 мкг/кг/сут). Лечение продолжают до завершения роста; затем левотироксин временно отменяют, чтобы проверить, не нормализовалась ли функция щитовидной железы.

2. При скрытом гипотиреозе (уровень T4 нормальный, уровень ТТГ повышен) также рекомендуется левотироксин.

3. Если у больного присутствуют антитиреоидные аутоантитела на фоне эутиреоза, лечение левотироксином необязательно. Установлено, что левотироксин не влияет на продолжительность и тяжесть аутоиммунного процесса (в частности, не изменяет титр антитиреоидных аутоантител). Необходимо каждые 6—12 мес определять уровни T4 и ТТГ. В одном из исследований показали, что 50% больных с эутиреоидным вариантом хронического лимфоцитарного тиреоидита выздоравливают без всякого лечения на протяжении 6 лет после проявления болезни.

4. При тиреотоксикозе можно назначать пропранолол внутрь (20—60 мг/сут в 3—4 приема).

Ж. Сопутствующие заболевания

1. Злокачественные опухоли щитовидной железы

а. Риск рака щитовидной железы повышен у больных хроническим лимфоцитарным тиреоидитом.

б. Лимфосаркома щитовидной железы очень редко встречается у больных хроническим лимфоцитарным тиреоидитом, но у значительного числа больных с лимфосаркомой обнаруживается хронический лимфоцитарный тиреоидит.

2. Диффузный токсический зоб

а. Как хронический лимфоцитарный тиреоидит, так и диффузный токсический зоб — семейные заболевания.

б. Родственники больных с диффузным токсическим зобом часто страдают хроническим лимфоцитарным тиреоидитом. Наоборот, у родственников больных хроническим лимфоцитарным тиреоидитом часто обнаруживается диффузный токсический зоб.

в. У некоторых больных симптомы хронического лимфоцитарного тиреоидита могут сочетаться или чередоваться с симптомами диффузного токсического зоба.

3. Наследственные синдромы. Хронический лимфоцитарный тиреоидит часто сочетается с синдромами Дауна, Тернера, Клайнфельтера, Нунан, фетальным синдромом краснухи.

4. Аутоиммунный полигландулярный синдром

а. Аутоиммунный полигландулярный синдром типа I: первичная хроническая надпочечниковая недостаточность, гипопаратиреоз, хронический генерализованный гранулематозный кандидоз (кандидоз кожи и слизистых), дистрофия ногтей и зубной эмали, гипоплазия ногтей и зубов, кератопатия, витилиго, первичный гипогонадизм, хронический лимфоцитарный тиреоидит (эутиреоидный или гипотиреоидный вариант), алопеция, хронический активный гепатит, нарушение всасывания, аутоиммунный гастрит, инсулинозависимый сахарный диабет.

б. Аутоиммунный полигландулярный синдром типа II: инсулинозависимый сахарный диабет, первичная хроническая надпочечниковая недостаточность, хронический лимфоцитарный тиреоидит (гипотиреоидная или тиреотоксическая форма), алопеция, витилиго, гипопаратиреоз. Кандидоз не характерен.

в. Смешанный аутоиммунный полигландулярный синдром (иногда называемый аутоиммунным полигландулярным синдромом типа III). При разных вариантах этого синдрома хронический лимфоцитарный тиреоидит сочетается со следующими заболеваниями:

1) Инсулинозависимым сахарным диабетом.

2) Диффузным токсическим зобом и аутоиммунным гастритом.

3) Первичной хронической надпочечниковой недостаточностью, диффузным токсическим зобом и аутоиммунным гастритом.

4) Диффузным токсическим зобом, алопецией, витилиго, миастенией и иммунной тромбоцитопенической пурпурой.

Гипотиреоз

VIII. Общие сведения. Гипотиреоз — это синдром, обусловленный частичным или полным дефицитом T4 и T3 либо нечувствительностью тканей-мишеней к T4 и T3. Чем раньше возникает гипотиреоз у детей, тем выше риск необратимого повреждения головного мозга.  Если гипотиреоз возникает у детей старше 2—3 лет, своевременно начатое лечение позволяет предупредить неврологические нарушения и другие последствия гипотиреоза.


 

Причины гипотиреоза у детей

А. Первичный гипотиреоз

1. Самая частая причина — хронический лимфоцитарный тиреоидит. Обследование детей младшего школьного возраста показало, что у 1,2% из них имеются антитиреоидные аутоантитела. У 10—12% детей, имеющих эти антитела, рано или поздно развивается гипотиреоз.

2. Подострый гранулематозный тиреоидит у детей встречается редко и еще реже сопровождается гипотиреозом.

3. Йодсодержащие вещества

а. У детей с заболеванием щитовидной железы прием йодсодержащих веществ значительно повышает риск гипотиреоза.

б. Гипотиреоз может быть вызван приемом йодсодержащих лекарственных средств вместе с другими струмогенными веществами (например, сульфадиазином, литием, производными сульфанилмочевины).

в. Гипотиреоз у плода может быть вызван трансплацентарным переносом йодсодержащих лекарственных средств.

4. Лечение тиреотоксикоза радиоактивным йодом. Риск гипотиреоза на протяжении первого года после лечения радиоактивным йодом пропорционален дозе изотопа. В дальнейшем риск гипотиреоза увеличивается на 2—4% в год и не зависит от дозы изотопа.

5. Хирургическое лечение тиреотоксикоза или новообразования щитовидной железы. Тиреоэктомия всегда приводит к гипотиреозу. Субтотальная резекция или гемитиреоэктомия с резекцией перешейка могут вызвать гипотиреоз, если удалена слишком большая часть щитовидной железы.

6. Удаление щитовидно-язычной кисты. Перед операцией необходимо провести сцинтиграфию щитовидной железы, чтобы убедиться в том, что не вся ткань железы локализуется в стенках кисты. Через 6—8 нед после операции для оценки функции щитовидной железы определяют содержание T4 и ТТГ в сыворотке.

7. Инфильтративное поражение щитовидной железы при цистинозе или гистиоцитозе X может препятствовать нормальной продукции тиреоидных гормонов.

8. Псевдодисфункция щитовидной железы. При тяжелых нетиреоидных заболеваниях функция щитовидной железы, как правило, не нарушена, но нарушен транспорт и периферический метаболизм тиреоидных гормонов. Клинические признаки дисфункции щитовидной железы отсутствуют. Лабораторные показатели: уровни общего и свободного T4 снижены или нормальные; общий T3 снижен; содержание реверсивного T3 повышено; содержание ТТГ нормальное; содержание тироксинсвязывающего глобулина снижено или нормальное.

а. Псевдодисфункция щитовидной железы наблюдается:

1) У недоношенных новорожденных и у новорожденных с болезнью гиалиновых мембран.

2) У детей с острыми лейкозами или почечной недостаточностью. Чем тяжелее почечная недостаточность, тем ниже уровни общего и свободного T4.

б. При псевдодисфункции щитовидной железы заместительная терапия тиреоидными гормонами не показана.

9. Муковисцидоз иногда сопровождается скрытым гипотиреозом.

10. Дефицит йода может быть причиной гипотиреоза с зобом и компенсаторным повышением уровня ТТГ.

11. Врожденные нарушения строения и функции щитовидной железы. К этой группе заболеваний относятся разные варианты дисгенезии железы (гипоплазия, аплазия, эктопическое расположение), а также нарушения синтеза, секреции или периферического метаболизма тиреоидных гормонов, обусловленные генетическими дефектами. Врожденная патология щитовидной железы может оставаться бессимптомной до начала пубертатного периода.

а. Зоб корня языка. При этой аномалии эктопическая щитовидная железа образуется из проксимального конца щитовидно-язычного протока. У большинства больных рано или поздно возникает потребность в заместительной терапии левотироксином, поскольку эктопическая железа секретирует недостаточные количества гормонов. Крупный зоб корня языка может вызвать сдавление окружающих органов. Если зоб не уменьшается на фоне лечения левотироксином и если есть симптомы обструкции гортани и пищевода, показано хирургическое вмешательство. Злокачественные новообразования зоба корня языка наблюдаются не чаще, чем новообразования нормально расположенной щитовидной железы.

б. Дефекты ферментов синтеза и метаболизма тиреоидных гормонов. Обычно у детей с гипотиреозом щитовидная железа уменьшена или не пальпируется, но при врожденных нарушениях синтеза, секреции или периферического метаболизма тиреоидных гормонов может возникать зоб. Для дифференциальной диагностики используют следующие пробы:

1) Поглощение радиоактивного йода щитовидной железой. Измеряют поглощение изотопа за 24 ч. Сниженное поглощение указывает на нарушения захвата йода железой и его присоединения к тиреоглобулину. Повышенное поглощение свидетельствует о дефектах секреции и периферического метаболизма тиреоидных гормонов.

2) Проба с перхлоратом. Снижение поглощения радиоактивного йода после приема перхлората свидетельствует о недостаточности йодидпероксидазы. Этот дефект встречается, например, при синдроме Пендреда (сочетание зоба и нейросенсорной тугоухости на фоне эутиреоза или легкого либо умеренного гипотиреоза).

Б. Вторичный гипотиреоз обусловлен дефицитом ТТГ (гипофизарный гипотиреоз) или дефицитом тиролиберина (гипоталамический гипотиреоз). На долю вторичного гипотиреоза приходится менее 5% случаев гипотиреоза у детей. Причины вторичного гипотиреоза: гипопитуитаризм, аденомы гипофиза, опухоли ЦНС (краниофарингиома), черепно-мозговая травма, инфекции, пороки развития (например, септооптическая дисплазия), лучевая терапия, химиотерапия. Внимание: если у ребенка с гипопитуитаризмом и гипотиреозом имеется скрытая надпочечниковая недостаточность, лечение левотироксином может вызвать гипоадреналовый криз. Поэтому у детей с вторичным гипотиреозом (низкий уровень T4 и низкий уровень ТТГ) перед назначением левотироксина следует оценить и при необходимости нормализовать функцию коры надпочечников.

X. Клинические проявления гипотиреоза многообразны и зависят от возраста начала заболевания. В типичных случаях дети с гипотиреозом низкорослые, с избыточным весом. Экзогенное ожирение при гипотиреозе наблюдается редко. Для детей с эутиреозом и выраженным экзогенным ожирением характерно ускорение роста (костный возраст опережает паспортный) и раннее половое развитие. У подростков с гипотиреозом половое развитие обычно замедлено. Иногда у детей с гипотиреозом наблюдается преждевременное половое развитие. Возможные причины:

А. Снижение уровня T4 по принципу отрицательной обратной связи стимулирует секрецию не только ТТГ, но и пролактина, что приводит к преждевременному телархе у девочек или гинекомастии у мальчиков, галакторее, раннему оволосению лобка и появлению других признаков преждевременного полового развития.

Б. Снижение уровня T4 усиливает секрецию тиролиберина. Тиролиберин стимулирует синтез не только ТТГ, но и альфа-субъединиц ЛГ и ФСГ (структура альфа-субъединиц ТТГ, ЛГ и ФСГ идентична). Повышение концентрации альфа-субъединиц ЛГ и ФСГ в гонадотропных клетках аденогипофиза стимулирует синтез соответствующих бета-субъединиц. Усиление секреции ЛГ и ФСГ приводит к преждевременному половому развитию и может быть причиной синдрома поликистозных яичников. При обследовании 12 девочек с тяжелым длительным гипотиреозом у 9 из них при УЗИ был обнаружен поликистоз яичников на фоне повышенного уровня ЛГ. Уровень ЛГ нормализовался при лечении левотироксином. Патогенез синдрома поликистозных яичников описан в гл. 21.

XI. Лабораторные и инструментальные исследования

А. Показатели функции щитовидной железы

1. Общее содержание T4 всегда снижено.

2. Индекс связывания тиреоидных гормонов всегда снижен.

3. Расчетный свободный T4 снижен (этот показатель особенно полезен для дифференциальной диагностики гипотиреоза и дисфункции щитовидной железы при беременности или дефиците тироксинсвязывающего глобулина).

4. Содержание ТТГ повышено.

5. Общий T3 снижен (как правило, нет необходимости определять этот показатель).

6. Свободный T4 снижен (этот показатель полезен при дифференциальной диагностике вторичного гипотиреоза).

7. Антитиреоидные аутоантитела (указывают на хронический лимфоцитарный тиреоидит).

8. Содержание тироксинсвязывающего глобулина.

9. Сцинтиграфия щитовидной железы (позволяет выявить тиреоидит).

10. Поглощение радиоактивного йода щитовидной железой (метод позволяет выявить недостаточность йодидпероксидазы или 5'-дейодиназы).

Б. Другие лабораторные показатели

1. Уровень холестерина в сыворотке может быть повышен.

2. Активность мышечных ферментов сыворотки — КФК (MM-фракция), АсАТ и АлАТ — может быть повышена.


 

Дифференциальная диагностика гипотиреоза

А. Первичный гипотиреоз

1. Общее содержание T4 снижено, индекс связывания тиреоидных гормонов снижен, содержание ТТГ повышено.

2. На ранних стадиях первичного гипотиреоза (скрытый гипотиреоз) общее содержание T4 может быть снижено незначительно, но содержание ТТГ повышено.

Б. Вторичный гипотиреоз

1. Гипофизарный гипотиреоз

а. Общий и свободный T4 снижены; уровень ТТГ нормальный или сниженный.

б. Проба с тиролиберином: тиролиберин не стимулирует секрецию ТТГ.

2. Гипоталамический гипотиреоз

а. Уровни общего и свободного T4 снижены; уровень ТТГ чаще снижен.

б. Проба с тиролиберином: тиролиберин стимулирует секрецию ТТГ; пик ТТГ запаздывает, но достигает нормальных значений.

в. Для исключения опухоли показана КТ головы.

г. У некоторых больных содержание ТТГ нормальное, но его гормональная активность снижена (по-видимому, для полного проявления гормональной активности ТТГ необходим тиролиберин).

XIII. Лечение

А. Цель лечения: нормализация роста и психического развития ребенка, предупреждение неврологических нарушений.

Б. Стратегия лечения

1. Поддержание уровня T4 у верхней границы нормы.

2. Снижение уровня ТТГ до границ нормы (за исключением гипотиреоза у новорожденных.

В. Заместительная терапия тиреоидными гормонами

1. Средство выбора — левотироксин.

а. 100 мкг/м2/сут или 3—5 мкг/кг/сут (дозы для новорожденных и детей в возрасте до одного года.

б. Коррекцию доз левотироксина проводят каждые 6—12 мес. При этом определяют:

1) Скорость роста.

2) Уровни T4 и ТТГ.

Кроме того, каждые 1—2 года оценивают костный возраст, чтобы убедиться в том, что ребенок не получает чрезмерных доз левотироксина (избыток левотироксина может вызвать преждевременное закрытие эпифизарных зон роста).

2. Тироид. Это лиофилизированный экстракт щитовидной железы свиней или крупного рогатого скота, стандартизованный по содержанию йода. Соотношение левотироксин/трийодтиронин в тироиде приблизительно 4:1. Гормональная активность разных партий тироида неодинакова, и при его приеме может возрастать уровень T3 (на фоне нормального уровня T4). Поэтому эндокринологи, как правило, этот препарат не рекомендуют.

3. Лиотрикс. Это смесь синтетических левотироксина и трийодтиронина в соотношении 4:1; при его приеме также может иметь место повышение уровня T3 на фоне нормального или сниженного уровня T4.

4. Лиотиронин для постоянной заместительной терапии гипотиреоза обычно не применяют.

Г. Побочные эффекты тиреоидных гормонов при правильной дозировке. Описаны случаи внутричерепной гипертензии (pseudotumor cerebri) у детей с гипотиреозом вскоре после начала лечения левотироксином.

Д. Побочные эффекты чрезмерных доз тиреоидных гормонов

1. Нервозность.

2. Тремор.

3. Тахикардия.

4. Артериальная гипертония.

5. Задержка развития ЦНС, психического и моторного развития.

6. Преждевременное закрытие швов черепа.

7. Преждевременное закрытие эпифизарных зон роста.

XIV. Прогноз

А. Если гипотиреоз возникает у ребенка старше 2—3 лет, необратимые повреждения головного мозга и неврологические нарушения можно предотвратить при условии, что с помощью заместительной гормональной терапии удалось устранить симптомы, перечисленные в табл. 32.4.

Б. При правильном лечении скорость роста и костный возраст должны нормализоваться. Заместительная терапия тиреоидными гормонами обычно сопровождается потерей веса (из-за усиления основного обмена и выведения из организма отечной жидкости).

В. Вялый и спокойный ребенок при лечении тиреоидными гормонами может стать возбужденным или агрессивным. Родители должны быть готовы к таким изменениям поведения.

Г. У некоторых детей с гипотиреозом, вызванным хроническим лимфоцитарным тиреоидитом, функция щитовидной железы полностью восстанавливается после кратковременного лечения тиреоидными гормонами. Такие дети не нуждаются в пожизненном лечении левотироксином. Чтобы выявить таких больных, прием левотироксина прерывают на 6—8 нед и оценивают функцию щитовидной железы либо используют пробу с тиролиберином. Проба с тиролиберином позволяет не прерывать лечение левотироксином. У больных с восстанавливающейся или восстановившейся функцией щитовидной железы наблюдается нормальная реакция на тиролиберин на фоне лечения левотироксином.

Тиреотоксикоз

XV. Общие сведения. Тиреотоксикоз — это синдром, обусловленный избытком T4 и T3 и характеризующийся усилением обмена веществ во всех тканях-мишенях этих гормонов. Причины тиреотоксикоза многообразны, но чаще всего он бывает вызван аутоиммунным заболеванием щитовидной железы — диффузным токсическим зобом. Обычно тиреотоксикоз сопровождается усилением поглощения радиоактивного йода щитовидной железой и требует медикаментозного (антитиреоидные средства, йодиды) или хирургического лечения либо лечения радиоактивным йодом. У больных с преходящим тиреотоксикозом поглощение радиоактивного йода щитовидной железой снижено (например, в тиреотоксической стадии подострого тиреоидита или при вызванном йодом тиреотоксикозе). В таких случаях антитиреоидные средства, как правило, не применяются.


 

Причины тиреотоксикоза

А. Диффузный токсический зоб. Важнейшая черта этого заболевания — автономная (не зависящая от ТТГ) избыточная продукция тиреоидных гормонов. Для взрослых больных характерна триада клинических признаков: зоб, экзофтальм и претибиальная микседема. У детей с диффузным токсическим зобом щитовидная железа увеличена почти всегда, претибиальная микседема наблюдается крайне редко, а экзофтальм выражен слабее, чем у взрослых больных. Диффузный токсический зоб — самая частая причина тиреотоксикоза у детей.

1. Этиология

а. Диффузный токсический зоб — семейное заболевание; женщины болеют в 4—6 раз чаще, чем мужчины.

б. У больных диффузным токсическим зобом чаще, чем среди населения, встречаются аллели HLA-B8 и Bw-35.

в. Заболевание нередко проявляется после стресса.

г. Диффузный токсический зоб — органоспецифическое аутоиммунное заболевание, обусловленное нарушением функции CD8-лимфоцитов (T-супрессоров) и характеризующееся наличием антитиреоидных аутоантител в сыворотке.

1) Тиреостимулирующие аутоантитела обнаруживаются у большинства больных. Эти антитела связываются с рецепторами ТТГ на тироцитах и усиливают синтез и секрецию T4 и T3. Тиреостимулирующие аутоантитела определяют для подтверждения диагноза диффузного токсического зоба и для оценки эффективности лечения (подтверждения ремиссии заболевания).

2) У многих больных диффузным токсическим зобом выявляются аутоантитела к микросомальным антигенам и к тиреоглобулину, хотя титр этих антител ниже, чем при другом аутоиммунном заболевании щитовидной железы — хроническом лимфоцитарном тиреоидите. Если титр аутоантител к микросомальным антигенам и к тиреоглобулину очень высок, следует заподозрить сочетание обоих заболеваний. Некоторые эндокринологи считают, что диффузный токсический зоб и хронический лимфоцитарный тиреоидит — разные патогенетические варианты одного и того же аутоиммунного процесса в щитовидной железе. Действительно, почти у трети больных диффузным токсическим зобом после лечения антитиреоидными средствами возникает гипотиреоз, что может быть обусловлено сопутствующим хроническим лимфоцитарным тиреоидитом или появлением тиреоблокирующих аутоантител.

2. Сопутствующие синдромы. Диффузный токсический зоб у детей может сочетаться с хроническим лимфоцитарным тиреоидитом, синдромом Дауна, инсулинозависимым сахарным диабетом, первичной хронической надпочечниковой недостаточностью, коллагенозами, синдромом Мак-Кьюна—Олбрайта, миастенией, фетальным синдромом краснухи, аутоиммунным гастритом, иммунной тромбоцитопенической пурпурой, СКВ.

3. Варианты заболевания

а. Эутиреоидный диффузный токсический зоб: нормальные уровни T4 и T3 на фоне клинической картины диффузного токсического зоба. Для подтверждения диагноза проводят пробу с тиролиберином . При эутиреоидном диффузном токсическом зобе реакция на тиролиберин отсутствует или ослаблена. Если диффузный токсический зоб сочетается с хроническим лимфоцитарным тиреоидитом, реакция на тиролиберин усилена.

б. T4-токсикоз: уровни общего и свободного T4 повышены; уровень общего T3 нормальный. Наблюдается у больных с нелеченным диффузным токсическим зобом и сопутствующими тяжелыми нетиреоидными заболеваниями.

в. T3-токсикоз: уровень T4 нормальный, уровень T3 повышен.

4. Клиническая картина

5. Офтальмопатия Грейвса. Офтальмопатия встречается почти у 50% детей с диффузным токсическим зобом. Чаще всего отмечается расширение глазных щелей, ретракция век и пристальный или испуганный взгляд. Отек конъюнктивы, тяжелый экзофтальм, выворот век, отек и фиброз глазодвигательных мышц более характерны для взрослых больных. Офтальмопатия Грейвса считается аутоиммунным заболеванием и наблюдается не только при диффузном токсическом зобе, но и при хроническом лимфоцитарном тиреоидите и других аутоиммунных заболеваниях. Выраженность глазных симптомов не зависит от тяжести дисфункции щитовидной железы.

6. Лабораторные и инструментальные исследования

а. Общий и свободный T4 и расчетный свободный T4 обычно повышены.

б. Если расчетный T4 нормальный или повышен незначительно, надо измерить общий T3. Если повышен только общий T3, устанавливают диагноз T3-токсикоза (встречается у 15—20% больных). T3-токсикоз характерен для ранних стадий заболевания и предшествует возрастанию уровня T4.

в. При нормальном расчетном свободном T4 и незначительном повышении общего T3 диагноз может быть уточнен с помощью пробы с тиролиберином.

1) Методика: протирелин в дозе 7 мкг/кг (250 мкг/м2) вводят в/в (в течение 1—2 мин) или в/м. Непосредственно перед введением протирелина и через 30 и 60 мин определяют содержание ТТГ в сыворотке. Чтобы отличить диффузный токсический зоб от других заболеваний, сопровождающихся повышением уровня T4 и T3, одновременно с ТТГ определяют и содержание пролактина.

2) Если секреция ТТГ не усиливается или незначительно усиливается после введения тиролиберина, у больного эутиреоидный диффузный токсический зоб.

3) Если секреция ТТГ усиливается после введения тиролиберина, диффузный токсический зоб исключен.

г. Проба с тиролиберином не нужна, если доступен высокочувствительный иммунорадиометрический метод определения ТТГ. Этот метод позволяет обнаруживать очень низкие концентрации ТТГ, характерные для тиреотоксикоза.

д. Чтобы отличить токсическую аденому щитовидной железы (гиперфункционирующий одиночный узел) от диффузного токсического зоба, можно прибегнуть к сцинтиграфии щитовидной железы.

е. Поглощение радиоактивного йода щитовидной железой при диффузном токсическом зобе повышено. Это исследование детям не показано, но иногда его применяют для дифференциальной диагностики диффузного токсического зоба и тиреотоксической стадии подострого тиреоидита (в последнем случае поглощение радиоактивного йода снижено. Внимание: у некоторых больных с диффузным токсическим зобом щитовидная железа поглощает основное количество изотопа уже за первые 2—4 ч, а суммарное поглощение за 24 ч не отличается от нормы.

ж. При диффузном токсическом зобе базальный уровень ТТГ либо не определяется, либо сильно снижен (очень низкие уровни ТТГ выявляются с помощью высокочувствительного иммунорадиометрического метода). Нормальный или повышенный базальный уровень ТТГ указывает на тиреотоксикоз, вызванный ТТГ-секретирующей аденомой гипофиза (встречается редко).

з. Содержание тиреоглобулина в сыворотке обычно повышено, но для диагностики диффузного токсического зоба определять этот показатель не нужно.

и. Для подтверждения диагноза диффузного токсического зоба можно определять тиреостимулирующие аутоантитела (у большинства больных их титр слегка повышен).

к. У большинства больных несколько повышен титр аутоантител к микросомальным антигенам.

л. ЭКГ: синусовая тахикардия, отклонение электрической оси сердца влево.

Б. Токсическая аденома щитовидной железы (гиперфункционирующий одиночный узел). Аденома секретирует тиреоидные гормоны автономно, без стимуляции ТТГ. Избыток тиреоидных гормонов подавляет секрецию ТТГ в аденогипофизе, что приводит к снижению секреции тиреоидных гормонов нормальной тканью щитовидной железы. Основной метод диагностики токсической аденомы — сцинтиграфия щитовидной железы. На сцинтиграмме аденома выглядит как горячий узел. Поскольку аденома поглощает почти весь изотоп, окружающая ткань визуализируется слабо или вообще не визуализируется.

В. Передозировка тиреоидных гормонов. Поскольку экзогенные тиреоидные гормоны тормозят секрецию ТТГ, размеры щитовидной железы нормальные или уменьшены, а поглощение радиоактивного йода железой сильно снижено.

Г. Гиперсекреция ТТГ. Этот синдром характеризуется повышением уровней как ТТГ, так и T4.

1. ТТГ-секретирующая аденома гипофиза. Такие опухоли встречаются редко; могут секретировать только ТТГ либо ТТГ и другие гормоны аденогипофиза.

2. Избирательная резистентность гипофиза к тиреоидным гормонам. Уровни T4 и T3 повышены, но уровень ТТГ нормальный; тиролиберин стимулирует секрецию ТТГ. Для диагностики этого синдрома применяют пробное лечение лиотиронином: прием лиотиронина в течение нескольких месяцев нормализует уровень ТТГ и устраняет тиреотоксикоз.

3. Генерализованная резистентность к тиреоидным гормонам. Этот синдром не сопровождается тиреотоксикозом, но может быть спутан с диффузным токсическим зобом.

Д. Тиреотоксическая стадия подострого тиреоидита.

Е. Преходящий тиреотоксикоз при хроническом лимфоцитарном тиреоидите.

Ж. Острый психоз

З. Вызванный йодом тиреотоксикоз.

XVII. Повышение уровня T4 на фоне эутиреоза. Возможные причины:

А. Повышение концентрации тироксинсвязывающего глобулина в сыворотке.

Б. Диспротеинемии.

В. Тяжелые нетиреоидные заболевания.

Г. Психические заболевания.

Д. Лекарственные средства, например пропранолол.

Е. Генерализованная резистентность к тиреоидным гормонам проявляется не только повышением уровня тиреоидных гормонов, но и зобом (хотя другие клинические признаки тиреотоксикоза отсутствуют). Этот синдром можно спутать с диффузным токсическим зобом. Когда все ткани резистентны к тиреоидным гормонам, для поддержания нормального обмена веществ требуются большие, чем в норме, количества T4 и T3. Поэтому при генерализованной резистентности к тиреоидным гормонам базальный уровень ТТГ нормальный или повышен. Для подтверждения диагноза этого синдрома применяют пробу с тиролиберином: при генерализованной резистентности к тиреоидным гормонам секреция ТТГ усиливается под влиянием тиролиберина (в отличие от диффузного токсического зоба, при котором реакция тиреотропных клеток аденогипофиза на тиролиберин снижена или отсутствует). Секреция пролактина также усиливается после введения тиролиберина (тогда как при диффузном токсическом зобе реакция лактотропных клеток на тиролиберин снижена или отсутствует, а при гипотиреозе значительно повышена). При генерализованной резистентности к тиреоидным гормонам нередко наблюдаются зоб, задержка роста (отставание костного возраста от паспортного), зернистость или исчерченность эпифизов на рентгенограмме (из-за отсутствия эффекта тиреоидных гормонов оссификация эпифизов происходит неравномерно), нейросенсорная тугоухость, задержка психического развития (плохая успеваемость в школе). Все эти симптомы характерны для гипотиреоза. Диагноз устанавливают методом исключения. При генерализованной резистентности к тиреоидным гормонам лечение антитиреоидными средствами не требуется.


 

Лечение тиреотоксикоза

Цель лечения — нормализация уровня тиреоидных гормонов и устранение клинических проявлений тиреотоксикоза. Способы лечения: медикаментозное, хирургическое, с помощью радиоактивного йода. Лекарственные средства, применяемые для лечения тиреотоксикоза, действуют как ингибиторы синтеза, секреции или периферического метаболизма тиреоидных гормонов либо устраняют симптомы тиреотоксикоза. Лечение радиоактивным йодом (131I) и хирургическое лечение частично или полностью блокирует все функции щитовидной железы.

А. Медикаментозное лечение

1. Механизмы действия разных лекарственных средств

а. Блокируют синтез T4 и T3: тионамиды. Пропилтиоурацил блокирует присоединение йода к тиреоглобулину и реакцию конденсации моно- и дийодтирозина (образование T4 и T3). Тиамазол блокирует только присоединение йода к тиреоглобулину.

б. Блокируют секрецию T4 и T3: йодиды, лития карбонат.

в. Подавляют периферическое превращение T4 в T3: пропилтиоурацил, дексаметазон, пропранолол, йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества.

г. Устраняют симптомы гиперактивности симпатической нервной системы: бета-адреноблокаторы. Эти препараты не подавляют синтез и секрецию T4 и T3. Пропранолол примерно на 30% снижает периферическое превращение T4 в T3.

д. Показано, что антитиреоидные средства, блокирующие синтез и секрецию T4 и T3, снижают титр тиреостимулирующих аутоантител и повышают число CD8-лимфоцитов (T-супрессоров) при диффузном токсическом зобе. Вероятно, подавление аутоиммунной реакции обусловлено уменьшением количества аутоантигенов на тироцитах (вследствие снижения их функциональной активности).

2. Тионамиды. Пропилтиоурацил или тиамазол позволяют быстро (за 6—8 нед) снизить уровни T4 и T3 и добиться эутиреоза. Внимание: эффект тионамидов проявляется постепенно, поэтому через 1—3 нед после начала приема препаратов улучшение состояния мало заметно. Ремиссия тиреотоксикоза на протяжении 18 мес после начала лечения тионамидами наблюдается у 36—61% больных.

а. Дозы

1) Пропилтиоурацил. Начинают с 6—8 мг/кг/сут (150 мг/м2/сут) в 3 приема.

2) Тиамазол. Доза этого препарата составляет одну десятую от дозы пропилтиоурацила (0,6—0,8 мг/кг/сут).

б. Осложнения лечения тионамидами

1) Легкие побочные эффекты: зуд, сыпь, крапивница, артралгия, преходящая лейкопения, увеличение лимфоузлов, гепатит.

2) Гипотиреоз и увеличение размеров щитовидной железы (обусловленное торможением секреции T4 и повышением уровня ТТГ). При симптомах гипотиреоза снижают дозы тионамидов и назначают левотироксин. Нельзя ограничиваться только снижением дозы тионамидов (без добавления левотироксина), поскольку это может усугубить гипотиреоз. У 5—10% больных гипотиреоз возникает после окончания приема тионамидов.

3) Тяжелые осложнения. Агранулоцитоз встречается у 0,2% больных, получающих тионамиды, и обычно развивается в первые 4 мес после начала лечения, но может возникать и позже. Внимание: у детей это осложнение встречается чаще, чем у взрослых. При появлении боли в горле или повышении температуры необходимо сразу же сделать анализ крови. Если число лейкоцитов < 2500 мкл–1, прием тионамидов прекращают. Обычно агранулоцитоз проходит после отмены тионамидов. Поскольку механизм угнетения лейкопоэза одинаков для всех тионамидов, при агранулоцитозе приходится применять другие лекарственные средства. Апластическая анемия встречается редко.

3. Другие антитиреоидные средства

а. Йодиды. Неорганический йод необходим для синтеза T4 и T3, но в фармакологических дозах он подавляет синтез и секрецию этих гормонов. Через 24—48 ч после приема йодидов уровни T4 и T3 нормализуются и состояние больного улучшается.

1) Показания. Обычно йодиды назначают перед тиреоэктомией или гемитиреоэктомией с резекцией перешейка для снижения уровней T4 и T3 и уменьшения кровенаполнения щитовидной железы. Можно использовать йодиды в сочетании с тионамидами на начальном этапе лечения тиреотоксикоза (пока не проявится эффект тионамидов).

2) Режим лечения. Применяют насыщенный раствор йодида калия; доза составляет 250 мг (5 капель) 2 раза в сутки. Лечение продолжают не дольше 10 сут.

3) Противопоказания. Йодиды не назначают перед операцией больным с токсической аденомой щитовидной железы или с многоузловым зобом, поскольку при этих заболеваниях йодиды усиливают тиреотоксикоз и увеличивают кровенаполнение щитовидной железы. Йодиды не применяют для длительного лечения тиреотоксикоза по следующим причинам.

а) Высок риск побочных эффектов (отеков, сывороточной болезни, кожных изменений).

б) Лечение йодидами часто неэффективно.

в) Тиреотоксикоз после лечения йодидами часто рецидивирует.

б. Йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества. Рентгеноконтрастные вещества для холецистографии — натриевая соль иоподовой кислоты и иопановая кислота — блокируют периферическое превращение T4 в T3.

1) Показания. Тиреотоксический криз, так как эти средства действуют очень быстро (например, натриевая соль иоподовой кислоты вызывает резкое падение уровня T3 уже через 24—48 ч).

2) Схема лечения. Натриевую соль иоподовой кислоты назначают в дозе 1 г/сут внутрь в один прием. Продолжительность действия одной дозы — 48 ч. Препарат обычно применяют не дольше 3—4 нед.

3) Побочные эффекты не описаны.

в. Литий

1) Показания. Как правило, применяют вместо йодидов при тяжелом тиреотоксикозе или при подготовке больных диффузным токсическим зобом к операции. Некоторые врачи предпочитают применять литий, а не йодиды и перед лечением радиоактивным йодом, поскольку литий не блокирует поглощение йода щитовидной железой.

2) Дозы. Лития карбонат, 10—50 мкг/кг/сут, в 3—4 приема; максимальная доза — 2 г/сут. Концентрация лития в сыворотке не должна превышать 0,86 ммоль/л.

4. Бета-адреноблокаторы

а. Пропранолол. Неселективный бета-адреноблокатор.

1) Показания

а) Легкий тиреотоксикоз (можно не назначать антитиреоидные средства, а использовать только пропранолол).

б) Умеренный и тяжелый тиреотоксикоз (можно назначать пропранолол в сочетании с тионамидами).

в) Тиреотоксическая стадия подострого тиреоидита и преходящий тиреотоксикоз при хроническом лимфоцитарном тиреоидите.

г) Подготовка больных с тиреотоксикозом к лечению радиоактивным йодом или к тиреоэктомии (пропранолол назначают вместо йодидов). При подготовке к хирургическому вмешательству пропранолол вводят в/в за час до операции или назначают внутрь за 24 ч до операции.

2) Дозы: 2,5—10,5 мг/кг/сут; каждые 6—8 ч.

3) Терапевтическое действие: пропранолол быстро устраняет тремор, возбуждение, тахикардию и аритмии.

4) Побочные эффекты: брадикардия, гипогликемия.

5) Противопоказания

а) Бронхиальная астма.

б) Эмфизема легких.

в) Сердечная недостаточность.

г) Полная АВ-блокада.

д) Синдром Рейно.

е) При сахарном диабете пропранолол применяют с осторожностью.

б. Метопролол. Селективный бета1-адреноблокатор.

в. Надолол. Неселективный бета-адреноблокатор длительного действия.

Б. Лечение радиоактивным йодом

1. Показания к применению 131I у детей

а. Тяжелые осложнения медикаментозного лечения тиреотоксикоза.

б. Рецидив тиреотоксикоза после тиреоэктомии.

в. Нежелание или невозможность соблюдать режим медикаментозного лечения.

г. Многие эндокринологи считают, что при лечении 131I высок риск наследуемых мутаций, бесплодия, рака щитовидной железы и лейкозов. Однако эпидемиологические исследования показывают, что этот риск ничтожен. В настоящее время 131I применяют для лечения тиреотоксикоза у детей во многих педиатрических клиниках США.

2. Преимущества: простота и эффективность.

3. Противопоказания: беременность, крупный зоб.

4. Осложнения

а. Гипотиреоз — очень частое осложнение (чаще, чем после тиреоэктомии). Тяжесть гипотиреоза, возникшего на ранних сроках после лечения, зависит от дозы 131I. Напротив, тяжесть отсроченного гипотиреоза не зависит от дозы 131I.

б. Гипопаратиреоз и гиперпаратиреоз — редкие осложнения; возникают через 3 года — 45 лет после лечения 131I. Частота гиперпаратиреоза у детей выше, чем у взрослых. Поэтому после лечения 131I периодически определяют концентрации Ca2+ и ПТГ в сыворотке.

5. Схема лечения 131I

а. Лечение должен проводить врач-радиолог.

б. У девочек-подростков проводят тест на беременность.

в. Не позднее чем за 3 сут до приема 131I отменяют антитиреоидные средства.

г. При необходимости назначают пропранолол (не подавляет поглощение 131I щитовидной железой).

д. Для достижения терапевтического эффекта доза излучения 131I, поглощенного тканью железы, должна составлять 30—40 Гр. Для создания этой дозы нужно ввести 131I в таком количестве, чтобы на 1 г веса железы пришлось 3,7—7,4 МБк 131I. Для расчета необходимого количества 131I исследуют поглощение радиоактивного йода щитовидной железой. Больному дают 131I в количестве 0,37—1,85 МБк и измеряют поглощение 131I через 6 и 24 ч (в процентах от введенного количества изотопа); в дальнейшем учитывают наибольшую величину поглощения.

е. Общее количество 131I рассчитывают по формуле: количество 131I = [вес щитовидной железы (г) ´ 5,6 МБк/г] / поглощение 131I щитовидной железой (%) / 100.

Пример: вес щитовидной железы равен 15 г; поглощение 131I железой за 6 ч составило 18%, за 24 ч — 22,5%; больному необходимо ввести 370 МБк 131I.

ж. Рассчитанное количество 131I (в виде Na131I) дают больному внутрь или вводят в/в на 4-е сутки после отмены тионамидов.

1) Большие количества 131I (300—450 МБк) могут вызвать гипотиреоз, поэтому необходимо каждые 4—6 нед оценивать функцию щитовидной железы. При появлении признаков гипотиреоза назначают левотироксин внутрь (100 мкг/м2 или 2—2,5 мкг/кг/сут). Указанные количества 131I не повышают риск рака щитовидной железы, не снижают фертильность и не увеличивают риск врожденных аномалий у детей больных.

2) Малые количества 131I (111—185 МБк) в большинстве случаев позволяют поддержать эутиреоз. Каждые 2—4 нед оценивают функцию щитовидной железы, чтобы выявить возможный гипотиреоз или рецидив тиреотоксикоза.

з. Если спустя 3—7 сут после введения 131I сохраняется тиреотоксикоз, можно:

1) Возобновить прием тионамидов. Дозу тионамидов постепенно уменьшают в течение нескольких недель или месяцев; затем проверяют, не нормализовалась ли функция щитовидной железы.

2) Назначить пропранолол или пропранолол в сочетании с тионамидами.

3) Если эутиреоз не достигнут либо рецидивировал тиреотоксикоз, проводят повторное лечение 131I с 4-месячными интервалами.

и. О тактике лечения тиреотоксикоза 131I

В. Хирургическое лечение

1. Преимущества метода. Быстрое устранение тиреотоксикоза.

2. Общие показания

а. Диффузный токсический зоб.

б. Токсическая аденома щитовидной железы (у детей встречается редко).

3. Показания у детей

а. Тяжелые осложнения медикаментозного лечения тиреотоксикоза.

б. Лечение тионамидами в течение 2—3 лет не позволило устранить тиреотоксикоз.

в. Рецидив тиреотоксикоза на фоне длительного лечения тионамидами.

г. Нежелание или невозможность соблюдать режим медикаментозного лечения.

д. Зоб не уменьшается или продолжает увеличиваться на фоне медикаментозного лечения.

4. Предоперационная подготовка

а. Продолжают лечение тионамидами, стараясь обеспечить эутиреоз.

б. Примерно за 2 нед до операции дополнительно назначают йодиды, например раствор Люголя, по 5 капель 2 раза в сутки, или 10% раствор йодида калия, по 5 капель 3 раза в сутки. Прием йодидов прекращают за сутки до операции. Йодиды подавляют секрецию тиреоидных гормонов и уменьшают кровенаполнение щитовидной железы.

в. Если на фоне лечения тионамидами и йодидами уровень T3 остается повышенным, добавляют глюкокортикоиды, например преднизон, 1 мг/кг/сут внутрь, в 3 приема, или пропранолол, 2 мг/кг/сут внутрь, в 3—4 приема. Если пропранолол назначили до операции, его прием продолжают в течение 7—10 сут после операции.

5. Осложнения

а. Преходящая гипокальциемия. Наблюдается почти у 20% больных; как правило, обусловлена легкой травмой паращитовидных желез во время операции. Другие причины: остеопороз у больных с длительным тиреотоксикозом, временная резистентность костной ткани к ПТГ.

б. Гипопаратиреоз (травма паращитовидных желез).

в. Повреждение возвратного гортанного нерва.

г. Рецидив тиреотоксикоза.

д. Гипотиреоз. Возникает у 30—66% больных в течение 1 года после операции.

е. Нагноение раны.

6. Ближайшие результаты операции: у 80% больных — эутиреоз, у 15% — гипотиреоз, у 5% сохраняется тиреотоксикоз.

Г. Лечение детей и подростков зависит от тяжести тиреотоксикоза, наличия и тяжести сопутствующих заболеваний, возраста больного, настроения и пожеланий больного или его родителей.

1. Начинают с тионамидов. При выборе препарата руководствуются следующими соображениями:

а. Если планируется принимать препарат 1 раз в сутки, лучше назначить тиамазол, поскольку он медленнее выводится, чем пропилтиоурацил.

б. При тяжелом тиреотоксикозе предпочтителен пропилтиоурацил, так как он блокирует не только синтез и секрецию T4 и T3, но и периферическое превращение T4 в T3.

в. При тиреотоксикозе у беременной также следует предпочесть пропилтиоурацил, так как он хуже проникает через плаценту, чем тиамазол.

2. При тяжелых симптомах сразу добавляют пропранолол внутрь, 2—3 мг/кг/сут, в 3—4 приема. По мере смягчения симптомов дозу пропранолола уменьшают. Через 2—6 нед после устранения тиреотоксикоза пропранолол отменяют.

3. Для контроля эффективности лечения регулярно определяют уровни T4 и T3 (в начале лечения — каждый месяц, позднее — в зависимости от течения заболевания). Определение T4 особенно информативно, если больной получает пропилтиоурацил (поскольку этот препарат, в отличие от тиамазола, блокирует периферическое превращение T4 в T3).

4. Если эутиреоз сохраняется на протяжении 2—3 мес, медикаментозное лечение продолжают еще 2—3 года.

а. Если через 2—3 года размеры щитовидной железы уменьшились, проверяют, не наступила ли ремиссия. Для этого отменяют тионамиды и через 30 сут проводят пробу с тиролиберином или супрессивную пробу с T3.

1) Если результаты проб нормальные, высока вероятность устойчивой ремиссии.

2) Если обнаружены отклонения от нормы, оценивают функцию щитовидной железы. Если выявлен рецидив тиреотоксикоза, планируют лечение 131I или тиреоэктомию.

б. Если через 2—3 года размеры щитовидной железы не уменьшились, ремиссия менее вероятна. Может потребоваться лечение 131I или тиреоэктомия.

5. Если тиреотоксикоз не проходит в течение 1—3 мес после начала лечения тионамидами, дозы этих препаратов постепенно увеличивают. Дополнительно назначают пропранолол (или не отменяют его, если он был ранее назначен для устранения тяжелых симптомов тиреотоксикоза). Если через 6—8 мес тиреотоксикоз устранить не удалось, планируют лечение 131I или тиреоэктомию.

6. При апластической анемии, агранулоцитозе или других тяжелых осложнениях лечения тионамидами эти препараты отменяют и проводят субтотальную резекцию щитовидной железы.

7. При гипотиреозе дозу антитиреоидных средств снижают и назначают левотироксин.

XIX. Прогноз. После медикаментозного лечения, которое продолжалось 6—12 мес, ремиссия наступает у 30—50% больных. Однако рано или поздно тиреотоксикоз рецидивирует почти у половины больных с ремиссией. Прогнозировать вероятность и устойчивость ремиссии у каждого больного довольно трудно.

А. Для выявления ремиссии можно измерять поглощение радиоактивного йода щитовидной железой за короткий промежуток времени (20 мин или 1 ч).

Б. Убедительное доказательство ремиссии у больных с диффузным токсическим зобом — исчезновение тиреостимулирующих аутоантител.

В. Ремиссия более вероятна, если размеры щитовидной железы меньше нормы, и менее вероятна, если они больше нормы.

Г. Индивидуальный прогноз у больных с диффузным токсическим зобом зависит от особенностей течения заболевания (например, от тяжести аутоиммунного поражения щитовидной железы) и не зависит от применяемого антитиреоидного средства.

Д. Ремиссия более вероятна, если во время лечения уровень тиреоглобулина снижается.

Е. У больных с HLA-DR3 ремиссия наблюдается очень редко, тогда как у больных, не имеющих этого антигена, вероятность ремиссии составляет 60%.

Ж. Комбинированное лечение левотироксином и пропилтиоурацилом или тиамазолом в течение 3—6 мес и продолжение приема левотироксина после отмены тионамидов уменьшает вероятность рецидива тиреотоксикоза. Назначение левотироксина с III триместра беременности уменьшает вероятность рецидива тиреотоксикоза после родов.


 

Узлы щитовидной железы

XX. Обследование и лечение детей с одиночным узлом щитовидной железы. Одиночный узел в щитовидной железе может оказаться как доброкачественным, так и злокачественным образованием. Поэтому ребенок с одиночным узлом в щитовидной железе нуждается в детальном обследовании, на результатах которого должно быть основано индивидуальное лечение. Обследование проводится по единому плану.

А. Анамнез

1. Облучение головы и шеи в раннем детстве нередко приводит к возникновению опухолей щитовидной железы в зрелом возрасте. До 7% случаев рака щитовидной железы у молодых людей обусловлено облучением, перенесенным в детстве. Щитовидная железа детей особенно чувствительна к облучению, причем канцерогенный эффект облучения зависит от его дозы. Показано, что низкие поглощенные дозы (2—15 Гр) вызывают рак щитовидной железы почти у 30% облученных. Более высокие поглощенные дозы (20—120 Гр) вызывают гибель клеток до их злокачественного перерождения и потому не увеличивают риск рака.

2. Быстрый рост узла указывает на его злокачественную природу.

3. Болезненность узла характерна для неопухолевого образования.

Б. Физикальное исследование

1. Увеличение лимфоузлов свидетельствует о злокачественном новообразовании, но основывать диагноз на этом признаке нельзя, поскольку шейные лимфоузлы могут увеличиваться и при доброкачественных опухолях щитовидной железы.

2. Консистенция узла имеет ограниченное диагностическое значение. Злокачественные опухоли щитовидной железы, как правило, очень плотные при пальпации. Однако плотными могут быть и обызвествленные доброкачественные образования. Напротив, злокачественные опухоли нередко бывают мягкими при пальпации.

3. Спаянность узла с окружающей тканью указывает на его злокачественность.

4. Болезненность щитовидной железы или передней поверхности шеи свидетельствует о воспалении.

В. Лабораторные и инструментальные исследования

1. T4 и T3. Почти у всех больных наблюдается эутиреоз (уровни T4 и T3 нормальные). Иногда встречаются больные с тиреотоксикозом, вызванным одиночным гиперфункционирующим узлом — токсической аденомой щитовидной железы. Токсическая аденома — доброкачественное новообразование, секретирующее T4 и T3 автономно, без стимуляции ТТГ. На сцинтиграмме щитовидной железы токсическая аденома выглядит как горячий узел. Поскольку аденома поглощает почти весь радиоактивный йод, окружающая ткань визуализируется слабо или вообще не визуализируется.

2. Кальцитонин. Повышенное содержание кальцитонина в сыворотке — надежный маркер медуллярного рака щитовидной железы.

3. Тиреоглобулин. У больных с папиллярным или фолликулярным раком щитовидной железы содержание тиреоглобулина в сыворотке, как правило, повышено. При медуллярном раке щитовидной железы содержание тиреоглобулина никогда не возрастает. Поскольку уровень тиреоглобулина может возрастать и при неопухолевых заболеваниях (например, при тиреоидите), этот показатель малоинформативен в дифференциальной диагностике одиночных узлов щитовидной железы. Однако повышение уровня тиреоглобулина после удаления опухоли и последующего лечения 131I свидетельствует о рецидиве или о метастазах.


 

Визуализация щитовидной железы

1. Сцинтиграфия щитовидной железы. Это вспомогательный метод выявления и предоперационной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных узлов щитовидной железы. Обычно применяют изотопы йода (123I, 125I, 131I), реже — 99mTc-пертехнетат. Холодный узел (не включающий изотоп) может оказаться злокачественной опухолью, но большинство холодных узлов доброкачественны. Горячие узлы (включают изотопы сильнее, чем остальная ткань железы) почти всегда бывают доброкачественными. Некоторые горячие узлы исчезают при лечении левотироксином, но многие не уменьшаются в размерах. В таких случаях лечение левотироксином может привести к тиреотоксикозу. Нормальная ткань железы, окружающая узел, обычно не видна на сцинтиграмме. Ее можно визуализировать, вводя больному ТТГ (ТТГ стимулирует синтез тиреоидных гормонов и поглощение радиоактивного йода нормальной тканью железы). Такой прием используют, чтобы отличить узел от неопухолевой патологии, например односторонней аплазии щитовидной железы.

Иногда горячий узел, выявленный при сцинтиграфии с 99mTc-пертехнетатом, оказывается холодным при последующей сцинтиграфии с 123I. Поэтому при обнаружении горячего узла при сцинтиграфии с 99mTc-пертехнетатом целесообразно следить за изменениями такого узла с помощью 123I.

2. УЗИ щитовидной железы

а. УЗИ позволяет отличить кисты щитовидной железы от солидных опухолей, но не позволяет различать горячие и холодные узлы. Кистозные образования обычно бывают доброкачественными. Если узел холодный при сцинтиграфии и солидный при УЗИ, велика вероятность того, что этот узел — злокачественная опухоль. На основании таких результатов сцинтиграфии и УЗИ нельзя установить диагноз злокачественной опухоли, поскольку большинство солидных узлов имеет доброкачественную природу. Если выявлен узел, имеющий и кистозный, и солидный компоненты, дальнейшее обследование проводят как при обнаружении солидного узла.

б. УЗИ используют для оценки эффективности супрессивной терапии левотироксином (следят за изменениями размеров узла). Многократные УЗИ безвредны для щитовидной железы.

в. Иногда клиническая картина свидетельствует о наличии узла, но при физикальном исследовании его не удается выявить. В таких случаях также можно использовать УЗИ.

3. Рентгенография

а. Рентгенография шеи может обнаруживать в щитовидной железе мелкозернистые обызвествления (псаммозные тельца) — признак папиллярного рака щитовидной железы.

б. Рентгенография грудной клетки может обнаружить метастазы в легких.

Д. Аспирационная биопсия

1. Обоснование. Тонкоигольная аспирационная биопсия — самый простой и надежный метод исследования строения узла щитовидной железы. В настоящее время аспирационная биопсия считается основным методом диагностики новообразований щитовидной железы. Биопсия позволяет прогнозировать эффективность лечения и в некоторых случаях дает основание отказаться от операции (например, если установлен гистологический диагноз недифференцированного рака или метастазирующего фолликулярного рака щитовидной железы).

2. Методика. В дезинфицированный участок кожи над узлом вводят местный анестетик (например, лидокаин). Затем кожу прокалывают иглой 22—25 G. После проникновения иглы в узел к ней присоединяют 20-миллилитровый шприц и резким движением отсасывают содержимое узла. Затем иглу перемещают в разных направлениях, всякий раз повторяя отсасывание. Отобранный материал помещают на предметные стекла для приготовления нативных и окрашенных цитологических препаратов. Часть материала фиксируют и готовят блоки для гистологического и иммуногистохимического исследования. Если аспирирована прозрачная светлая жидкость, проверяют, не содержится ли в ней ПТГ (чтобы убедиться в том, что игла попала в кистозный узел щитовидной железы, а не в кисту паращитовидной железы).

3. Трудности метода. Диагностическая ценность аспирационной биопсии определяется опытом врача, проводящего биопсию, и опытом цитолога, исследующего полученные препараты. При плохой технике биопсии количество материала может оказаться недостаточным для цитологического исследования. Гистологический диагноз затруднен тем, что морфологические признаки некоторых доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной железы нередко совпадают. У детей до 8 лет рак щитовидной железы характеризуется особенно высокой смертностью, поэтому многие врачи в таких случаях предпочитают проводить открытую биопсию.

Е. Лечение узлов щитовидной железы

1. При полной уверенности в доброкачественности узла можно ограничиться наблюдением.

2. Супрессивная терапия левотироксином

а. Считается, что рост доброкачественных опухолей и некоторых форм дифференцированного рака щитовидной железы зависит от ТТГ. Таким образом, регрессии опухоли можно добиться, поддерживая уровень ТТГ на нижней границе нормы. Некоторые эндокринологи предлагают применять супрессивную терапию тиреоидными гормонами на начальном этапе лечения любых узлов щитовидной железы. Если размеры узла на фоне супрессивной терапии не уменьшаются, следует заподозрить злокачественную опухоль и лечить ее хирургическим путем.

б. Обычно для подавления секреции ТТГ у больных с узлами щитовидной железы используют несколько большие дозы тиреоидных гормонов, чем при заместительной терапии гипотиреоза).

в. Длительность супрессивной терапии — не менее 3 мес. Лечение считают успешным, если размеры опухоли уменьшились в 2 раза и более. Если к концу 3-го месяца размеры узла уменьшаются меньше чем на 50% либо не уменьшаются или увеличиваются, рекомендуется удаление узла. Если узел уменьшается более чем на 50%, лечение левотироксином продолжают.

г. Размеры узла оценивают по линейке или с помощью УЗИ. Полноту подавления секреции ТТГ оценивают, определяя уровни T4 и ТТГ. Надежный показатель полного подавления секреции ТТГ — отсутствие прироста концентрации ТТГ в стимуляционной пробе с тиролиберином.

3. Хирургическое лечение

а. Показания: узел при УЗИ солидный, на сцинтиграмме — холодный; анамнез и результаты физикального исследования заставляют заподозрить злокачественную опухоль. Особенно настораживающими являются следующие признаки:

1) Облучение щитовидной железы или лучевая терапия нетиреоидных заболеваний в раннем детстве.

2) Молодой возраст больного (< 20 лет).

3) Недавно начавшийся или быстрый рост узла.

б. Необходима ли биопсия? Многие эндокринологи перед операцией проводят аспирационную биопсию узла, чтобы убедиться в его злокачественности. Мы рекомендуем удалять большинство солидных холодных и многие горячие узлы у детей младшего возраста без предварительной аспирационной биопсии (так как для ее проведения нередко требуется общая анестезия).

в. Определение объема операции. Аргументы в пользу тиреоэктомии или субтотальной резекции:

1) После гемитиреоэктомии и резекции перешейка у 87,5% больных в контрлатеральной доле железы обнаруживаются микроскопические очаги рака.

2) Почти у 10% больных после гемитиреоэктомии и резекции перешейка в оставшейся доле железы возникает рак, проявляющийся клинически.

3) После тиреоэктомии или субтотальной резекции легче обнаружить метастазы рака щитовидной железы с помощью обзорной сцинтиграфии с радиоактивным йодом.

4) Повышение уровня тиреоглобулина в сыворотке после тиреоэктомии служит маркером метастазов дифференцированного рака щитовидной железы (поскольку в отсутствие метастазов после тиреоэктомии тиреоглобулин практически исчезает из сыворотки).

г. Необходима ли лимфаденэктомия? Риск рецидива рака щитовидной железы и выживаемость больных мало зависят от полноты удаления лимфоузлов. Следует удалять любой подозрительный лимфоузел, но шейная лимфаденэктомия не показана, так как не дает никаких преимуществ по сравнению с тиреоэктомией с иссечением отдельных лимфоузлов.

4. Послеоперационное ведение

а. Левотироксин внутрь в дозах 125 мкг/м2/сут назначают, чтобы подавить секрецию ТТГ (т. е. предотвратить рецидив ТТГ-зависимой опухоли), а также для профилактики гипотиреоза. Максимальный супрессивный эффект левотироксина подтверждается отсутствием прироста концентрации ТТГ в стимуляционной пробе с тиролиберином или результатами определения ТТГ высокочувствительными методами.

б. Для выявления метастазов (особенно в легких) проводят обзорную сцинтиграфию с 131I (185—370 МБк) через 4—6 нед после операции. Исследование, проведенное A. Winship и соавт., показало, что метастазы в легких на ранних сроках после тиреоэктомии обнаруживаются у 14,4% детей; у 5,2% детей они появляются через несколько лет. Рентгенография грудной клетки — менее надежный способ выявления метастазов в легких. По нашим наблюдениям, у некоторых детей с метастазами в легких, обнаруженными при обзорной сцинтиграфии, эти метастазы не выявлялись при рентгенографии.

Если в щитовидной железе сохранилось большое количество нормальной ткани, то при обзорной сцинтиграфии метастазы могут не выявляться (поскольку нормальные тироциты захватывают 131I гораздо активнее, чем опухолевые клетки). Можно усилить захват 131I опухолевыми клетками, повысив уровень ТТГ в сыворотке. Для этого за 4 нед до сцинтиграфии левотироксин заменяют лиотиронином; 25 мкг лиотиронина эквивалентны 100 мкг левотироксина. Лиотиронин дают 2 раза в сутки в течение 2 нед; за 2 нед до сцинтиграфии его отменяют. Перед введением 131I уровень ТТГ должен повыситься примерно до 50 мЕ/л.

в. Уровень ТТГ можно повысить, отменив левотироксин за 4—6 нед до сцинтиграфии. Некоторые эндокринологи рекомендуют вводить тиротропин (10 ед/сут, в/м, в течение 3 сут) для стимуляции поглощения 131I, но иногда у больных имеется аллергия к тиротропину.

г. Регулярно определяют содержание тиреоглобулина в сыворотке. Если нет остаточной нормальной и опухолевой ткани, уровень тиреоглобулина не превышает 10 нг/мл. Высокий уровень тиреоглобулина свидетельствует о наличии опухолевой ткани (даже если она не выявляется при сцинтиграфии с 131I). Показано, что сцинтиграфия выявляет остаточную ткань или рецидивирующий рост опухоли в ложе щитовидной железы и в структурах шеи лучше, чем определение тиреоглобулина в сыворотке. Напротив, определение тиреоглобулина более информативно при выявлении удаленных метастазов. Внимание: если у больного раком щитовидной железы присутствуют аутоантитела к тиреоглобулину, определение тиреоглобулина дает ложноотрицательные результаты.

д. Разрушение оставшейся ткани щитовидной железы с помощью 131I. При сохранении остаточной ткани щитовидной железы, но в отсутствие метастазов вводят разрушающее количество 131I (1,1—1,85 ГБк) и с интервалом в 1 нед проводят обзорную сцинтиграфию, чтобы проверить, не появились ли метастазы. Если метастазы появились, вводят 131I в количестве 3,7—5,55 ГБк. При необходимости лечение 131I повторяют с 6—12-месячными интервалами, но не раньше, чем полностью восстановится костный мозг после предыдущей дозы. В редких случаях у больных, получающих большие количества 131I с небольшими интервалами, возникает лейкоз.

е. При комбинированном лечении левотироксином и 131I риск рецидива рака ниже, чем при лечении только одним из этих способов.

ж. В редких случаях после лечения 131I или после обзорной сцинтиграфии с 131I развивается фиброз легких. Если при первой обзорной сцинтиграфии остаточная ткань щитовидной железы и удаленные метастазы не обнаружены, сцинтиграфию повторяют через 3—5 лет.

Ж. Схема лечения опухолей щитовидной железы

1. Тиреоэктомия или субтотальная резекция щитовидной железы.

2. Удаление пораженных лимфоузлов.

3. Разрушение остаточной ткани щитовидной железы с помощью 131I.

4. Определение уровня тиреоглобулина после операции.

5. Супрессивная послеоперационная терапия левотироксином.

6. Наблюдение.

а. Регулярные определения тиреоглобулина (каждые 6—12 мес).

б. Рентгенография грудной клетки (ежегодно).

в. Обзорная сцинтиграфия с 131I (через 3—5 лет; если уровень тиреоглобулина повышен, то чаще).

З. Ведение больного, перенесшего наружное облучение головы и шеи

1. Принципы лечения

а. При наличии пальпируемого узла в щитовидной железе его удаляют; после операции назначают левотироксин.

б. Если узел не пальпируется, проводят сцинтиграфию и УЗИ щитовидной железы, чтобы убедиться в отсутствии узла.

в. Если узел не обнаружен, начинают супрессивную терапию левотироксином для профилактики роста опухоли.

2. Обоснование необходимости терапии:

а. У взрослых, перенесших в младенчестве или детстве облучение головы и шеи, частота рака щитовидной железы достигает 7%.

б. Частота рака щитовидной железы у лиц, перенесших облучение, в 50—300 раз выше, чем у необлученных.

в. После облучения головы и шеи (особенно у детей) увеличивается частота аденом паращитовидных желез. Однако аденомы паращитовидных желез возникают позже, чем опухоли щитовидной железы.


 

Рак щитовидной железы

Риск рака щитовидной железы у больных моложе 21 года с узлами щитовидной железы гораздо выше, чем у больных старшего возраста. Одиночный узел щитовидной железы у ребенка в 30% случаев оказывается злокачественным новообразованием. У детей, получавших лучевую терапию по поводу других злокачественных новообразований, риск рака щитовидной железы возрастает в 53 раза (независимо от дозы облучения). Как правило, рак щитовидной железы диагностируется у молодых больных уже на поздней стадии опухоли. В то же время рак щитовидной железы у детей менее агрессивен и смертность от него ниже, чем у взрослых.

А. Папиллярный рак щитовидной железы

1. Эпидемиология. На долю папиллярного рака (преимущественно смешанного папиллярно-фолликулярного) приходится 60—80% первичного рака щитовидной железы у детей. Чаще всего папиллярный рак возникает в возрасте 11—15 лет; заболеваемость мальчиков и девочек одинакова.

2. Морфология. Чаще всего опухоли содержат смесь папиллярных и фолликулярных элементов, но могут быть и чисто папиллярными. Гистологические особенности опухоли не влияют на прогноз. В таких опухолях нередко присутствуют очаги обызвествления (псаммозные тельца). Эти очаги видны при рентгенографии шеи и служат важным диагностическим признаком рака щитовидной железы. Папиллярный рак обычно лишен капсулы и быстро прорастает в окружающие ткани. К моменту операции почти у 75% больных детей уже имеются метастазы в шейных лимфоузлах.

3. Прогноз зависит не столько от наличия метастазов в лимфоузлах, сколько от размеров первичной опухоли. Считается, что мелкие папиллярные опухоли (£ 1,5 см) почти всегда полностью излечимы, даже при наличии метастазов. При крупных новообразованиях (³ 5 см) прогноз хуже. В целом смертность у детей с папиллярным раком ниже, чем у взрослых больных. Обычно дети с метастазами в лимфоузлах и даже в легких после операции живут долго (более 20 лет).

4. Клиническая картина. Обычно выявляется одиночный бессимптомный узел в щитовидной железе. При первом обследовании шейные лимфоузлы пальпируются почти у 40% больных. Реже, если опухоль крупная, наблюдаются обструкция дыхательных путей или пищевода, дисфагия, паралич голосовых связок, синдром Горнера.

5. Диагностика

а. Сцинтиграфия щитовидной железы. Папиллярный рак обычно не синтезирует тиреоидные гормоны и при сцинтиграфии выявляется как холодный узел.

б. УЗИ. Обнаруживается солидное образование.

в. Аспирационная биопсия позволяет установить точный гистологический диагноз.

г. Рентгенография грудной клетки и шеи. При метастазах в легких на рентгенограмме видны множественные мелкие очаги уплотнения. Иногда рентгенография не выявляет метастазы в легких. В таких случаях прибегают к обзорной сцинтиграфии. На рентгенограмме шеи могут выявляться характерные очаги обызвествления (псаммозные тельца).

д. Функция щитовидной железы. У больных обычно сохраняется эутиреоз.

6. Лечение хирургическое.

Б. Фолликулярный рак щитовидной железы. На долю таких опухолей приходится примерно 10—15% всех злокачественных новообразований щитовидной железы у детей. Для фолликулярного рака характерна гематогенная диссеминация, поэтому регионарные лимфоузлы обычно не поражаются (в отличие от папиллярного рака). Напротив, метастазы в легких, костях и других тканях при фолликулярном раке встречаются чаще. Принципы диагностики и лечения такие же, как при папиллярном раке. Если результаты аспирационной биопсии узла указывают на фолликулярную аденому, все равно рекомендуется операция, так как гистологические различия между фолликулярной аденомой и фолликулярным раком не всегда достаточно четкие.

В. Медуллярный рак щитовидной железы

1. Эпидемиология. На долю этих опухолей приходится менее 7% всех случаев рака щитовидной железы. Медуллярный рак чаще бывает спорадическим, но может быть и компонентом МЭН типа IIa или МЭН типа IIb. Имеются сообщения о высоком риске медуллярного рака у больных со следующим фенотипом: марфаноподобная внешность, невромы слизистых (губ и языка), утолщение нервов роговицы, ганглионевромы ЖКТ, сколиоз, полая стопа. Этот фенотип сходен с фенотипом при МЭН типа IIb.

2. Морфология. Медуллярный рак возникает из C-клеток щитовидной железы и обычно секретирует кальцитонин.

3. Прогноз менее благоприятный, чем при папиллярном или фолликулярном раке.

4. Клинические проявления. Примерно треть больных страдает поносом (вероятно, из-за гиперсекреции других гуморальных факторов, например серотонина и/или простагландинов).

5. Диагностика

а. Кальцитонин. Повышенное содержание кальцитонина в сыворотке — убедительный признак медуллярного рака. Диагноз медуллярного рака не вызывает сомнений, если уровень кальцитонина повышается через 3—5 мин после в/в введения 0,5 мкг/кг пентагастрина. Пробу с пентагастрином желательно проводить у всех членов семей со случаями МЭН типа IIa. У больных медуллярным раком с сопутствующей гиперкальциемией или артериальной гипертонией следует заподозрить МЭН типа IIa или МЭН типа IIb.

б. Катехоламины. Повышение уровня катехоламинов свидетельствует о сопутствующей феохромоцитоме. Феохромоцитому следует удалить до операции на щитовидной железе.

в. Для оценки функции паращитовидных желез определяют уровень кальция и ПТГ в сыворотке.

6. Лечение только хирургическое.

Г. Недифференцированный рак щитовидной железы. На долю этих опухолей приходится около 10% злокачественных опухолей щитовидной железы. Недифференцированный рак возникает главным образом у пожилых (в возрасте 60—70 лет). Прогноз наихудший. Срок жизни после диагноза редко превышает 1 год.

XXII. Лимфосаркома щитовидной железы встречается очень редко и в основном у пожилых.

XXIII. Заключение. Единственный надежный метод диагностики рака щитовидной железы — аспирационная биопсия, так как любая другая проба не дает достаточно точных результатов. При подозрении на злокачественную природу одиночного узла щитовидной железы у ребенка мы рекомендуем хирургическое вмешательство.

You are here: