Здоровье человека

ОБМЕН БЕЛКОВ И АМИНОКИСЛОТ

Выраженный дефицит инсулина сопровождается отрицательным азотистым балансом и резким белковым истощением. При юве­нильном инсулинозависимом диабете частым осложнением в случае некомпенсированного заболевания является задержка роста. Такие нарушения не вызывают удивления, ибо инсулин, если он присутствует в нормальных количествах, стимулирует синтез белка и поглощение аминокислот мышцами и тормозит распад белка и высвобождение аминокислот мышечной тканью. Изменения бел- кового обмена сказываются и на глюконеогенезе, поскольку из­быточная продукция глюкозы при диабете, сопровождающемся кетозом, отчасти зависит от повышения утилизации образующих­ся из белка предшественников. Однако изменения обмена амино­кислот, характерные для диабета, наблюдаются даже в отсутст­вие выраженного дефицита инсулина и сохраняются как в со­стоянии натощак, так и после приема белковой пищи.

При инсулинозависимом диабете с легко или умеренно вы­раженной гипергликемией изменяется содержание аминокислот в крови, их поглощение печенью и высвобождение мышцами. При спонтанном диабете у человека [63] и экспериментальном диабе­те у животных неоднократно отмечали снижение концентрации аланина в плазме и повышение концентрации аминокислот с разветвленной цепью (валин, лейцин и изолейцин). Несмотря на снижение уровня аланина в плазме, поглощение этой глюкогенной аминокислоты и других предшественников глюкозы печенью. увеличивается в 2 раза и более [61]. Вследствие такого повышения поглощения субстратов на долю глюконеогенеза приходится более 30—40% от общей продукции глюкозы печенью, тогда как у здо­рового человека эта величина составляет 15—20%. Поскольку содержание аланина в крови при диабете снижается, увеличение-его поглощения печенью обусловливается повышением фракци­онной экстракции этой аминокислоты. В отсутствие нормального «сдерживающего» эффекта инсулина на глюконеогенез печень выступает в роли сифона, снижающего концентрацию аланина в артериальной крови.

В отличие от аланина, содержание которого в крови снижает­ся, уровень аминокислот с разветвленной цепью (валин, лейцин и изолейцин) при диабете натощак повышен. Несмотря на повы­шение их содержания в крови, как показывают опыты на живот­ных, окисление лейцина, изолейцина и валина после их попада­ния в мышечную ткань при диабете ускоряется [133]. Нарушения метаболизма аминокислот с разветвленной цепью после приема белковой пищи проявляются еще более отчетливо.

У больных диабетом количество азотистых продуктов в мыш­це после приема белковой пищи восстанавливается труднее, чем в норме. В отличие от интенсивного и длительного поглощения аминокислот с разветвленной цепью мышечной тканью, сопро­вождающее прием белковой пищи у здорового человека, у боль­ных диабетом наблюдается лишь транзиторное поглощение их. Вследствие этого снижается общее поглощение аминокислот мыш­цами, а уровень аминокислот с разветвленной цепью в плазме-после приема белковой пищи чрезмерно повышается [24, 63]. Это согласуется с известным стимулирующим влиянием инсулина на поглощение мышцами аминокислот, особенно с разветвленной цепью. Увеличение концентрации в артериальной крови и сниже­ние поглощения аминокислот после приема белковой пищи ука­зывают на то, что диабет характеризуется нарушением толерант­ности не только к глюкозе, но и к белку. Нарушения белкового обмена при диабете усугубляются тем, что аминокислоты, захва­ченные мышечной тканью, не включаются в белок, а преимуще­ственно распадаются.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ БЕЛКОВ И УГЛЕВОДОВ

Прием белковой пищи усиливает не только проявления наруше­ний обмена аминокислот, но и изменения в гомеостазе углеводов, характерные для диабета. У здорового человека после приема белковой пищи уровень глюкозы в крови и продукция ее печенью меняются, несмотря на повышение концентрации инсулина в плазме (см. рис. 10—23 и 10—34). Такое постоянство продукции глюкозы печенью и гликемии обусловлено белковой стимуляцией секреции глюкагона, противодействующего эффектам одновре­менного повышения уровня инсулина в плазме. При диабете по­ложение резко меняется. Прием белковой пищи приводит к 150% повышению продукции глюкозы печенью (см. рис.. 10—34), а также к чрезмерному увеличению содержания глюкозы в плазме [24]. Стимулирующий эффект белковой пищи на печеночную продукцию глюкозы является, по всей вероятности, следствием повышения концентрации глюкагона в плазме, которая при диабете резко увеличивается, причем это происходит на фоне от­сутствия инсулина. Однако несмотря на продолжающуюся гипер­глюкагонемию, увеличение продукции глюкозы печенью при диа­бете сохраняется в течение короткого времени (см. рис. 10—-34). Такая транзиторная реакция со стороны печени коррелиру­ет с быстропреходящим стимулирущим влиянием физиологическо­го прироста уровня глюкагона на продукцию глюкозы [84, 90]. Таким образом, прогрессирующее увеличение концентрации глю­козы в крови, сопровождающее прием белковой пищи у больных инсулинзависимым диабетом, не отражает продолжающейся сти­муляции глюкагоном печеночной продукции глюкозы. Скорее ги­пергликемия отражает хроническое снижение способности орга­низма (обусловленное дефицитом инсулина) метаболизировать повышенные количества поступающей на периферию глюкозы вследствие кратковременного увеличения этим органом продукции сахара.

ОБМЕН ЖИРОВ

При декомпенсированном диабете часто повышается содержание в плазме СЖК, триглицеридов и холестерина. Распространенность гиперлипидемии при ювенильном диабете может достигать 50% [134]. Увеличение концентрации СЖК является следствием их усиленного высвобождения из жировых депо, так как скорость образования новых жирных кислот у больных диабетом снижена. Таким образом, при диабете увеличен приток СЖК из жировых депо в печень и другие ткани. Усиление липолиза происходит в результате выпадения нормального тормозного влияния инсулина на гормончувствительную липазу в жировой ткани. Кроме того, снижение утилизации глюкозы приводит к уменьшению содержа­ния глицерин-3-фосфата, необходимого для реэстерификапии жир­ных кислот в самой жировой клетке.

Механизм гипертриглицеридемии при диабете более сложен. В норме богатые триглицеридами липопротеины попадают в плазму либо в виде хиломикронов, образующихся из жира, со­держащегося в пище, либо в виде липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), синтезируемых в печени и кишечнике. Вы­свобождение жирных кислот из триглицеридов обоих видов и их поглощение жировой тканью зависят от дгипрпротеиновой липазы, содержащейся в эндотелии капилляров и активирующейся инсулином. При нелеченом или недостаточно компенсированном диабете снижение активности липопротеиновой липазы обусловлива­ет повышение уровня триглицеридов в плазме, что влияет на содержание хиломикронов, ЛПОНП или чаще обоих классов ли­попротеинов. В повышении синтеза триглицеридов может играть роль и увеличенная доставка жирных кислот в печень, посколь­ку в этом органе образование эфиров между жирными кислотами и глицерином при диабете не нарушается. В результате у боль­ного декомпенсированным диабетом, несмотря на практически полное прекращение синтеза жирных кислот, может увеличивать­ся перегруженная жирами печень и повышаться уровень тригли­церидов в крови. Гипертриглицеридемия наблюдается также при легком инсулинонезависимом диабете, особенно при ожирении. У больных в этих случаях гиперинсулинемия может стимулиро­вать печеночную продукцию ЛПОНП.

Как частота, так и механизм повышения уровня холестерина при диабете остаются невыясненными. По данным различ­ных исследований, распространенность гиперхолестеринемии при инсулинозависимом диабете колеблется от 50%. Зако­номерная зависимость между контролем гликемии и уровнем хо­лестерина в сыворотке отсутствует. Кроме того, при некомпенси­рованном диабете общий синтез стеролов повышается не всегда. Непостоянство связи нарушений холестеринового обмена с дру­гими метаболическими показателями при диабете может опре­деляться тем фактом, что инсулин стимулирует синтез холесте­рина в кишечнике, но подавляет холестериногенез в печени. В любом случае гиперхолестеринемия является, вероятно, одним из факторов, обусловливающих ускорение развития атеросклероза при диабете.

При резко выраженной недостаточности инсулина изменения жирового обмена в жировой ткани, печени и мышцах обуслов­ливают накопление кетоновых тел (бета-оксибутират, ацетоацетат и ацетон). Как уже отмечалось, нормальный «сдерживающий» эффект инсулина на кетонемию обусловливается его способностью тормозить липолиз, снижать окисление жирных кислот до кето­новых тел в печени и стимулировать утилизацию последних мыш­цами. При тяжелой инсулиновой недостаточности увеличивается

Рис. 10—35. Патологиче­ская физиология метабо­лических нарушений в состоянии сытости у больных диабетом. Сни­жение поглощения глю­козы печенью и мышца­ми приводит к гипер­гликемии после приема углеводной пищи. После потребления белковой пищи развивается гипераминоацидемия из-за снижения поглощения аминокислот (АК) мыш­цей; гипергликемия обусловливается не встречающим противодействия эффектом чрезмерного повышения уровня глюкагона в плазме. После приема жирной пищи снижен­ная активность липопро­теиновой липазы опре­деляет уменьшение кли­ренса хиломикронов и снижение поглощения свободных жирных кислот (СЖК) жировой тканью, что приводит к гипертриглицеридемии. Может наблюдаться и увеличение продукции триглицеридов печенью вследствие повышенной доставки СЖК в этот орган. как доставка жирных кислот в печень, так и активность фермен­та, ограничивающего скорость окисления жирных кислот в дан­ном органе (ацилкарнитинтрансфераза). Изменения активности этого фермента в печени опосредуются повышением содержания карнитина и снижением уровня малонил-СоА (первый промежу­точный продукт синтеза жирных кислот), который в норме инги­бирует ацилкарнитинтрансферазу [15]. Дополнительную роль в механизме гиперкетонемии играет снижение утилизации кетоно­вых тел мышцами.

РЕЗЮМЕ

Слегка или умеренно выраженный дефицит инсулина характери­зуется невозможностью восстановления или увеличения запасов энергетических веществ в организме при потреблении пищи (рис. 10—35). при потреблении пищи, содержащей глюкозу, отсутствие поглощения ее печенью и в меньшей мере мышцами обусловливает гипергликемию. Пpи поступлении белка дефицит инсулина приводит к снижению поглощения аминокислот мышцами и развитию гипераминоацидемии. Гиперсекреция глюкагона в ответ на :белковое питание вызывает гипергликемию. При потреблении пищи, содержащей жир, появляется гипертриглицери­демия после еды, обусловленная недостаточной элиминацией

Рис. 10—36. Патологиче­ская физиология мета­болических нарушений в состоянии натощак у больных инсулинозависимым диабетом. Гипер-гликемия определяется повышением глюконео­генеза, стимулируемого отчасти ускоренным протеолизом и высвобождением аминокислот из мышцы, что лежит и в основе гипераминацидемии. Повышенный липолиз приводит к уве­личению уровня сво­бодных жирных кислот (СЖК) в плазме. Гиперкетонемия является результатом повышенной доставки СЖК в печень, равно как и усиленной стимуляции b-окисления в печени (см. рис.10—9).

жирных кислот из циркулирующих хиломикронов вследствие сни­жения активности липопротеиновой липазы.

При более выраженном дефиците инсулина наблюдается по­вышение уровня в крови всех этих энергетических веществ: глю­козы, аминокислот, жирных кислот, а также кетоновых тел не только в состоянии сытости, но и натощак (рис. 10—36). По­вышение содержания субстратов в крови происходит вследствие ускоренного опустошения запасов энергетических веществ в ор­ганизме (повышенный протеолиз и липолиз), а также чрезмерной продукции глюкозы и кетоновых тел из соответствующих пред­шественников (аминокислот и жирных кислот), в избытке посту­пающих в кровоток.

ДИАГНОСТИКА

Несмотря на многочисленные данные о нарушении секреции ин­сулина и/или чувствительности к нему при диабете, клиницист обосновывает диагноз этого заболевания фактом гипергликемии. При явной симптоматике (полидипсия, полиурия, полифагия и исхудание) гипергликемия у больного, по всей вероятности, на­блюдается не только после приема пищи, но и натощак. Однако в отсутствие симптомов у больного с нормальным уровнем глю­козы в плазме натощак критерии диагностики и показания к проведению глюкозотолерантных тестов остаются предметом раз­ногласий [137]. Независимо от применяемых критериев точная интерпретация лабораторных данных требует правильного пони­мания методических и физиологических факторов, влияющих на результаты определения концентрации глюкозы.

После внедрения автоматических лабораторных методов для определения содержания глюкозы обычно используют не цельную кровь, а плазму. Меньшая концентрация глюкозы в эритроцитах по сравнению с внеклеточной жидкостью объясняет тот факт, что при определении в цельной крови уровень ее составляет 85% от уровня глюкозы в плазме. Из химических методов для опре­деления глюкозы в плазме наиболее широко применяются феррицианидная методика Гоффмана (используемая в автоанализа­торах и не специфическая для глюкозы) или специфичные для глюкозы ферментативные методы (глюкозооксидазный или гексо­киназный); методики, основанные на восстановлении меди (на­пример, метод Сомоджи—Нельсона), в настоящее время приме­няются реже. Неспецифичность феррицианидного метода обуслов­ливает получение ложно завышенных показателей «гликемии» в присутствии восстанавливающих веществ в плазме больных с уремией или у больных, принимающих большие дозы аскорбино­вой кислоты. Если концентрацию глюкозы нельзя определить немедленно с помощью глюкозоанализатора, то пробы крови сле­дует отбирать в пробирки, содержащие фторид натрия (ингибитор гликолиза) и центрифугировать не позднее чем через 4 ч, со­храняя плазму до проведения анализа в замороженном виде.

СОДЕРЖАНИЕ ГЛЮКОЗЫ В ПЛАЗМЕ НАТОЩАК

У здоровых лиц концентрация глюкозы в плазме натощак (после ночного в течение 10—14 ч голодания), как правило, ниже 1100 мг/л. Уровень глюкозы в плазме натощак, превышающий 1400 мг/л — это наверняка отклонение от нормы, и если он обна­руживается при повторном исследовании (чтобы исключить лабо­раторную ошибку или забывчивость человека в отношении приема пищи), то это позволяет поставить диагноз диабета. Многие из рассматриваемых далее факторов, влияющих на толерантность к глюкозе (например, возраст, диета, физическая активность), слабо влияют на уровень глюкозы в плазме натощак. С другой стороны, интеркуррентные заболевания в силу своих «стрессорных» эф­фектов (см. раздел «Стрессорная гипергликемия») могут вызы­вать гипергликемию натощак, которая исчезает после ликвидации патологического процесса. Однако такие лица могут быть более подвержены развитию в последующем спонтанного хронического диабета.

ПЕРОРАЛЬНЫЙ ГЛЮКОЗОТОЛЕРАНТНЫЙ ТЕСТ

Если уровень глюкозы в плазме натощак находится в пределах нормы или между 1100 и 1400 мг/л, то углеводный обмен все же может оказаться нарушенным, о чем свидетельствует реакция гликемии в ответ на нагрузку глюкозой, введенной внутрь или внутривенно. Чаще всего для оценки состояния углеводного об­мена используют оральный глюкозотолерантный тест. Для того чтобы правильно интерпретировать результаты этого теста, необ­ходимо стандартизовать его условия. Тест следует проводить по утрам, после ночного (в течение 10—14 ч) голодания. Во время проведения теста больной должен сидеть или лежать на спине и не курить. После отбора пробы крови натощак ему дают раствор глюкозы (обычно коммерческий препарат), который он должен выпить в течение 5 мин (в расчете 1,75 г глюкозы на 1 кг массы тела до максимальной дозы 100 г). Результаты не меняются, если за максимальную дозу принимают 75 г. Затем берут пробы ве­нозной крови через 60, 90 и 120 мин. У больных с подозрением на гипогликемию берут дополнительные пробы крови через 3, 4 и 5 ч, а также в любой момент, когда больной сообщит о появ­лении симптомов.

В прошлом в качестве необходимой подготовки для исключе­ния нарушений глюкозотолерантности, связанных с состоянием, сходным с голоданием, рекомендовалось в течение по крайней мере 3 дней перед проведением теста потреблять высокоуглевод­ную диету (300 г углеводов в день). Однако уменьшение содер­жания углеводов в диете даже до 100 г в день не снижает толе­рантности к глюкозе [138]. Повышать потребление углеводов пе­ред началом пробы нужно только в том случае, если больной находился на очень ограниченном в отношении диеты режиме.

Факторы, влияющие на глюкозотолерантность

На способность метаболизировать глюкозу после сахарной нагруз­ки влияют возраст человека, его физическая активность, диета, лекарственные средства и интеркуррентные заболевания (табл. 10-12).

Таблица 10—12. Факторы, влияющие на результаты глюкозотолерантного теста

Возраст (повышение уровня глюкозы на 100 мг/л за каждое 10-летие после

50 лет)

Отсутствие физической активности Диета (если менее 100 г углеводов в день) Лекарственные вещества

Выводящие калий диуретики

Дилантин

Алкоголь (большие количества)

Кортикостероиды

Оральные контрацептивы

Психотропные вещества Интеркуррентные заболевания

Эндокринные

Почечная недостаточность

Цирроз печени

Неспецифический тяжелый стресс Инфаркт миокарда Сепсис

Возраст представляет собой один из наиболее важных факто­ров, влияющих на результаты глюкозотолерантного теста [139]. По сравнению с более молодыми людьми у лиц в возрасте старше 50 лет прогрессивно повышаются показатели глюкозотолерантно­го теста на 1-м и 2-м часу. Главным фактором, определяющим возрастное снижение толерантности к глюкозе, является умень­шение чувствительности тканей к инсулину [140]. Хотя в этом могут играть роль снижение физической активности и малая масса тела, процесс старения сам по себе обусловливает развитие инсулинорезистентности. Вообще говоря, количество глюкозы в течение 1—2 ч при проведении глюкозотолерантного теста в каж­дые 10 лет после возраста 50 лет увеличивается на 100 мг/л. Если диагностические критерии (см. далее) не учитывали бы возраст, то к больным диабетом пришлось бы отнести 70% лиц в возрасте старше 70 лет.

Отсутствие физической активности при длительном постель­ном режиме (несколько недель и более) также приводит к по­вышению уровня глюкозы в плазме после нагрузки. Как и в от­ношении возраста, эффект отсутствия активности сводится к сни­жению чувствительности к инсулину, а не его секреции. В противоположность этому значительное повышение физической активности (например, у спортсменов) увеличивает чувствитель­ность к инсулину. При этом, однако, обнаруживают нормальный прирост уровня глюкозы при проведении глюкозотолерантного теста, но лишь минимальное повышение уровня инсулина в плаз­ме [141]. Углеводный обмен колеблется в течение суток: ранним вечером и утром наблюдается некоторое замедление исчезновения введенной глюкозы. Как уже отмечалось, резкое ограничение уг­леводов в диете (менее 100 г в день) снижает толерантность к глюкозе.

На толерантность к глюкозе могут влиять и разнообразные лекарственные вещества. При любой возможности их применение следует прекратить за 3 дня до проведения глюкозотолерантного теста. Толерантность к глюкозе снижают большие количества ал­коголя, тиазиды и другие выводящие калий диуретики (например, фуросемид и хлорталидон) и высокие дозы дилантина (которые снижают секрецию инсулина). Оральные контрацептивы (эстрогенпрогестины) нарушают толерантность к глюкозе главным об­разом за счет своего эстрогенового компонента. Такие психотроп­ные вещества, как фенотиазины и трициклические антидепрессан­ты [амитриптилин, имипрамин (имизин), нортриптилин], уменьшают скорость исчезновения глюкозы. Однако и само по се­бе состояние депрессии сопровождается снижением глюкозотоле­рантности, нормализующейся по мере улучшения настроения. Частота выявления случаев нарушения толерантности к глюкозе повышается при различных эндокринных заболеваниях, например при акромегалии и спонтанном или ятрогенном синдроме Кушин­га, а также при почечной недостаточности и циррозе печени. Па­тогенетическими факторами при почечной недостаточности явля­ются резистентность к инсулину, гиперглюкагонемия и повыше­ние чувствительности к глюкагону [84]. При циррозе печени шунтирование крови между воротной системой и большим кру- гом кровообращения приводит к снижению поглощения глюкозы печенью, инсулинорезистентности, снижению секреции инсулина и гиперглюкагонемии, что может определять нарушение глюкозотолерантности [92]. Толерантность к глюкозе может снижаться также вследствие неспецифических стрессорных эффектов при любом остром заболевании (например, инфаркт миокарда, сепсис) (см. раздел «Стрессорная гипергликемия»).

Диагностические критерии

Критерии, рекомендуемые для установления диагноза диабета на основании глюкозотолерантного теста, широко варьируют. В прош­лом наиболее широко были распространены критерии, предло­женные Fajans и Conn (табл. 10—13). Однако даже при учете возраста на основании этих критериев нельзя надежно устано­вить диагноз диабета.

Таблица 10—13. Критерии для диагноза диабета, разработанные на основании перорального глюкозотолерантного теста

(концентрация глюкозы в плазме, мг/л)

Время после приема глюкозы, мин	Fajans—Conn	Международная рабочая группа ("Национальный институт здоровья США, 1979)1
явный диабет	нарушенная толе­рантность к глюкозе
30	1
60	195	Одно из значений	Одно из значений
90	165 J	>200	>200
120	1402	>200	>1402, но <200

National Diabetes Data Group: Diabetes, 1979, 28, 1939.

² У обследуемых в возрасте старше 50 лет на каждое 10-летие следует при­бавлять по 100 мг/л.

Во-первых, в крупных обзорах сообщается, что в большинстве популяционных групп не удалось выявить бимодального распре­деления показателей гликемии (четкая группировка цифр вокруг нормального и патологического пика распределения). В резуль­тате любые используемые критерии так или иначе произвольны (например, два стандартных отклонения выше средней). Во-вто­рых, при повторении глюкозотолерантного теста у многих лиц встречается превышение «нормальных границ» при первом ис­следовании и нормализация при повторном. В-третьих, в течение 10 лет явный диабет (гипергликемия натощак) развивается не бо­лее чем у 10—50% лиц, отнесенных к патологической группе на основании критериев Fajans — Conn или близких показателей (1—5% в год) [142]. Примерно у той же части обследованных при повторном проведении теста обнаруживают нормализацию сахарной кривой. В-четвертых, хотя у больных с незначительны­ми нарушениями глюкозотолерантного теста существует повы­шенный риск макроангиопатий (атеросклероза), но у них не раз­вивается микроангиопатия (ретинопатия, нефропатия), наблюдае­мая у больных с явным диабетом [143]. Наконец, недавно проведенные среди индейцев Пима исследования обнаружили би­модальное распределение по результатам глюкозотолерантного теста: показатель гликемии, через 2 ч превышающий цифру 2000 мг/л, позволял разграничивать больных диабетом и здоро­вых лиц [144]. У лиц, у которых этот показатель превышал 2000 мг/л, развивались отдаленные осложнения диабета, такие, как ретинопатия и нефропатия.

Учитывая все эти данные, Международная исследовательская группа от имени Национального института здоровья США реко­мендовала новые критерии для диагностики диабета у лиц, у которых отсутствует гипергликемия натощак (см. табл. 10—13). В отсутствие гипергликемии диагноз диабета ставят в том слу­чае, если уровень глюкозы через 2 ч превышал 2000 мг/л, а одно из значений (на 30-й и 60-й или 90-й минуте) также превышал 2000 мг/л. Если уровень глюкозы в плазме занимает промежуточ­ное положение между нормой и явным диабетом (через 2 ч от 1400 до 2000 мг/л плюс одно из значений между 30-й и 90-й ми­нутой больше 2000 мг/л), то ставят диагноз нарушенной толерантности к глюкозе. Раньше этих лиц относили к группам «химического», «латентного» или «субклинического» диабета. Этими терминами не следует пользоваться потому, что они оставляют сомнения в существовании реального заболевания диабетом. Тем не менее у таких лиц чаще, чем в общей популя­ции, наблюдается развитие сердечно-сосудистой патологии и яв­ного диабета.

Уплощенная сахарная кривая

Диабетологу часто приходится консультировать больных по поводу уплощенной сахарной кривой, при которой в первые сроки глюкозотолерантного теста наблюда­ют лишь минимальное повышение уровня глюкозы в крови. Этим больным иногда ставят ошибочный диагноз гипогликемии, легко протекающего диабета или нарушения всасывания глюкозы. Сле­дует помнить, что после приема 100 г глюкозы ее уровень в крови через 1 ч остается ниже 1000 мг/л почти у 35% здоровых лиц и не превышает 900 мг/л в 19% случаев [145]. В отсутствие других подтверждающих признаков такие уплощенные кривые не следует интерпретировать как показатель гипогликемии, на­рушений всасывания или глюкозотолерантности.

Показания к проведению глюкозотолерантного теста

У больных с гипергликемией натощак нет необходимости прово­дить глюкозотолерантный тест для диагностики диабета. Не нуж­но также проводить этот тест без разбора у всех лиц с нормаль­ным уровнем глюкозы натощак. Хотя сам по себе глюкозотоле- рантный тест не представляет непосредственной опасности для больного, но в настоящее время выяснены различные отрицатель­ные стороны гипердиагностики диабета. Гипердиагностика может снизить шансы больного на трудоустройство, вызвать отказ к страховании жизни или медицинском страховании, нанести пси­хическую травму больному и его семье и обусловить неоправдан­ное применение противодиабетических средств. Значение этих по­тенциальных опасностей подчеркивается следующими наблюде­ниями: 1) у большой части (до 50%) лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе повторно проведенный тест обнаружи­вает нормализацию соответствующих показателей; 2) назначение препаратов сульфонилмочевины не уменьшает частоту перехода нарушенной глюкозотолерантности в явный диабет [146]. Глюкозотолерантный тест не должен применяться в качестве средства массового или даже индивидуального скрининга; его применение следует ограничить ситуациями, в которых существует вероятность положительного эффекта определенных мероприятий.

Выявление нарушенной толерантности к глюкозе при ожире­нии может явиться стимулом (как для больного, так и для врача) к применению снижающей массу тела диеты, поскольку норма­лизация массы тела обычно приводит к нормализации углеводного! обмена. При беременности (см. далее) адекватное лечение гестационного диабета инсулином, особенно у больных в возрасте-старше 25 лет, повышает жизнеспособность плода. У лиц с вы­сокой генетической предрасположенностью к диабету (например,, при явном диабете у обоих родителей) неизмененные результаты глюкозотолерантного теста могут иметь прогностическое значение-и ликвидировать беспокойство (поскольку за последующие-5—10 лет явный диабет развивается менее чем у 2% лиц с нор­мальной толерантностью к глюкозе). Наконец, глюкозотолерантный тест может оказаться полезным при обследовании больных с нефротическим синдромом, периферической нейропатией или преждевременным атеросклерозом, поскольку эти синдромы в ка­честве осложнений диабета могут проявляться раньше развития гипергликемии натощак.

ВНУТРИВЕННЫЙ ГЛЮКОЗОТОЛЕРАНТНЫЙ ТЕСТ

Внутривенный глюкозотолерантный тест применяется менее ши­роко, чем пероральный, но может обладать преимуществом у лиц, у которых нагрузка глюкозой вызывает тошноту или они страдают желудочно-кишечными заболеваниями с нарушением всасывания. Глюкозу вводят внутривенно в виде 50% раствора в течение 2—4 мин, либо в стандартной дозе 25 г, либо в дозе 0,5 г/кг идеальной массы тела. Затем с интервалами в 10 мин в течение 60 мин берут пробы крови.

Принцип пробы основан на предположении о том, что кривая исчезновения глюкозы из крови подчиняется логарифмической зависимости и может быть представлена в виде уравнениям C_t=C₀e~^kt, где С₀—концентрация глюкозы в нулевой момент, C_t — концентрация глюкозы в момент t, a k — константа скорости или скорость снижения уровня глюкозы в процентах за 1 мин. Расчет k упрощается при определении t_1/2, т. е. времени, необхо­димого для снижения уровня глюкозы наполовину, с использова­нием формулы k = 0,69 / t_1/2 • 100.

У здоровых лиц значение k превышает 1, 2. При нарушенной глюкозотолерантности k становится меньше 1.

ДРУГИЕ ТЕСТЫ НА ТОЛЕРАНТНОСТЬ

При пограничном диабете для повышения диагностической чув­ствительности был предложен глюкозотолерантный тест с кор­тизоном. Хорошо известно, что кортикостероиды препятствуют действию инсулина. Тем не менее у здоровых лиц происходит адекватное увеличение секреции инсулина, обеспечивающее со­хранение толерантности к глюкозе. Однако в условиях даже очень небольшого повреждения b-клеток можно было бы ожидать, что секреторная реакция инсулина, хотя и адекватна в обычных об­стоятельствах, но недостаточна для удовлетворения потребностей, создаваемых приемом глюкокортикоида. Как впервые предложил Fajans, 50 мг кортизона ацетата (или 10 мг преднизона) вводят накануне вечером и повторно за 2 ч до проведения глюкозотоле­рантного теста. На практике, однако, эта методика не обнаружила большей чувствительности, чем стандартный пероральный тест.

В прошлом для диагностики диабета рекомендовали проведе­ние толерантного теста с использованием толбутамида (бутамид). По этой методике реакцию глюкозы крови определяют через 20 и 30 мин после внутривенного введения 1 г бутамида натрия. Однако при этом значительно перекрываются результаты теста у здоровых лиц и лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе (судя по данным перорального или внутривенного глюкозотоле­рантного теста). В связи с этим указанный тест мало полезен для диагностики диабета.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ИНСУЛИНА

При проведении глюкозотолерантных тестов в исследовательских целях, связанных с изучением секреции инсулина и/или чувстви­тельности к инсулину, часто определяют уровень этого гормона в плазме или сыворотке. В клинической практике такие опреде­ления не дают дополнительной информации, которая облегчала бы диагностику диабета или нарушенной глюкозотолерантности. Это особенно справедливо в отношении инсулинонезависимого (тип II) диабета в результате гетерогенности инсулиновой реак­ции, а также потому, что эти больные страдают ожирением, кото- рое само по себе повышает уровень инсулина в крови. Определение инсулина следует ограничить научными исследованиями илп слу­чаями подозрения на гипогликемию вследствие островковоклеточ­ной опухоли.

ГЛЮКОЗА В МОЧЕ

В клинике определение глюкозы в моче осуществляют либо с по­мощью таблеток, содержащих реагенты, необходимые для вос­становления сульфата меди (клинитест), либо с помощью бу­мажных полосок, пропитанных специфическими для глюкозы ферментами (тестейп, клинистикс). Таблетки с сульфатом меди применяют для определения глюкозы в концентрациях 0,25—2%. Однако они неспецифичны для глюкозы и в присутствии других восстанавливающих веществ, например лактозы (появляющаяся иногда при беременности), пентоз (при семейной пентозурии), гомогентистиновой кислоты (при алкаптонурии), аскорбиновой кис­лоты (у лиц, принимающих большие дозы витамина С), салицилатов, цефалотина и налидиксовой кислоты, могут давать ложно­положительные результаты. С другой стороны, бумажные полоски более специфичны, но в присутствие в моче различных ингиби­торов ферментов, например аскорбиновой кислоты, салицилатов,, L-дофа, могут давать ложноотрицательные результаты. Кроме то­го, они настолько чувствительны, что с их помощью можно об­наружить концентрации глюкозы от 0,1 до 0,25%.

Независимо от применяемой методики уровень глюкозы в мо­че не обязательно отражает ее концентрацию в плазме крови. Глюкоза, попадающая в гломерулярный фильтрат, полностью ре­абсорбируется до тех пор, пока не будет превышена максимальная способность канальцев к элиминации сахара. У здорового челове­ка это происходит при концентрации глюкозы в плазме 1600— 1800 мг/л, что и составляет почечный порог. Однако этот порог варьирует у разных лиц и меняется при изменении почечной функции. У лиц с низким почечным порогом глюкоза может по­являться в моче даже при ее нормальном содержании в плазме, а у некоторых больных с заболеваниями почек даже высокие концентрации глюкозы в крови могут не сопровождаться глюко­зурией. Кроме того, уровень сахара в пузырной моче в любое данное время отражает его концентрацию в крови в момент сек­реции мочи почками, а не в момент выделения мочи из пузыря. В связи с этим если обследуемый не мочился в течение несколь­ких часов, степень глюкозурии может быть слабо связана с гли­кемией в момент мочеиспускания. Диагноз никогда не следует устанавливать только на основании однократного или даже по­вторного определения глюкозы в моче; необходимо знать уровень сахара в плазме или цельной крови. Однако у больных с установ­ленным диабетом уровень глюкозы в моче (так называемая моче­вая фракция) является показателем контроля гликемии. Этот по­казатель особенно полезен при использовании проб второй порции мочи (т. е. проверяется моча, выделяемая в пределах 30 мин после предыдущего мочеиспускания).

ГЛИКОЗИЛИРОВАННЫЙ ГЕМОГЛОБИН

В течение уже более 10 лет известно, что эритроциты больных диабетом содержат больший процент минорного компонента гемо­глобина, который элюируется при катионно-обменной хромато­графии перед главным пиком А-гемоглобина и называется гемо­глобином A_1с. Последующие исследования обнаружили увеличе­ние содержания еще двух отрицательно заряженных минорных компонентов гемоглобина (гемоглобины A_1а и А_1b). Каждый из этих гемоглобинов структурно идентичен гемоглобину А за ис­ключением глюкозы или глюкозофосфата, связанных с валином на аминоконце b-цепи. Образование гликозилированного гемогло­бина отражает неферментативную модификацию гемоглобинового белка после его синтеза, которая зависит от концентрации глюкозы [147]. У больных некомпенсированным диабетом содержание гликозилированного гемоглобина увеличивается до 12—15%, тогда как у здоровых лиц оно составляет 4—6% (рис. 10—37). Особый интерес представляет тот факт, что концентрация глико­зилированного гемоглобина является усредненным во времени noказателем уровня глюкозы в крови за период 4—6 нед, а не ее-уровня в момент взятия пробы крови. Определение гликозилированного гемоглобина может служить более надежным по­казателем общего контроля за глюкозой в плазме, чем отдельные определения ее. К сожалению, методы определения гликозили­рованного гемоглобина (будь то колоночная хроматография или колориметрия) сложны и трудоемки [149]. Кроме того, пока не до­казано, что нормализация уровня гликозилированного гемоглоби­на служит адекватной конечной целью лечения диабета. Опреде­ление гликозилированного гемоглобина в настоящее время нельзя рекомендовать в качестве рутинной процедуры при анализе тече­ния и оценке лечения диабета. Однако у больных с широкими колебаниями содержания глюкозы в плазме или расхождением результатов мочевых тестов, проводимых на дому, и определений уровня глюкозы в плазме измерение концентрации гликозилиро­ванного гемоглобина может способствовать уточнению степени компенсации диабета.

Рис. 10—37. Зависимость содержания гликозилированного гемоглобина от предшествующего в течение 2 мес (от 43 до 70 дней) уровня глюкозы в моче у больных диабетом.

n=42- v=8 9: v=66,7; r=0,57: p<0,001 (по Gabbay К. Н. et al., J. Clin. Endocrinol. Me-tab., 1977, 44, 859).

Уровень гемоглобина A_1c коррелирует с повышением уровня глюкозы в плазме при проведении глюкозотолерантного теста [147]. Однако сложность методик определения и отсутствие ис­следований по оценке чувствительности и специфичности повы­шения гликозилированного гемоглобина у лиц без явного диабета препятствуют применению этого метода в качестве диагностиче­ского теста при диабете.

РЕЗЮМЕ ОТНОСИТЕЛЬНО ДИАГНОСТИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ И ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ТЕРМИНОЛОГИИ

Диагноз диабета основывается на выявлении, во-первых, гипер­гликемии натощак (уровень глюкозы в плазме превышает 1400 мг/л) более чем при однократном определении и, во-вторых, уровня глюкозы в плазме на 2-м часу перорального глюко­зотолерантного теста (плюс в один из предыдущих сроков) более 2000 мг/л. Цифра между 1400 и 2000 мг/л, полученная на 2-м ча­су перорального глюкозотолерантного теста, указывает на нару­шение толерантности к глюкозе. У больных с этим диагнозом следует ожидать развития явного диабета с частотой 1—5% в год, а без такого перехода они обычно не составляют группу повышенного риска в отношении развития микроангио­патии. Терминами «химический», «латентный» и «бессимптомный» ,яли «субклинический» диабет, ранее применявшимися в отноше­нии больных с нарушенной толерантностью к глюкозе, пользо­ваться не следует. Термин «предиабет» можно использовать в отношении лиц с совершенно нормальной глюкозотолерантностью, у которых предопределено развитие явного диабета. Из-за сложности и неоднородности генетических и окружающих фак­торов, играющих роль в развитии диабета, состояние предиабета может быть с определенностью идентифицировано только ретро­спективно. Гестационным диабетом называют диабет или нарушение толерантности к глюкозе при беременности, часто исчезающий после родов. Подробнее этот вопрос рассматривается в разделе «Беременность и диабет».

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ

Распространенность диабета следует оценивать лишь с учетом от­носительной произвольности критериев, применяющихся при диа­гностике. Недавняя программа массового скрининга в Кливленде,. Огайо (США), в которой положительным в отношении диабета показателем считали уровень глюкозы в капиллярной крови на 2-м часу проведения теста, равный 140 мг/100 мл или выше, вы­явила общую распространенность диабета у 4,1 % населения [150]. Однако явный диабет встречается только у 2% населения. Распространенность инсулинозависимого диабета (I тип) состав­ляет приблизительно 0,5%.

Распространенность диабета широко варьирует в разных эт­нических группах. Он никогда не встречается у эскимосов и, на­против, достигает наибольшей частоты у индейцев Пима, у ко­торых, согласно общепринятой трактовке результатов перораль­ного глюкозотолерантного теста, диагноз диабета был установлен у 50% населения. Это не является специфической прерогативой индейцев, поскольку у индейцев другого племени (Кокона) час­тота диабета гораздо меньше, несмотря на примерно такую же распространенность у них ожирения. Как уже отмечалось, ин­дейцы Пима отличаются от других популяционных групп бимо­дальным распределением показателей глюкозотолерантного теста с четкой границей раздела между здоровыми и больными диабе­том лицами, проходящей между 2000 и 2500 мг/л [144].

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ

Цветущий диабет (т. е. диабетический кетоацидоз) может раз­виться и в отсутствие каких бы то ни было патогномоничных повреждений, обнаруживаемых при гистологическом исследова­нии. Это особенно справедливо в отношении больных, которые страдают диабетом в течение относительно короткого времени (несколько месяцев). Однако у большинства умерших от диабета наблюдаются гистологические изменения в островках Лангерган­са, а при длительно текущем диабете имеются патогномоничные повреждения в мелких кровеносных сосудах (микроангиопатия) и периферических нервах (нейропатия).

ОСТРОВКИ ЛАНГЕРГАНСА

Как уже отмечалось (см. раздел «Этиология»), у больных, умер­ших через несколько дней или недель после развития инсулино­зависимого диабета (I тип), часто наблюдается лимфоцитарная инфильтрация островков (инсулит). Эти данные упоминались в качестве доказательства аутоиммунной и/или вирусной этиологии диабета I типа (см. рис. 10—28). Помимо инфильтративных из­менений, иммуноцитохимические исследования обнаруживают уменьшением числа b-клеток, тогда как число a- и D-клеток не изменяется [151]. Если со времени установления диагноза диабе­та прошло 5 лет и более, то находят уменьшение количества островков, их размеров и числа b-клеток в них. По мере прогрес­сирования заболевания примерно у 40% больных в конце концов развивается гиалнновое перерождение, проявляющееся аморфны­ми отложениями (с характеристиками окрашивания, свойственны­ми амилоиду) вокруг кровеносных сосудов и между клетками. Эти отложения могут быть незначительными, но могут и пол­ностью замещать островок, так что остаются только аморфный материал и кровеносные сосуды. Гиалнновое перерождение у больных диабетом в возрасте старше 40 лет встречается чаще, чем у более молодых больных, и не менее, чем у половины больных, страдающих диабетом более 10 лет.

Примерно у 25% больных отмечается фиброз. Он начинается с утолщения капсулы и инвазии в островки фиброзной ткани, которая в конце концов полностью замещает функционирующие клетки. Процесс распространяется и за пределы островков, в зна­чительной мере захватывая иногда и внешнесекреторную ткань поджелудочной железы. Хотя гиалинизация и фиброз поврежда­ют как a-, так и b-клетки, последние страдают сильнее.

У небольшого процента больных обнаруживают гликогеноз островков, проявляющийся крупными вакуолизированными клет­ками. О таких изменениях, раньше называемых гидропической дегенерацией, в настоящее время известно, что они обычно яв­ляются своеобразным отражением тяжелой персистирующей гипергликемии.

У некоторых больных с инсулинонезависимым диабетом (II тип) гистологические изменения в островках минимальны или отсутствуют. Однако тщательное определение объема островков обнаруживает уменьшение массы островковых клеток практиче­ски у всех больных диабетом [151].

КРОВЕНОСНЫЕ СОСУДЫ

У больных диабетом артериосклероз встречается чаще и в более молодом возрасте, чем у лиц, не страдающих диабетом [1]. Одна­ко что касается поражений коронарных артерий и крупных пе­риферических сосудов (две основные сосудистые области, пато­логия которых обусловливает клинические проявления— инфаркт миокарда и гангрену), то их гистологический характер (образова­ние атероматозных бляшек) не отличается от того, что наблюда­ется в общей популяции.

Тем не менее диабет предрасполагает к развитию специфиче­ских сосудистых поражений, называемых микроангиопатией. Этот термин обусловлен тем, что раньше всего повреждения появля­ются в капиллярах и прекапиллярных артериолах. Характерным признаком ранней диабетической микроангиопатии является утолщение базальной мембраны капилляров, (рис. 10—38). При све­товой микроскопии это утолщение определяется накоплением ШИК-положительного материала, состоящего из гликопротеинов. Утолщение базальной мембраны может наблюдаться практически во всех тканях (включая кожу и мышцы), но приобретает особое значение при локализации в почечных клубочках (диабе-_ т и ческа я нефропатия) и в сетчатке (диабетическая, ретинопатия. Вопреки начальным утверждениям, утолщение базальной мембраны в мышечной ткани связано с продол­жительностью клинически явного диабета и отсутствует у здо­ровых однояйцевых близнецов, больных диабетом [152].

Рис. 10—38. Схематическое изображение базальной мембраны (БМ) капилляров почечных клубочков, кожи и мышц здорового человека и больного диабетом. Утолщение БМ является наиболее ранним признаком диабети­ческой микроангиопатии.

ЭНД — эндотелиальная клетка, ЭП — эпителиальная клетка, ЭР — эритроцит (по Siperstein M., Adv. Intern. Med., 1972, 18, 325).

ПОЧКИ

У больных со «свежим» диабетом I типа увеличены размеры по­чек (судя по результатам рентгенографии) и объем клубочковых петель, что обнаруживают при биопсии. Уже через несколько месяцев после начала инсулинотерапии наблюдается уменьшение размеров почек до нормы.

Утолщение базальной мембраны клубочков и присутствие ШИК-положительного материала (подобного веществу базальной мембраны) выявляются при электронно-микроскопическом ис­следовании почечных биоптатов, полученных через 2 года после клинического проявления диабета. Это утолщение может прогрессировать, так что в конпе концов весь клубочек замещается слоем аморфного вещества. В других случаях, которые впервые были описаны Kimmelstiel и Wilson, в клубочке собираются узелковые массы, что весьма характерно для сахарного диабета. Поврежде­ния при синдроме Киммельштиля—Вильсона заключаются в отло­жении ацидофильных и ШИК-положительных сферических гиа­лнновых масс внутри клубочковых петель (рис. 10—39). Анало­гичное утолщение базальной мембраны, но выраженное в меньшей степени в редких случаях обнаруживается и до разви­тия клинически явного диабета. Эти данные используют как до­казательство отсутствия причинно-следственной связи между на­рушением углеводного обмена и микрососудистыми повреждения­ми, но нельзя исключить возможность того, что у таких больных развитию указанных повреждений предшествовали легкие коле­бания толерантности к глюкозе. Кроме того, как уже отмечалось, даже при явном диабете ни с помощью светового, ни с помощью электронного микроскопа не выявляется утолщение базальной мембраны без того, чтобы метаболические нарушения (например, гипергликемия) продолжались по крайней мере в течение 2 лет.

Рис. 10—39. Срез почки больного диабетом I типа. Виден межкапиллярный гломерулосклероз (синдром Киммельштиля—Вильсона), характерный для диабетической нефропатии (предоставлено М. Kashgarian).

ОРГАН ЗРЕНИЯ

Наиболее ранними гистологическими изменениями при диабети­ческой ретинопатии являются микроаневризмы: круглые или ве­ретенообразные выпячивания стенок капилляров. Эти поврежде­ния часто сопровождаются исчезновением перицитов (пристеноч­ные клетки, в норме окружающие эндотелиальные клетки) и по­явлением по соседству участков закупорки капилляров. Является ли закупорка причиной или следствием микроаневризм — неиз­вестно. Желтые экссудаты, выявляемые при исследовании глазного дна, состоят из очаговых экстравазатов жира и белка в глубоких слоях сетчатки. В глубоких слоях наблюдаются и кро­воизлияния (имеющие круглую форму). Пролиферативная ретинопатия характеризуется неоваскуляризацией, т. е. об­разованием новых сосудов, которые вновь подвергаются регрес­сии и рубцеванию, приводя к появлению фиброзно-сосудистой ткани, образующей сращения со стекловидным телом. Сокраще­ние рубцовой ткани вызывает кровоизлияния из нежных сосудов, стекловидного тела или отслойку сетчатки, которые являются дву­мя основными причинами слепоты при диабетической ретинопатии. Слепота может развиться и в тех случаях, когда кровоиз­лияния в сетчатке захватывают область зрительного пятна.

НЕРВНАЯ СИСТЕМА

У больных с диабетической периферической полинейропатией от­мечаются сегментарная демиелинизация, пролиферация леммоцитов и разрастание соединительнотканных элементов, тогда как vasa nervorum сохраняют свою функцию и не обнаруживают зна­чительных изменений. В отличие от этого морфологической осно­вой парезов черепных нервов и сложной мононейропатии, связанных с диабетом, являются ишемические повреждения, обусловленные патологией питающих сосудов. [155].

ПРОЧИЕ ТКАНИ

У больных некомпенсированным диабетом часто наблюдается ге­патомегалия вследствие жировой инфильтрации печени. Если она сочетается с гиперхолестеринемией и (в редких случаях) при­знаками воротной гипертензии, говорят о синдроме Мориака [156].

При диабете находили остеопению [157]. Однако механизм уменьшения костной массы не выяснен.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Симптомы и признаки диабета можно разделить на три группы: 1) непосредственно связанные с повышением уровня глюкозы в плазме (например, полидипсия и полиурия); 2) обусловленные специфическими отдаленными проявлениями диабета [например, микроангиопатия (особенно в глазах и почках) и нейропатия]; 3) связанные с ускорением развития или повышенной предрас­положенностью к патологическим процессам, встречающимся в общей популяции (например, атеросклероз, а также кожные и мочевые инфекции). Кроме того, диабетический синдром может протекать клинически скрыто; выявить его можно при обнару­жении гипергликемии или глюкозурии в ходе обычного медицин­ского обследования или в процессе каких-либо иных патологи­ческих процессов. Иногда существование диабета заставляет пред­положить преждевременное развитие инфаркта миокарда ил» поражений периферических сосудов. В редких случаях первыми клиническими проявлениями диабета служит ретинопатия или нефропатия.

СИМПТОМЫ ГИПЕРГЛИКЕМИИ

Если гипергликемия выражена настолько, что приводит к посто­янной глюкозурии (обычно выше 1800 мг/л на протяжении всего-дня или ночи), то должны появиться характерные «поли»-признаки диабета: полидипсия, полиурия и полифагия. Несмотря на повышенное потребление пищи, больные худеют из-за бесполез­ной потери калорий (глюкоза) с. мочой. У больных с высоким почечным порогом в отношении глюкозы (вследствие диабетиче­ской нефропатии или других форм почечной патологии, сопро­вождающейся уменьшением скорости клубочковой фильтрации) может быть постоянная и достаточно выраженная гипергликемия,. не приводящая, однако, к глюкозурии. В таких условиях незави­симо от уровня глюкозы в крови масса тела перестает быть кри­терием компенсации диабета. Повышение уровня глюкозы в крови после еды определяет сонливость, на которую часто жалуются. больные недостаточно компенсированным диабетом.

Усиление глюконеогенеза, играющее роль в развитии гипергликемии натощак, приводит к белковому истощению и увеличе­нию потери азота с мочой. Эти изменения в белковом обмене обусловливают отставание в росте, наблюдающееся у детей с нелеченым или недостаточно компенсированным инсулинзависимым диабетом. Белковое истощение может определять и мышечную слабость, а также играет роль в плохом заживлении ран.

Резкие колебания концентрации глюкозы в крови могут, вызывать затуманивание зрения. Это обусловливается изменениями содержания воды в хрусталике в ответ на изменения осмоляльности плазмы. После начала инсулинотерапии симптомы со сторо­ны зрения могут причинять особое беспокойство. Больного сле­дует успокоить, объяснив ему, что зрительные нарушения в дан­ном случае транзиторны и не обусловлены ретинопатией. Кроме того, пока не стабилизируется уровень глюкозы в крови, не сле­дует подбирать очки.

Хроническая глюкозурия у женщин часто сопровождается вульвовагинитом, который проявляется зудом и зловонными вы­делениями из влагалища. Привлекать внимание к возможной гипергликемии могут также рецидивирующие или тяжёлые кожные инфекции (фурункулез) и целлюлит.

Клинические проявления диабетического кетоацидоза и ги­перосмолярной комы, не сопровождающейся кетозом, рассматри­ваются далее.

ОРГАН ЗРЕНИЯ: ДИАБЕТИЧЕСКАЯ РЕТИНОПАТИЯ

Помимо нарушений аккомодации, связанных с колебаниями уров­ня глюкозы в крови, зрительные симптомы при диабете могут быть результатом катаракты, глаукомы и чаще всего микроангио­патии в сетчатке, называемой обычно диабетической ретинопати­ей. Значение диабетической ретинопатии подчеркивается тем фактом, что в США диабет является ведущей причиной слепоты из всех слепых, больных диабетом, 85% ослепли в результате ретинопатии [158]. Абсолютный риск слепоты зависит как от возраста начала диабета, так и от его продолжительности. Если диабет диагностирован в возрасте 20 лет, то риск слепоты в возрасте около 40 лет в 23 раза выше, чем у людей, не страдаю­щих диабетом. Если диабет диагностирован в возрасте 40 лет, то вероятность ослепнуть к 70 годам в 15 раз выше, чем в общей популяции. Общая частота слепоты среди всех больных диабетом составляет примерно 2% [154].

Клиническую оценку диабетической ретинопатии проводят на основании данных исследования глазного дна и по показаниям данных исследования со щелевой лампой и флюоресцентной ан­гиографии сетчатки. Изменения в сетчатке, наблюдаемые у боль­ных диабетом, делят обычно на простую и пролифера­тивную ретинопатию [158]. Такое разделение имеет как диагностическое, так и терапевтическое значение.

Простая ретинопатия представляет собой самое раннее оф­тальмологическое проявление диабета и означает присутствие микроаневризм, точечных и пятнистых кровоизлияний, экссуда­тов и отека сетчатки (рис. 10—40). При офтальмоскопическом исследовании часто нельзя решить, являются ли маленькие крас­ные пятнышки, видимые на заднем полюсе глазного дна, микро­аневризмами или точечными кровоизлияниями. Образующиеся при диабете экссудаты могут быть «твердыми», желтого цвета с четкими краями или «мягкими», белыми, ватообразными, т. е. се­ровато-белыми образованиями с размытыми краями. Раньше счи­тали, что ватообразные экссудаты — это следствие гипертензии, но в настоящее время известно, что они встречаются у больных диабетом и при нормальном артериальном давлении и соответст­вуют зонам микроинфарктов в поверхностном слое нервных во­локон.

Простая ретинопатия, как правило, не приводит к нарушению зрения, если только отек сетчатки, бляшка твердого экссудата или кровоизлияние в сетчатке не распространяются на желтое пятно (макулопатия). Частота простой ретинопатии увеличива­ется с возрастом больных и длительностью заболевания. Так, она очень редко встречается у больных, диабет у которых диагностирован в возрасте до 30 лет и которые болеют менее 5 лет. С другой стороны, у больных, страдающих диабетом в течение 10 лет и более, ее частота достигает 50%, при длительности диа­бета 15 лет—65%, а при длительности заболевания более 30 лет—80% независимо от возраста в момент установления диагноза заболевания [154]. Повреждения при простой ретинопа­тии непостоянны. При наблюдении за больным в течение многих лет можно заметить, что эти повреждения появляются и исчеза­ют непредсказуемым образом.

Рис. 10—40. Фотография глазного дна, на которой видны кровоизлияния и экссудаты, характерные для простой ретинопатии при диабете (предостав­лено J. Puklin).

Более тяжелой и опасной формой поражения сетчатки явля­ется пролиферативная ретинопатия. Она сводится к неоваскуля­ризации, или образованию новых сосудов (рис. 10—41). Эти со­суды растут из сетчатки (в стекловидное тело) и склонны к кровоизлияниям, особенно в тех случаях, когда они располага­ются вблизи диска зрительного нерва. Это приводит к разраста­нию фиброзной ткани, распространяющейся в стекловидное тело. Кровоизлияния в стекловидном теле вначале могут быть мелки­ми и рассасываться в течение нескольких дней или недель, вы­зывая лишь частичные и временные нарушения зрения. Однако при массивном кровоизлиянии или сокращении фиброзных пуч­ков, приводящем к отслойке сетчатки, зрение резко теряется. Этот вид ретинопатии встречается преимущественно, но не исключи­тельно при инсулинозависимом диабете, начинающемся в дет­стве. Так, хотя инсулинозависимый диабет (I тип) встречается только у 15% всех больных диабетом, примерно у 50% больных, обращающихся за лечением по поводу пролиферативной ретинопатии, диабет развивается в возрасте до 20 лет и только у 15% в возрасте после 50 лет [158].

Рис. 10—41. Фотография глазного дна. Видна пролиферативная ретинопа­тия, характеризующаяся образованием новых сосудов и рубцовой ткани (предоставлено J. Puklin).

С клинической точки зрения, основного внимания требует идентификации больных, которые при отсутствии лечения состав­ляют группу наибольшего риска в отношении потери зрения. Проспективное исследование показало, что кровоизлияния в сет­чатке в сочетании с новообразованием сосудов на диске зритель­ного нерва или независимо от локализации, но достигающие уме­ренной или выраженной степени, увеличивают частоту резкой по­тери зрения за 2 года с 3-4 до 25-35% [159]. Приведенные данные подчеркивают значение флюоресцентной ангиографии для оценки ретинопатии, поскольку эта методика позволяет обнару­живать новые сосуды, часто остающиеся невыявленными при оф­тальмоскопическом исследовании. Кроме того, с помощью флю­оресцентной ангиографии [160] удается различить фазу более выраженной простой ретинопатии, так называемую препролиферативную ретинопатию. Препролиферативная ретино­патия включает такие нарушения, как крупные, обширные очаги закупорки капилляров (связанные с ватообразными экссудатами) или венозные нарушения в виде расширения капиллярных соеди­нительных сосудов. Эти признаки указывают на ранний переход в пролиферативное состояние.

Рис. 10—42. Фотография глазного дна. Видны повреждения, вызванные фотокоагуляционной терапией по поводу диабетической ретинопатии (пре­доставлено J. Puklin).

Для лечения диабетической ретинопатии чаще всего применя­ют метод фотокоагуляции [158]. Принцип этого метода заключа­ется в том, что поглощение света пигментированными клетками сетчатки и его превращение в тепло приводят к денатурации белка и терапевтическому ожогу (рис. 10—42). После заживле­ния раны места просачивания жидкости из сосудов герметизиру­ются, участки неоваскуляризации могут облитерировать, а даль­нейшая неоваскуляризация приостанавливается, вероятно, из-за снижения кислородных потребностей тканей, питаемых повреж­денными сосудами. В качестве источников света применяют ксеноновую дугу или аргоновый лазер. Последний в 2—3 раза эф­фективнее, чем ксеноновая дуга, повышает температуру эпителия сетчатки и обеспечивает большую безопасность воздействия на такие чувствительные участки, как диск зрительного нерва и об­ласти истечения жидкости из пораженных микрососудов вблизи желтого пятна. Положительные эффекты фотокоагуляции при диабетической ретинопатии отчетливо документируются различ­ными данными. В крупном исследовании, проведенном в несколь­ких центрах, было показано, что у больных с тяжелой пролифе­ративной ретинопатией, у которых лечению подвергался только один глаз, частота доказанной слепоты нелеченого глаза за пери­од наблюдения в 2 года составила 16,3%, а леченого глаза— только 6,4%; различие составило 61%. Исходя из этих обнаде­живающих результатов, в настоящее время рекомендуют прово­дить фотокоагуляцию в следующих случаях: 1) при умеренной или резко выраженной неоваскуляризации, распространяющейся со зрительного нерва или соседних областей; 2) при нерезко вы­раженной неоваскуляризации, распространяющейся со зритель­ного нерва с кровоизлиянием в стекловидное тело; 3) при уме­ренно выраженной периферической неоваскуляризации с крово­излиянием в стекловидное тело. Учитывая, что лечение тем бо­лее эффективно, чем оно раньше начато, однако не лишено риска,. современные исследования направлены на решение вопроса о це­лесообразности фотокоагуляции у больных с умеренной или препролиферативной простой ретинопатией.

Другим крупным успехом в лечении диабетической ретинопа­тии явилась разработка операции витрэктомии [158]. Эта опера­ция заключается в удалении стекловидного тела через разрез в плоской части позади хрусталика. Появление в практике инстру­ментов очень малого размера для круговых сечений, которые вса­сывают стекловидное тело, отрезают его и замещают удаленный объем солевым раствором, позволило производить витрэктомию, не сопровождающуюся осложнениями со стороны роговицы и сет­чатки, развивавшихся при прежних операциях. В настоящее время витрэктомию считают показанной больным с массивным кровоиз­лиянием в стекловидное тело, не рассасывающимся в течение-1 года. Перед витрэктомией производят ультразвуковую эхогра­фию и электроретинографию, чтобы убедиться в отсутствии от­слойки сетчатки и ее нормальном функционировании. Результаты операции, имеющиеся на сегодняшний день, свидетельствуют об улучшении зрения в 50—75% случаев.

Поскольку у больного с тяжелой ретинопатией наблюдал» ремиссию после спонтанного инфаркта гипофиза, возникло пред­положение, что удаление этой железы может привести к улучше­нию состояния или предотвращать прогрессирование диабетиче­ской ретинопатии. Гипофизэктомия, будь то хирургическая или лучевая (имплантация радиоактивной пилюли или источника тя­желых частиц) или перерезка ножки гипофиза, была особенно распространена в 60-х годах. Обследовали как неоперированных больных (контроль), так и больных, перенесших гипофизэктомию того или иного вида. У некоторых больных с максимальной сте­пенью разрушения гипофиза микроаневризмы, неоваскуляризация-и кровоизлияния были выражены слабее, чем у неоперированных лиц или больных с легко протекающим гипопитуитаризмом, од­нако острота зрения повышалась незначительно. По сравнению с фотокоагуляцией гипофизэктомия чревата гораздо большими опас­ностями, а ее положительный эффект гораздо меньше. В связи с этим в настоящее время гипофизэктомию для лечения диабетиче­ской ретинопатии практически не применяют.

Остается нерешенным вопрос о зависимости прогрессирования диабетической ретинопатии от уровня глюкозы в крови. Эта проб­лема подробнее обсуждается в разделе «Патогенез осложнений».

У больных диабетом отмечается предрасположенность к раз­витию глаукомы. Она может принимать форму узкоугольной вследствие неоваскуляризации радужной оболочки (рубеоз ра­дужной оболочки). Кроме того, у больных диабетом, осо­бенно в отсутствие пролиферативной ретинопатии, более распро­странена первичная открытугольная глаукома.

Расхожее представление о большем распространении ката­ракты среди больных диабетом по сравнению с лицами, не страдающими этим заболеванием, документировать достаточно трудно. Для больных диабетом характерен особый вид катарак­ты — «снежная», которая чаще всего встречается у детей или подростков с лабильной формой заболевания. Аналогичные «са­харные катаракты» развиваются у крыс с экспериментально вы­званной гипергликемией, а также могут быть воспроизведены in vitro при сохранении органной культуры кроличьих хрусталиков в среде с высокой концентрацией глюкозы. Считается, что эти катаракты являются следствием накопления в хрусталике сорби­тола (полиол, образующийся из глюкозы), что приводит к увели­чению осмоляльности и вторичной имбибиции хрусталика водой [13]. Повышенная активность полиолового пути и осмотическая гипотеза привлекались также для объяснения патогенеза диабе­тической нейропатии (см. ниже).

ПОЧКИ: ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ

Микроангиопатия, распространяющаяся на почки (диабетическая нефропатия), является основной причиной заболеваемости и смертности среди больных диабетом. У больных ювенильным инсулинозависимым диабетом в возрасте старше 20 лет протеинурия развивается в 70% случаев, а почечная недостаточность обуслов­ливает 40—50% случаев смерти. Как уже отмечалось, гистологи­ческие изменения, специфичные для поражения почек при диабе­те, заключаются в утолщении базальной мембраны и мезангия с накоплением особого материала, в результате чего могут обра­зоваться узелковые отложения, называемые повреждениями Киммельштиля—Вильсона (см. рис. 10—38). Функциональным корре­лятом этих морфологических изменений является повышение про­ницаемости клубочков, приводящее к протеинурии и сменяющееся прогрессивным снижением клубочковой фильтрации и общей функции почек.

На самых ранних стадиях ювенильного диабета как размеры пючек (судя по результатам радиографических исследований), так и скорость клубочковой фильтрации (СКФ) могут быть уве­личены. После начала инсулинотерапии размеры почек и СКФ нормализуются. Наиболее ранним клиническим проявлением по­чечной патологии является развитие бессимптомной протеинурии. Интересно, что гистологические признаки диабетической нефро­патии могут на несколько лет опережать развитие протеинурии, однако обратные соотношения не наблюдаются [161].

У некоторых больных протеинурия прогрессивно нарастает достигая через разные промежутки времени значений, превыша­ющих 3—5 г/сут, что приводит к гипоальбуминемии и отекам т. е. нефротическому синдрому. В классических случаях у боль­ного диабетом с нефротическим синдромом развиваются также гипертония и гиперхолестеринемия. Независимо от того, разовьет­ся нефротический синдром или нет, постоянная протеинурия слу­жит грозным признаком, предвещающим развитие почечной недо­статочности в среднем через 5 лет. Если уровень креатинина в сыворотке достигает 80 мг/л (700 мкмоль/л), средняя продолжительность жизни (при условии, что больному не проводят лечения с помощью ге­модиализа или трансплантации почки) составляет 6—7 мес. У больных с почечной недостаточностью средний интервал между постановкой диагноза диабета и повышением уровня азота моче­вины в крови составляет 12—15 лет, но при ювенильном инсулинозависимом диабете он колеблется от 8 лет до 21 года, а при инсулинонезависимом диабете взрослых—от 2 до 35 лет [162]. После появления азотемия прогрессирует в явную уремию в сред­нем в течение 3—4 лет.

Диабетическая нефропатия осложняется гипертонией более чем у 70% больных. В большинстве случаев гипертония появляется после развития почечной недостаточности, а не до нее. У больных диабетом часто находят низкие показатели ренина в плазме; это свидетельствует о том, что гипертония не обусловливается повы­шением активности системы ренин — ангиотензин, а может быть. следствием расширения сосудистого объема. Помимо гипертонии и нефротического синдрома, увеличение объема жидкости часто проявляется периодическим отеком легких. Почти во всех этих случаях встречается диабетическая ретинопатия, которая нередко быстро прогрессирует, вероятно, вследствие одновременного раз­вития гипертонии или применения гепарина при лечении гемо­диализом. Иногда, однако, может встретиться лишь легко выра­женная простая ретинопатия. У больных с почечной недостаточ­ностью часто отмечается и тяжелая нейропатия, причем далеко не всегда у них удается разграничить уремическую нейропатию от диабетической. У больных диабетом даже при умеренно выра­женной азотемии (азот мочевины в крови менее 600 мг/л) и от­сутствии ацидоза нередко наблюдается гиперкалиемия. Предло­жено несколько объяснений этого синдрома безацидозной безуре­мической гиперкалиемии при диабете [66]. У некоторых больных выявляется гипоренинемический гипоальдостеронизм, развиваю­щийся, по-видимому, вследствие интерстициального нефрита. Аль­тернативным объяснением служит сама по себе гипоинсулинемия которая, если учитывать роль исходного уровня инсулина в под­держании нормального гомеостаза калия, могла бы в условиях недостаточной функции почек предрасполагать к накоплению ка­лия в сыворотке [65].

Поскольку больные диабетом особенно восприимчивы ко всем другим заболеваниям почек, которые могут встречаться и у лиц, не страдающих диабетом, у многих из них развиваются гломеру­лярный нефрит, хронический пиелонефрит и другие заболевания, также иногда являющиеся причиной нефротического синдрома. Часто у больных диабетом наблюдается бессимптомная бактери­урия. Некроз почечных сосочков почти никогда не наблюдают у лиц, не страдающих диабетом, а у больных диабетом, хотя и редко, он может встретиться (у 1% больных в последней стадии почечной недостаточности). Не исключено, однако, что во многих случаях некроз сосочков не диагностируется при жизни, посколь­ку при аутопсии эта патология обнаруживается в 10% случаев.

Хотя единственной процедурой, дающей уверенность в диагно­зе диабетической нефропатии, является биопсия почек, у больных диабетом с тяжелым или терминальным поражением почек необ­ходимость в ней возникает редко. Диагностические мероприятия должны быть направлены на выявление обратимых изменений, например, бактериальной инфекции или обструктивной уропатии, часто осложняющих диабетическую нефропатию. Внутривенную пиелографию следует проводить с большой осторожностью. У боль­ных диабетом, у которых уровень креатинина в сыворотке пре­вышает 40—60 мг/л, внутривенная пиелография или ангиография могут привести к необратимому ухудшению почечной функции и олигурии [163]. У больных с выраженной диабетической нефро­патией и уремией часто наблюдается уменьшение потребности в инсулине по сравнению с таковой до развития почечной недо­статочности. Однако при тщательном обследовании большого чис­ла больных с этим осложнением было показано, что повышение потребности в инсулине происходит у того же числа лиц, что и снижение потребности в нем; поэтому поверхностное впечатле­ние о том, что выраженная почечная недостаточность способст­вует снижению потребности в инсулине, доказать невозможно. Вполне вероятно, что в случаях, когда это действительно так, снижение потребности в инсулине определяется анорексией и уменьшением потребления калорий в той же мере, что и утратой разрушающей инсулин функции почек [79].

До развития выраженной уремии лечение заболевания почек у больных диабетом направлено на снижение артериального дав­ления с помощью гипотензивных средств, ликвидацию отеков с помощью диуретиков, ограничение потребления с пищей соли и, по возможности, белка. В конечном счете приходится рассматри­вать вопрос о необходимости проведения диализа или пересадки почки. Первоначально опыт гемодиализа свидетельствовал о весь­ма мрачных перспективах в отношении как выживания, так и реабилитации больных. При этом 60—70% больных погибали в течение 1—2 лет, причем у выживших в большом проценте слу­чаев отмечалось ухудшение зрения. Смерть наступала обычно вследствие атеросклеротического поражения сердца или сепсиса. Применение гемодиализа осложняли и механические проблемы, связанные с необходимостью сохранить доступность сосудов. Од­нако в дальнейшем были получены более обнадеживающие ре­зультаты. В настоящее время показатель выживаемости в течение 1 года после гемодиализа или трансплантации почки превышает 70% [164]. Кроме того, осложнения со стороны зрения удалось ограничить 10—15% больных. Таким образом, диабет даже при тяжелой ретинопатии несомненно не является противопоказанием к проведению гемодиализа или пересадке почки. Пока не уста­новлено, какой из этих методов обладает преимуществами и при какой степени нарушения функции почек (например, при какой концентрации креатинина в сыворотке или скорости его клирен­са) следует начинать гемодиализ. Что касается выбора метода лечения, то необходимо помнить, что при пересадке больным диа­бетом здоровой почки в ней через 2—4 года появляются гистоло­гические изменения, соответствующие поражению сосудов при диабете [165].

Зависимость диабетической нефропатии от мероприятий по нормализации уровня сахара в крови при диабете обсуждается в разделе «Патогенез осложнений диабета».

НЕРВНАЯ СИСТЕМА: ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕЙРОПАТИЯ

Поражения нервной системы при диабете могут приобретать фор­му клинических синдромов вследствие процессов, специфичных для диабета (например, симметричная дистальная полинейропа­тия), или в результате ускорения развития атеросклероза, при­водящего к инфаркту спинного или головного мозга с появлени­ем очаговой неврологической симптоматики (например, парапле­гии). Синдромы, обусловленные нарушением функции соматических или автономных нервов, носят собирательное название диабетической нейропатии. Истинная распространенность нейропатии у больных диабетом неизвестна и в определенной ме­ре зависит от диагностических критериев. Например, при лабо­раторном исследовании скорости проведения возбуждения по нер­вам нарушение их функции было найдено у 71% больных диабе­том, не подвергавшихся специальному отбору [166]. Распространенность клинически выраженной нейропатии намного меньшая, причем она не представляет собой потенциальной угро­зы для жизни, что характерно для поражения почек при диабете. Тем не менее нейропатия может причинять тяжелые страдания, являясь причиной болей, мышечной слабости или нарушения функций кишечника и мочевого пузыря. Кроме того, она может лежать в основе повторной травматизации голеней и стоп (вслед­ствие утраты чувствительности), что приводит к появлению неза­живающих язв, требующих в конце концов ампутации конеч­ности.

Разнообразные формы нейропатии можно объединить в три основные категории (табл. 10—14) в зависимости от того, имеет­ся симметричное множественное поражение периферических нер­вов (симметричная периферическая полинейропатия), поражение одного или нескольких конкретных нервных стволов (мононейропатия или сложная мононейропатия) или поражение автономной нервной системы (автономная нейропатия). Эти синдромы отли­чаются друг от друга клиническими проявлениями, гистологиче­скими изменениями и прогнозом. Общим характерным для всех форм диабетической нейропатии феноменом является повышение-содержания белка в спинномозговой жидкости. На самом деле, увеличение количества белка в спинномозговой жидкости может быть обнаружено у больных диабетом и в отсутствие клинически выраженной нейропатии.

Таблица 10—14. Клиническая классификация диабетической нейропатии

Симметричная периферическая полинейропатия Мононейропатия

Изолированная или множественная

Краниальная или дистальная Автономная нейропатия

Симметричная периферическая полинейропатия

Эта наиболее часто встречающаяся форма диабетической нейро­патии характеризуется развитием симметричной потери чувстви­тельности, наиболее выраженной в дистальных отделах нижних конечностей. Реже наблюдается выпадение и моторной функции, а также вовлечение в процесс верхних конечностей. Симптомы данного осложнения часто появляются незаметно, при этом раз­виваются ощущения онемения, покалывания и позднее паресте­зии, чувство жжения и острые стреляющие боли. Боли особенно усиливаются по ночам. Несмотря на чувство онемения, больные часто жалуются и на гиперестезию, в силу которой даже легкое прикосновение к телу постельного белья может вызвать резкое ощущение жжения. При физическом обследовании наиболее рано выявляются потеря вибрационной чувствительности и отсутствие пяточного рефлекса. В конце концов при распространении процес­са на весь нервный ствол может наступить потеря всех видов чувствительности: тактильной, болевой, позиционной.

При выраженной потере чувствительности вследствие поли­нейропатии могут развиваться вторичные изменения из-за повтор­ных неощущаемых травм стопы. В области образования костной мозоли могут возникать нейропатические язвы, часто пенетрирующие на большую глубину. Наблюдалось также образо­вание суставов Шарко (нейропатическая артропатия). Ха­рактерными находками являются безболезненные припухлости и деформации стоп в сочетании с «неустойчивостью» суставов и рентгенологическими признаками разрушения суставных поверх­ностей и деминерализацией костей. Нейропатия играет роль и в развитии инвалидности, обусловленной поражением перифериче­ских сосудов (см. ниже) вследствие большей вероятности повтор­ной травматизации стопы у больных с утратой чувствительности (например, ожоги кожи из-за применения чрезмерно горячей во­ды для купания; попадание инфекции из-за ходьбы по острым предметам).

Патогенез нейропатии (как и другие осложнения диабета), особенно в отношении инсулинзависимых изменений содержания полиолов в нервах, подробнее обсуждается ниже [155]. Как уже отмечалось, гистологические изменения заключаются в сегмен­тарной демиелинизации на фоне интактных vasa nervorum. Интересно, что субклиническая полинейропатия в виде снижения нервной проводимости у больных диабетом I типа может суще­ствовать уже в момент установления диагноза; после начала ин­сулинотерапии нервная проводимость нормализуется [167]. Одна­ко эффект инсулина в отношении клинически выраженной ней­ропатии не установлен. Таким образом, нейропатию лечат только симптоматически с помощью анальгетиков. Хотя в прошлом ре­комендовали применять высокие дозы тиамина и фенитоина (дилантин), стабильно положительные эффекты всех этих веществ не доказаны.

Мононейропатия

Поражение нервной системы может ограничиваться одиночным клинически идентифицируемым нервным стволом или несколь­кими отдельными нервными стволами. В последнем случае ис­пользуют термин «сложная мононейропатия». Чаще всего поражаемыми периферическими нервами являются бедрен­ный, запирательный и седалищный, а также срединный и локте­вой. Место повреждения соответствует точкам наружного давле­ния на нерв или прохождения его в узких каналах (например, для срединного нерва — запястный канал). Повреждение начина­ется остро и проявляется слабостью, болями и атрофией мышц. Распределение мышечной слабости соответствует ходу поражен­ного нервного ствола (например, опущение кисти при поражении локтевого нерва). Диабетическая амиотрофия пред­ставляет собой синдром поражения тазового или реже плечевого пояса, при котором наблюдают резкую слабость, атрофию, фасцикуляции и боли, но клинически явная потеря чувствительности отсутствует.

Мононейропатия может также принимать форму изолирован­ных или множественных параличей черепных нервов. Чаще всего поражаются III, VI и IV пары нервов (в порядке уменьшения частоты).

В отличие от демиелинизации, наблюдаемой при симметрич­ной периферической нейропатии, мононейропатии имеют, по-ви­димому, сосудистое происхождение [155, 168]. Попытки «улуч­шить» компенсацию гликемии не влияют на течение этих пора­жений. Тем не менее прогноз обычно благоприятный; восстанов­ление функций и исчезновение болей наступают через 6—18 мес.

Автономная нейропатия

Нарушения автономной нервной системы часто встречаются при длительном течении диабета, особенно у больных с перифериче­ской полинейропатией. Следствием этой патологии является на­рушение регуляции артериального давления и расстройство мо­чеполовых и желудочно-кишечных функций. Ортостатиче­ская гипотензия отражает потерю вазомоторного тонуса при переходе больного из горизонтального положения в вертикальное, равно как и отсутствие стимуляции высвобождения ренина в плазму [169]. Другим частым признаком является сниженная потливость нижних конечностей в сочетании с усиленной потли­востью верхней половины тела.

Дисфункция мочеполовой системы приобретает форму импо­тенции (почти у 40—50% больных диабетом) [170], ретроград­ной эякуляции (отражающей слабость внутреннего пузырного сфинктера), недержания мочи и неполного опорожнения мочево­го пузыря. В результате мочевой пузырь расширяется и стано­вится атоничным, что может играть роль в развитии хронических инфекций мочевого тракта.

Желудочно-кишечные расстройства проявляются субклиниче­скими или клиническими нарушениями моторики. Часто наруша­ется перистальтика пищевода, что сопровождается задержкой времени опустошения и отсутствием (или недостаточностью) его первичных сокращений. Очень часто замедляется также опорож­нение желудка. Иногда эти осложнения могут явиться причиной задержки больших объемов жидкости в расширенном желудке (gastroparesis diabeticorum). Столь же часто наблюдается анало­гичное расширение желчного пузыря. Обычно эти нарушения протекают бессимптомно, но могут обусловливать тошноту, рвоту и дисфагию. Применение холинергического агента метоклопрами­да может ослаблять эти симптомы [171]. Нарушения моторики затрагивают также тонкий и толстый кишечник, но обычно ак­тивность этих отделов повышается, что приводит к диарее. Для последней характерны обострения в ночное время. Она может сопровождаться недержанием кала. Кишечный стаз способствует развитию у некоторых больных патологической бактериальной флоры в верхней части тощей кишки, причем могут появиться признаки, напоминающие синдром «слепой петли». В сочетании с диабетической диареей часто наблюдается стеаторея, но в боль­шинстве случаев внешнесекреторная функция поджелудочной же­лезы не изменяется, а гистологическая картина слизистой оболоч­ки, как и мышечного и сосудистого аппарата кишечника, также не обнаруживает изменений. Поскольку диабетическая диарея обычно сопровождается нарушением всасывания, могут оказаться полезными витаминные добавки. Применения панкреатических ферментов, как правило, не требуется. У некоторых больных ослабления диареи и улучшения всасывания можно добиться с помощью введения невсасывающихся антибиотиков.

У некоторых больных с комбинированной периферической и автономной нейропатией может наблюдаться заметная потеря массы тела. Этот синдром, называемый диабетической нейропатической кахексией, обычно ограничивается само­произвольно, но может вызвать подозрение на злокачественную опухоль. Как правило, симптомы спонтанно ослабевают и через 6—18 мес может начаться увеличение массы тела [172].

ПОРАЖЕНИЕ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ

У больных диабетом атероматозные поражения коронарных арте­рий встречаются чаще и в более молодом возрасте по сравнению с общей популяцией [173]. Проспективные популяционные иссле­дования обнаружили превышение показателей летальности, свя­занной с «внезапной смертью» и инфарктом миокарда [174]. По­вышенный риск развития инфаркта миокарда особенно характерен для больных диабетом молодых женщин (в возрасте до 40 лет), которые утрачивают «защиту» от коронарных поражений, прису­щую индивидуумам женского пола в норме. Риск смертельного исхода в связи с инфарктом миокарда у больных диабетом также выше, чем у лиц, не страдающих диабетом. Предполагается, что в момент инфаркта загрудинные боли у больных диабетом менее часты и менее интенсивны, чем у лиц, не страдающих этим забо­леванием. Однако объективные данные, которые могли бы под­твердить большую распространенность среди больных диабетом «немых» инфарктов миокарда, отсутствуют.

Факторы, обусловливающие ускорение развития атеросклероза у больных диабетом, выяснены не полностью. У них чаще встре­чается гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия [134, 135]. Механизм, с помощью которого недостаточность инсулина приво­дит к повышению уровня холестерина и триглицеридов в плазме, рассматривался выше (см. раздел «Патофизиология»). Однако прогностическое значение гиперлипидемии в отношении пораже­ний коронарных артерий варьирует [174]. Современные теории в отношении патогенеза атеросклероза придают большое значение слипанию и агрегации тромбоцитов на участках повреждения эн­дотелия. У больных диабетом наблюдались нарушения функций тромбоцитов (повышение адгезивности и чувствительности к агре­гирующим агентам), что может играть роль в ускорении атероге­неза [175]. Независимо от конкретного механизма поражения ко­ронарных сосудов существенное увеличение риска их развития определяет целесообразность ограничения содержания холестерина в диете больных диабетом.

ПОРАЖЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СОСУДОВ: ДИАБЕТИЧЕСКАЯ СТОПА

Вторым после коронарных артерий основным местом клиническо­го проявления артериосклероза у больных диабетом являются со­суды нижних конечностей. Сосудистые нарушения в голени и/или стопе обусловливают главным образом следующие синдромы: перемежающаяся хромота, изъязвление стоп и гангрена. Последняя у больных диабетом встречается в 50 раз чаще, чем у лиц, не стра­дающих диабетом. Поражение периферических сосудов может при­водить к появлению перемежающейся хромоты, а в более тяжелых случаях — болей в покое и некрозов. У больных диабетом чаще облитерируют более мелкие (большеберцовые и коленные) арте­рии, чем у лиц, не страдающих этим заболеванием (у которых патологический процесс чаще затрагивает подвздошные и бедрен­ные артерии), причем пораженные сегменты сосудов часто имеют и большую протяженность, что создает трудности для реконструк­тивных операций [176].

Изъязвление стоп развивается вследствие ишемии, перифериче­ской полинейропатии или чаще сочетания обеих причин. Язвы могут обусловливать развитие гангрены и/или инфекции. В инфи­цированных некротических массах при рентгеноскопии могут об­наруживаться признаки газа. Они не обязательно указывают на присутствие клостридий и могут определяться присутствием Е. coli, анаэробного стрептококка или бактероидной инфекции. Лечение септического некроза сводится к соблюдению постельного режима и введению массивных доз антибиотиков широкого спект­ра действия. При неэффективности этих мер может развиться при­водящая к смерти генерализованная септицемия, что определяет необходимость ампутации конечности. Основной принцип, которым следует руководствоваться при ампутации, заключается в макси­мально возможном сохранении конечности с обеспечением зажив­ления культи.

Гангренозные поражения и язвы в основном развиваются вследствие случайных и остающихся незамеченными (из-за нейро­патии) травм. В связи с этим строжайший уход за ногами и мак­симальное оберегание их от травм являются важнейшей стороной повседневного поведения больного диабетом. Принципы ухода за ногами, которые должны соблюдаться больными диабетом, заклю­чаются в следующем: 1) ежедневно осматривать стопы на предмет выявления изъязвлений, изменения цвета и появлений трещин на мозолях; 2) отказаться от ношения неподходящей обуви, которая может оказывать давление или вызывать потертости; 3) никогда не ходить босиком; 4) ежедневно пользоваться кожными кремами для профилактики появления или уменьшения уже появившихся мозолей; 5) аккуратно стричь ногти на ногах (исключить возмож­ность врастания ногтей) и при необходимости (например, при нарушенном зрении) прибегать к услугам специалистов по педи­кюру. Главный принцип, которому должен следовать врач, сво­дится к обязательному обследованию ног больного при каждом посещении его.

КОЖА

Кожные изменения у больных диабетом могут быть связаны с по­ражением крупных или мелких сосудов, метаболическими наруше­ниями (например, гипертриглицеридемией) и инфекцией [177].

Рис. 10—43. Диабетический липоид­ный некробиоз. Повреждение про­является бляшкоподобными пятна­ми в претибиальной области с бле­стящей атрофичной поверхностью, центром красно-коричневого цвета, постепенно приобретающим желтый цвет, телеангиэктазией сосудов и участками изъязвлений, покрытыми коркой (предоставлено I. Braverman).

Нечастым, но очень характерным повреждением является диа­бетический липоидный некробиоз, проявляющийся четко очерченными бляшками с эритематозными краями и красно-коричневым блестящим центром, желтеющим по мере отложения липидов (в том числе каротина) (рис. 10—43). В центральной части повреждения нередко наблюдаются покрытые корочкой изъ­язвления и расширенные кровеносные сосуды. Размеры бляшек варьируют от 0,5 до 15 см; они часто выглядят плоскими эрите­матозными медленно расширяющимися пятнами. Более чем в 90% случаев эти повреждения локализуются на голени (в претибиаль­ной области). У женщин они встречаются в 3 раза чаще, чем у мужчин. Гистопатологические изменения, сопровождающие диабе­тический липоидный некробиоз, характеризуются микроангиопа­тией, наблюдающейся и в других тканях. При этом отмечается вторичный некроз коллагена. У некоторых больных кожные изме­нения опережают клинические проявления диабета, причем в ред­ких случаях не удается выявить даже нарушения глюкозотолерантности.

Диабетическая дермопатия проявляется крупными, атрофичными, гиперпигментированными шелушащимися пятна­ми, которые начинаются с появления красно-коричневых папул. Эти повреждения почти всегда локализуются в претибиальной об­ласти. Неизвестно, являются ли они следствием микроангиопатии.

У больных диабетом с выраженной гипертриглицеридемией могут встречаться ксантоматозные высыпания. Эти по­вреждения неотличимы от наблюдаемых при семейных или первич­ных гипертриглицеридемических состояниях и проявляются крас­но-желтыми папулами с эритематозным основанием, локализую­щимися главным образом в области локтевых суставов, на ягодицах и задних поверхностях бедер. У больных диабетом при этом нару­шения обмена веществ обычно почти не компенсированы (выра­женная гипергликемия и исхудание), а дополнительным проявле­нием имеющейся у них гипертриглицеридемии служит липемия сосудов сетчатки. Повышение уровня холестерина в плазме при нормальной концентрации триглицеридов (т. е. увеличение содер­жания липопротеинов очень низкой плотности) не вызывает ксантоматозных высыпаний.

ИНФЕКЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

Больные диабетом особенно подвержены различного рода инфек­ционным заболеваниям и не потому, что они чаще заражаются, а потому, что их организм хуже борется с попавшей инфекцией, чем организм здоровых людей. Например, у большинства здоровых лиц периодически могут появляться фурункулы, но они обычно не прогрессируют до карбункулов или диссеминированного фурунку­леза, тогда как у больных диабетом такая динамика является пра­вилом. Бессимптомная бактериурия у больных диабетом встреча­ется не чаще, чем у лиц контрольных групп, независимо от того, исследуют госпитализированных больных или наблюдаемых в амбулаторных условиях пациентов, но наиболее быстро прогрес­сирующая стадия пиелонефрита — некротизирующий папиллит — обнаруживается почти только у больных диабетом и лиц с об­структивными поражениями мочевого тракта. У больных диабетом бактериемия является более частым осложнением инфекций моче­вого тракта, чем у лиц, не страдающих диабетом.

При диабете инфекция относительно непатогенными организ­мами может принимать прогрессирующие и угрожающие формы течения. Например, Е. coli может вызвать картину газовой ганг­рены. У больных диабетом быстрее прогрессирует туберкулез, причем на течение туберкулезной инфекции слабо влияет лечение диабета, по крайней мере профилактика кетоацидоза. Несмотря на компенсацию диабета под влиянием противотуберкулезного лечения, прогноз туберкулеза при диабете менее благоприятен, чем в его отсутствие.

Грибы-сапрофиты из отряда Mucorales у больных диабетом мо­гут вызывать прогрессирующий и обычно приводящий к смерти мукормикоз. Как правило, процесс начинается с околоносовых па­зух и распространяется на глазницу и полость черепа, вызывая неврологические нарушения и в конце концов смерть. Вначале по­являются гнойные выделения из полости носа и гангрена слизи­стой оболочки носа; позднее выявляется односторонняя офтальмоплегия и экзофтальм, свидетельствующие о поражении глазницы. Примерно у 1/3 больных обнаруживается гематогенное вовлечение в процесс сердца, почек и других органов. Грибы могут поражать и легочную ткань (куда они попадают обычно с воздухом) или, кожу. Грибковую инфекцию иногда можно ликвидировать с по­мощью амфотерицина В и тщательной компенсации диабета.

Что касается механизмов, обусловливающих более тяжелое те­чение инфекционных процессов при диабете, то в настоящее вре­мя отсутствуют данные, указывающие на нарушение образования антител; однако нарушается мобилизация воспалительных кле­ток, а у больных с диабетическим кетоацидозом отчетливо нару­шается и фагоцитарная функция лейкоцитов. Даже в от­сутствие кетоза при диабете выявляются признаки нарушения фагоцитоза и активности клеток-киллеров. Причины таких нару­шений неизвестны. Гипертонические растворы in vitro препятст­вуют фагоцитозу, но степень требующейся для этого гиперосмо­ляльности настолько велика (около 400 мосмоль, или 7000 мг/л глюкозы), что этим фактором обычно можно пренебречь. Опреде­ленную роль несомненно играют ацидоз и дегидратация. Все эти наблюдения оправдывают вывод о том, что прогрессирование инфекции можно, вероятно, ограничить путем тщательной ком­пенсации диабета.

ПАТОГЕНЕЗ ОСЛОЖНЕНИЙ ДИАБЕТА

Один из наиболее важных и нерешенных вопросов диабетологии касается патогенеза хронических микрососудистых и неврологиче­ских осложнений. Вообще говоря, существует два главных представления в этой области. Одно из них исходит из того, что микроангиопатиями нейропатия являются следствием гипергликемии и/или других метаболических нарушений, обусловленных недостаточностью инсулина («метаболическая» гипотеза. Согласно второму представлению, эти повреждения генетически обусловлены, возникают независимо от гипергликемии или недостаточности инсулина и в действительности могут опережать лю­бые метаболические сдвиги («генетическая» гипотеза). Эта проблема имеет не только теоретическое значение, поскольку она тесно связана с вопросами лечения диабета. Сторонники «метабо­лической» гипотезы обычно считают, что нормализация уровня глюкозы в крови должна предотвратить или свести к минимуму осложнения диабета и поэтому ратуют за «жесткий контроль» инсулинозависимого диабета. В противоположность этому сторон­ники «генетической» гипотезы пропагандируют «свободный конт­роль», поскольку (по их представлениям) степень гипергликемии не влияет на развитие осложнений. Указанные разногласия сохра­няются и по сей день, когда накоплено много данных, свидетель­ствующих в пользу как той, так и иной точки зрения. Для ре­шения этой проблемы исследователи используют различные подходы, включающие биопсию тканей, изучение метаболизма в пораженных тканях и оценку влияния лечения на развитие ос­ложнений (табл. 10—15).

Таблица 10—15. Данные, подтверждающие две основные теории патогенеза осложнений диабета

Метод исследования	«Метаболическая» гипотеза	«Генетическая» гипотеза
Изучение биоптатов	Отсутствие изменений в клубочках в первые 2 года заболевания диабетом Сосудистые измене­ния в интактных поч­ках, пересаженных больным диабетом Гломерулопатия при вторичном диабете	Утолщение базальной мембраны у лиц с пре­диабетом Повреждения в транс­плантированной почке могут быть неспеци­фическими Гломерулопатии при вторичном диабете развиваются редко
Изучение обмена ве­ществ	Повышенное содержа­ние глюкозы в базаль­ной мембране клубоч­ков Повышение уровня гликозилированного гемоглобина Повышение уровня сорбитола в нервной ткани Снижение содержания миоинозитола в нерв­ной ткани	Нормальное содержание глюкозы в базальной мембране клубочков Причинно-следствен­ная связь между ме­таболическими нару­шениями и функцио­нальными и гистоло­гическими нарушения­ми в пораженных тка­нях не установлена
Эффект лечения	Меньшая выраженность ретинопатии у боль­ных, получающих дробные дозы инсу­лина Предотвращение рети­нопатии у леченных инсулином собак, боль­ных диабетом Регрессия клубочко­вых повреждений у крыс после трансплан­тации островков	Данные клинических ис­следований недоста­точно отчетливы Сосудистые повреж­дения у животных, больных диабетом, могут быть несрав­нимыми с таковыми у человека

ИССЛЕДОВАНИЕ БИОПСИЙНОГО МАТЕРИАЛА

Как уже отмечалось, у больных диабетом утолщается базальная мембрана в коже и мышцах, а также в органах, в которых прояв­ляются осложнения диабета — почечных клубочках и сетчатке (см. рис. 10—38). Доступность мышечной ткани для игольчатой биопсии позволила исследовать базальную мембрану капилляров у здо­ровых людей, у лиц, предрасположенных к заболеванию диабетом, но имеющих нормальную толерантность к глюкозе, и у больных диабетом при различной продолжительности явной гиперглике­мии. С помощью такого подхода Sipperstein и соавт. [183] обна­ружили электронно-микроскопические признаки утолщения ба­зальной мембраны у потомства обоих больных диабетом родителей (т. е. у лиц с предиабетом), хотя у обследуемых не было выявле­но нарушений глюкозотолерантности. В отличие от этого William-son и соавт. [184] показали, что утолщение базальной мембраны капилляров в мышцах у лиц с явным диабетом зависит от про­должительности гипергликемии. Кроме того, при исследовании пары однояйцевых близнецов, дискордантных по диабету, базаль­ная мембрана оказалась утолщенной у больного близнеца, но не была изменена у здорового [152]. Результаты обследования индей­цев Пима также свидетельствуют в пользу той точки зрения, что утолщение базальной мембраны мышечных капилляров появля­ется после развития явного диабета, а не опережает его [185].

Хорошо известно, что независимо от состояния базальной мем­браны мышечных капилляров клинические признаки поражения капилляров сетчатки и почечных клубочков зависят от длитель­ности течения диабета. Изучение биоптатов показало также, что гистологические изменения в почках отсутствуют в течение не менее 2 лет после развития инсулинозависимого диабета [153, 161]. Важные данные в пользу «метаболической» гипотезы полу­чены и при обследовании больных вторичным диабетом (хрони­ческий панкреатит), а также больных первичным диабетом, кото­рым была пересажена почка здорового донора, У больных хрони­ческим панкреатитом и вторичным диабетом наблюдали узелковый и диффузный гломерулосклероз [186], а в здоровых почках, транс­плантированных больным диабетом, гиалиноз артериол развивает­ся чаще, чем в почках, трансплантированных лицам, не страдаю­щим диабетом [165]. Аргументы, выдвигаемые против этих на­блюдений, заключаются в том, что гломерулопатия при вторичном диабете встречается достаточно редко, чтобы ее можно было упо­доблять той, которая сопровождает первичный диабет [187], и что гиалиноз артериол в трансплантированных почках не иден­тичен диабетическому гломерулосклерозу.

ИЗУЧЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА

Вторым подходом к решению вопроса о патогенезе осложнений диабета является изучение метаболизма в пораженных тканях (базальной мембране, периферических нервах). Такие исследо­вания направлены на поиски метаболического звена, связываю­щего инсулиновую недостаточность и/или гипергликемию с ослож­нениями диабета [188]. Beisswenger и Spiro [189] сообщили о большем содержании оксилизина и оксипролина, а также глюкозы и галактозы в базальной мембране капилляров у больных диабе­том (аутопсийный материал) по сравнению с таковым у лиц, не страдающих этим заболеванием. Поскольку повышенное содержа­ние глюкозы в гликопротеинах может изменять их форму и ха-

Рис. 10—44. Схематиче­ское изображение пред­полагаемого механизма, с помощью которого гипергликемия приводит к развитию диабетической нейропатии. а — шванновская клетка при нормальном уровне глюкозы и миоинозитола в плазме: б — то же при ги­пергликемии, которая обус­ловливает высокий уровень глюкозы в клетке, в силу чего накапливаются сорби­тол и фруктоза. В ответ на осмотический эффект на­копления сорбитола в клет­ку поступает вода. что при­водит к ее набуханию. По­казано также предполагае­мое конкурентное ингиби­рование (гипергликемией) транспорта миоинозитола в шванновскую клетку, что .приводит к ее обеднению миоинозитолом (по Cle­ments R. С. «Гг., Diabetes, 1979, 28, 604).

рактер упаковки, было выдвинуто предположение, согласно кото­рому избыточное отложение глюкозы может также изменять про­ницаемость мембраны и играть роль в патогенезе протеинурии. Кроме того, известно, что отложение глюкозы в базальной мембра­не не зависит от инсулина, в силу чего можно было бы ожидать, что оно увеличивается по мере повышения уровня глюкозы в крови. Несмотря на привлекательность таких представлений, в ряде последующих работ не удалось подтвердить факт увеличения со­держания глюкозы или оксилизина в базальной мембране почеч­ных клубочков у больных диабетом [153]. Причина такого рас­хождения результатов неясна.

Изучали также химический состав и синтез миелина в ткани периферических нервов у животных с экспериментально вызван­ным диабетом. Gabby и соавт. [13] обнаружили повышенное со­держание сорбитола в нервной ткани крыс с диабетом. Сорбитол представляет собой полигидроксилированный спирт (полиол), образующийся из глюкозы под действием фермента альдозоредуктазы (см. выше раздел «Углеводный обмен»). Этот фермент присут­ствует в нервной ткани и его активность не зависит от инсулина и не насыщается при повышенной концентрации глюкозы в крови. Осмотическая теория, предложенная Gabbay и соавт., заключается в том, что накопление сорбитола приводит к набуханию леммоцитов, в силу чего клетки погибают и демиелинизируются (рис. 10—44). Эту гипотезу подтверждают данные, свидетельствующие о сни­жении содержания сорбитола в нервной ткани под действием инсулинотерапии, а также о том, что ингибиторы альдозоредуктазы могут предупреждать накопление полиолов, как и замедление нервной проводимости у крыс, которым скармливают галактозу.

Однако предположение о набухании леммоцитов не нашло под­тверждения при изучении содержания воды в цитоплазматических элементах нервной ткани [155].

В отличие от сорбитола, количество которого увеличивалось, содержание миоинозитола (полиоловое производное циклогексана) у крыс с экспериментальным диабетом снижалось (см. рис. 10— 44). Потенциальное значение этих данных определяется тем, что восстановление содержания миоинозитола путем его добавления к диете восстанавливало скорость проведения возбуждения по нервам у животных с тяжелым диабетом до нормы [190]. Однако при легкой форме диабета у животных содержание миоинозитола в нервах оставалось нормальным, а его добавка к корму не улуч­шала нервной проводимости. Кроме того, ограниченные данные в отношении человека не подтверждают ни уменьшения содержания миоинозитола в нервной ткани (материал аутопсии), ни законо­мерного клинического эффекта миоинозитола, получаемого с про­дуктами питания больными с нейропатией [155]. Интересно, что данные о повышении тканевого уровня миоинозитола привлека­лись для объяснения патогенеза и уремической нейропатии.

При диабете в нервах отмечались также изменения в содержа­нии и синтезе миелина. Хотя химический состав миелина остается неизмененным, его общее количество у животных с эксперимен­тальным диабетом снижено. Кроме того, уменьшается и включе­ние лейцина в белки миелина, причем при добавлении инсулина in vitro оно увеличивается [191].

К патогенезу осложнений диабета может иметь отношение и тот факт, что у больных диабетом увеличивается количество гли­козилированного гемоглобина (см. выше) [147]. Гликозилирован­ные гемоглобины (гемоглобины A_1а, A_1b и A_1c) представляют со­бой отрицательно заряженные минорные компоненты гемоглобина. Они отличаются от гемоглобина А присутствием глюкозы или глюкозофосфата, присоединенных к валину на аминоконце b-цeпи так, что появляется основание Шиффа, которое подвергается пере­группировке Амадори с образованием более стабильной кетоаминной связи (Рис. 10—45). Реакция конденсации глюкозы с остатком валина протекает без участия ферментов и зависит от окружающей концентрации глюкозы. Так, при недостаточно компенсированном. диабете общее содержание гемоглобина A₁ превышает 12%, тогда как у здоровых лиц и у больных диабетом с менее выраженной гипергликемией его урвень обычно не достигает 6% [148, 149].. Особого упоминания заслуживают данные, свидетельствующие о том, что гликозилирование гемоглобина не ограничивается аминоконцом b-цепи, а захватывает и эпсилон-аминогруппу нескольких лизиновых остатков как a-, так и b-цепи [149]. Кроме того, лизиновые остатки в хрусталике при инкубации его с повышенными концентрациями глюкозы или глюкозо-6-фосфата также подвергаются, неферментативному гликозилированию [192а]. Таким образом, от­носительная неспецифичность мест гликозилирования позволяет предположить существование более общего феномена, который заключается в том, что гипергликемия обусловливает постсинте-

Рис. 10—45. Химические реакции, приводящие к неферментативному пре­вращению гемоглобина А (НbА) в гликозилированный HbA_1c. В первой реакции аминоконцевая (валин) аминогруппа b-цепи НbА конденсируется с глюкозой, образуя основание Шиффа. Затем оно подвергается перегруп­пировке Амадори с образованием более стабильного кетоамина HbA_1с. тическую модификацию различных белков, включающих, возможно, белки базальной мембраны и миелина периферических нервов.

Против этих многочисленныхданных, свидетельствующих о химических изменениях в инсулинонезависимых тканях, говорит отсутствие прямых доказательств причинно-следственной связи между этими нарушениями и развитием микроангиопатии или нейропатии [182].

Еще одним метаболическим механизмом, с помощью которого дефицит инсулина мог бы обусловливать развитие осложнений диабета, является нарушение секреции гормона роста. У больных при недостаточной компенсации диабета в покое и даже при сред­ней степени компенсации при физической нагрузке наблюдается гиперсекреция гормона роста. При нормализации гомеостаза глю­козы с помощью инсулина эти изменения исчезают [130]. Merimee [192b] обнаружил, что у карликов с дефицитом гормона роста и сосуществующим диабетом не развивается ни микроангиопатия,. ни нейропатия, несмотря на гипергликемию. Учитывая, однако, этиологическую гетерогенность диабета [110—112], неясно, сам ли по себе дефицит гормона роста или какие-либо другие генети­ческие факторы оказывают у больных диабетом карликов защит­ное действие в отношении хронических осложнений этого забо­левания.

ВЛИЯНИЕ ЛЕЧЕНИЯ

Главный вывод из «метаболической» гипотезы заключается в том, что лечение диабета, приводящее к нормализации содержания глюкозы в крови, должно предотвращать сосудистые и неврологи­ческие осложнения. К сожалению, данные, полученные при обсле­довании больных диабетом, недостаточно четки. Обзор ретроспек­тивных исследований зависимости между «контролем» гликемии и осложнениями диабета не сумел выявить четкого положительного эффекта «жесткого контроля» [193]. Более позднее проспективное исследование, имеющее целью показать положительный эффект дробных инъекций суточной дозы инсулина в отношении профи­лактики ретинопатии, не успело завершиться, как уже было под­вергнуто критике со стороны других исследователей [194].

Однако невозможность обнаружить постоянный положитель­ный эффект «жесткого контроля» гликемии в отношении профи­лактики осложнений диабета еще не обязательно говорит против существования причинно-следственной связи между гиперглике­мией и этими осложнениями. В настоящее время известно, что уровень глюкозы в плазме здоровых лиц крайне жестко регули­руемый параметр, колебания которого в течение суток редко выхо­дят за пределы 700—1200 мг/л [195]. В то же время даже в са­мых лучших условиях обычное или даже дробное введение инсу­лина не снижает среднюю суточную концентрацию глюкозы в плазме или ее колебания до нормальных значений [196, 197]. В связи с этим невозможность предупредить развитие осложне­ний при диабете может отражать неадекватность принятого в на­стоящее время лечения, а не неотвратимость прогрессирования генетически обусловленных нарушений в кровеносных сосудах и нервах.

При изучении влияния инсулинотерапии на осложнения у эк­спериментальных животных с диабетом получают более постоян­ные результаты, но соответствие этих осложнений микроангиопа­тии и нейропатии у человека не доказано. У собак с аллоксановым диабетом инсулинотерапия уменьшает частоту ретинопатии [198]. Кроме того, поражения почечных клубочков у крыс со стрептозотоциновым диабетом подвергаются обратному развитию после трансплантации островковых клеток [199]. Однако исходные из­менения (до трансплантации) заключаются главным образом в отложении иммуноглобулинов, а не в специфическом утолщении базальной мембраны, наблюдаемом при диабетической нефропа­тии у человека. После инсулинотерапии у животных с диабетом улучшается и нервная проводимость [155]. Однако поскольку у таких животных отсутствуют неврологические нарушения, сравни­мые с диабетической полинейропатией у человека, значение этих данных остается неясным.

РЕЗЮМЕ

Подводя итог, можно считать, что микрососудистые изменения в сетчатке и почках развиваются после (по меньшей мере, через 2 года), а не до развития явного сахарного диабета. Аналогичные изменения появляются при вторичном диабете и, возможно, в нор­мальных почках, пересаженных больным диабетом. Разнообразные биохимические изменения, в том числе неферментативное глико­зилирование и изменение обмена полиолов, могут являться мета­болическим звеном, связывающим инсулиновую недостаточность и/или гипергликемию, с одной стороны, и вторичное развитие осложнений диабета, с другой. Тем не менее окончательное доказа­тельство роли именно метаболических, а не генетических факто­ров в патогенезе осложнений диабета отсутствует. Действительно, обе гипотезы, вероятно, не исключают друг друга. При инсулинозависимом диабете (I тип), продолжающемся в течение 25— 30 лет, Knowles [200] обнаружил прогрессивное увеличение числа случаев микроангиопатии, достигающее максимума распростра­ненности в 80%. Те 20% больных, у которых это осложнение от­сутствовало, не отличались от остальных по степени компенсации диабета, но могли отличаться от них по гаплотипу HLA [110, 114]. У этих больных, вероятно, отсутствует какой-то генетический ком­понент, необходимый для развития осложнений, или, наоборот, присутствует какой-то генетический компонент, обусловливающий «защиту» от этих осложнений. У остальных же 80% больных ме­таболические изменения, такие, как гипергликемия и/или другие последствия инсулиновой недостаточности, могут играть роль не­обходимого 1-го этапа клинической экспрессии их генетической предрасположенности к развитию микроангиопатии и нейропатии. К сожалению, нельзя заранее определить больных, обладающих «защитой» от осложнений. В свете современных знаний позиция в отношении лечения должна заключаться в стремлении к макси­мально возможному восстановлению нормальной метаболической среды без риска развития гипогликемии или нарушения психосо­циальной адаптации.

СМЕРТНОСТЬ

За последние 50—60 лет произошло резкое изменение ожидаемой продолжительности жизни, а также причин смерти у больных диабетом. В доинсулиновую эру больные с инсулинозависимым диабетом редко жили больше нескольких месяцев или лет после установления диагноза, а смерть более чем в 40% случаев насту­пала от диабетического кетоацидоза. В настоящее время на долю кетоацидоза и гиперосмолярной комы приходится только 1 % случаев смерти больных диабетом. Главной причиной смерти является почечная недостаточность (особенно при инсулинозависимом диабете I типа) и. поражение коронарных артерий (особенно при инсулинонезависимом диабете II типа).

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение больных диабетом имеет целью: 1) нормализовать угле­водный, жировой и белковый обмен; 2) профилактику хроничес­ких осложнений (например, микроангиопатии, нейропатии); 3) обеспечить нормальную психосоциальную адаптацию больного; 4) исключить гипогликемию или другие осложнения лечения. Не­смотря на то что опыт применения инсулинотерапии насчитывает 60 лет, эти цели в своем полном объеме остаются недостижимыми и в настоящее время. Тем не менее правильное применение инсу­лина, диеты, физической нагрузки и, когда необходимо, сульфонилмочевинных препаратов может облегчить симптоматику и зна­чительно улучшать метаболическую среду у большинства больных.

В основе всех видов лечения диабета лежит представление о нарушении равновесия между содержанием эндогенного инсулина (т. е. секрецией b-клеток) и количеством инсулина, которое не­обходимо тканям-мишеням для поддержания нормальной утили­зации и мобилизации глюкозы, жира и белка. Нормализация этих метаболических процессов требует приведения в соответствие-«предложения и спроса» инсулина. У больных с инсулинонезависимым диабетом (II тип), из которых у 80% (или более) отмеча­ются ожирение и инсулинорезистентность, потребность в инсулине-увеличивается на фоне сниженной (но неисчерпанной) секре­торной способности b-клеток. Лечение в этих случаях направлено-на снижение потребности в инсулине путем назначения низкока­лорийной диеты для уменьшения массы тела. Если диетические-мероприятия не приводят к успеху или недостаточны, в ограничен­ном числе случаев может оказаться полезной стимуляция эндо­генной секреции инсулина с помощью препаратов сульфонилмочевины. В отличие от этого у больных с инсулинозависимым,. склонным к кетозу, диабетом I типа без ожирения отмечается аб­солютная недостаточность инсулина, не поддающаяся коррекции при введении сульфонилмочевины или существенно не смягчаю щаяся диетическими мероприятиями. У таких больных крае­угольным камнем лечения служит инсулинотерапия.

Лечение различных осложнений диабета (например, фотокоа­гуляция при ретинопатии, гемодиализ при почечной недостаточ­ности) рассматривалось выше.

ИНСУЛИНОТЕРАПИЯ

Из всех больных диабетом только 15—25% нуждаются в инсули­нотерапии. К этой категории относятся: 1) больные инсулиноза­висимым, склонным к кетозу, диабетом (I тип) независимо от возраста начала заболевания; 2) больные инсулинонезависимым диабетом взрослых (II тип) с гипергликемией, не поддающейся коррекции при соблюдении диеты и/или при введении препаратов сульфонилмочевины; 3) больные инсулинонезависимым диабетом в периоды интеркуррентных «стрессов» (например, хирургическое вмешательство, острые воспалительные заболевания и др.), при которых наблюдается транзиторное снижение метаболизма. Пра­вильное лечение всех этих больных требует детального знания имеющихся препаратов инсулина, а также индивидуального под­хода, соответствующего метаболическим, психическим и социаль­ным нуждам больного.

Препараты инсулина

Наиболее широко применяющимися препаратами инсулина явля­ются препараты промежуточного срока действия — изофан (NPH) и инсулин-ленте, а также быстродействующие — обычный

Таблица 10—16. Препараты инсулина

Препарат инсулина	Действие	Макси­мум актив­ности, ч	Дли­тель­ность дейст­вия, ч	Буфер	Белок
Обычный (ней­тральный)	Быстрое	1—3	5—7	—	—
Семиленте	То же	3—4	10—16	Ацетатный	—
NPH	Промежуточное	6—14	18—28	Фосфатный	Протамин
Ленте	То же	6—14	18—28	Ацетатный	—
Ультраленте	Пролонгирован­ное	18—24	30—4С	То же

и семиленте (табл. 10—16). Кроме того, для продления эффекта инсулина-ленте иногда применяют длительно действующий пре­парат — ультраленте. Эти препараты инсулина, применяемые по­рознь или в комбинации, обычно обеспечивают нужды практически всех больных инсулинозависимым диабетом. Протамин-цинк-ин­сулин и глобин-инсулин, которые все еще имеются в продаже, в современной клинической практике используются реже. Каждый из этих препаратов инсулина представляет собой смесь свиного и бычьего инсулина, хотя для применения в определенных слу­чаях (см. ниже, разделы «Аллергия к инсулину», «Инсулиноре­зистентность») имеются также инсулины одного биологического вида (например, чистый свиной или чистый бычий инсулин).

Совершенствование промышленного производства инсулина за последние 10 лет увеличило чистоту различных его препаратов [201]. «Монопиковым» инсулином называют инсулин, который при гель-хроматографии дает в основном один пик. Такой инсулин имеет 98% чистоту и содержит меньшее количество макромолеку­лярных соединений (например, проинсулин), чем препараты, по­ступавшие в продажу раньше. В настоящее время достигается еще большая степень чистоты препаратов инсулина, имеющихся в продаже. Монокомпонентный инсулин — это инсулин, подверг­шийся дальнейшей очистке с помощью хроматографии на DEAE-целлюлозе, обеспечивающей удаление всех, за исключением лишь мельчайших, количеств макромолекулярного материала, что по­зволяет достичь 99% чистоты и более. Преимущества монокомпо­нентного инсулина проявляются обычно только у больных с аллергией к инсулину или липоатрофией (см. ниже).

Приблизительные данные о проявлении активности применяе­мых в настоящее время препаратов инсулина приведены в табл. 10—16. Хотя эти данные характерны для большинства боль­ных диабетом, у некоторых из них нередко отмечаются более мед­ленное начало и большая продолжительность действия того или иного препарата, чем следовало бы ожидать. Отчасти это объяс­няется появлением антител к инсулину. Таким образом, показате­ли активности отдельного препарата во времени следует оценивать индивидуально. Кроме того, продолжительность действия инсули­на должна зависеть от вводимой дозы. Чем большие количества инсулина вводят, тем длительнее поддерживается его критический уровень, необходимый для стимуляции метаболизма глюкозы в об­ласти рецепторов.

Быстродействующую форму инсулина — обычный инсулин (кристаллы цинк-инсулина в прозрачном растворе) до недавнего времени готовили в виде кислого раствора (рН 2,8—3,5), обеспе­чивающего стабильность гормона. Однако усовершенствование технологии производства позволило получить нейтральный обыч­ный инсулин (обычный инсулин без буфера с нейтральным рН), обладающий повышенной стабильностью и обеспечивающий боль­шую гибкость применения смесей с инсулинами промежуточного срока действия. После подкожной инъекции нейтрального обыч­ного инсулина максимальный гипогликемический эффект (и мак­симальный уровень иммунореактивного инсулина в сыворотке) наблюдают через 1—3 ч, а возраст уровня глюкозы в крови к ис­ходному—через 5—7 ч. Динамика активности инсулина-семиленте сходна с таковой обычного инсулина, хотя срок наступления его максимального действия (через 3—4 ч) и продолжительность действия несколько больше. Инсулин-семиленте состоит из мик­рокристаллов цинк-инсулина в ацетатном буфере. Именно микро­кристаллическая структура определяет быстрое всасывание этого препарата. Поскольку поддержание компенсации метаболизма при применении только инсулина короткого действия требует частых инъекций в течение суток, инсулинотерапию почти всегда прово­дят с использованием препаратов более длительного действия.

Потребность в практических равномерно поступающих в орга­низм препаратах инсулина привела Хагедорна к созданию смесей обычного и протамин-цинк-инсулина в стехиометрических соот­ношениях, что обеспечивает присутствие инсулина в крови но только в течение дня, но и достаточную его концентрацию ночью, т. е. профилактику развития тяжелой гипергликемии натощак в ранние утренние часы. Этот препарат — NPH-инсулин обнару­живает максимальную активность через 6—14 ч после введения. В отличие от протамин-цинк-инсулина его можно смешивать с обычным инсулином без замедления эффекта последнего.

Общей особенностью препаратов группы ленте служит то, что их готовят на ацетатном (а не фосфатном) буфере. Инсулин-ленте обладает точно такой же временной динамикой действия, что и NPH-инсулин, и аналогичными преимуществами в плане возмож­ности смешивания с быстро действующим инсулином. Инсулин-ленте представляет собой смесь быстродействующего инсулина-семиленте (30%) и длительно действующего инсулина-ультраленте (70%). Замедленное всасывание и действие инсулина-ультраленте определяются его крупнокристаллической природой, обус­ловленной тщательной «подгонкой» рН при изготовлении. Реакцию на инсулин-ленте можно сделать более длительной, добавив к нему препарат ультраленте; можно также усилить его ранний эффект, добавив обычный инсулин или инсулин-семиленте. Хотя инсулин-ленте теоретически обладает преимуществом, поскольку не содер­жит чужеродного белка (протамин), практическое значение этого не доказано.

Хотя инсулины промежуточного срока действия обычно могут предотвращать выраженную гипергликемию на протяжении боль-щей части дня, максимум их активности не совпадает с увеличе­нием содержания глюкозы в крови, наступающим после еды, и тем самым у большинства больных они не обеспечивают полной ликвидации гипергликемии после еды. У некоторых больных ре­гуляцию уровня глюкозы в крови можно улучшить с помощью .смесей инсулинов (быстродействующий инсулин с инсулином промежуточного срока действия) или дробления доз комбиниро­ванных препаратов (утренняя и вечерняя дозы, каждая из кото­рых содержит смесь инсулинов промежуточного и быстрого дей­ствия). Несмотря на все эти возможные комбинации, достичь нор­мализации уровня глюкозы в крови на всем протяжении суток удается редко, разве только у больных с минимальными прояв­лениями диабета.

Начальная доза инсулина и ее последующая «подстройка»

В зависимости от тяжести метаболических нарушений, состояния больного и присутствия медицинского персонала инсулинотерапию можно начинать либо в клинике, либо в амбулаторных условиях. Предсказать заранее необходимую дозу инсулина невозможно. В связи с этим программу лечения приходится вырабатывать эм­пирически. Следует обращать особое внимание на: 1) исключение факторов, которые могут утяжелять течение диабета и коррекция которых могла бы позволить обойтись без инсулина, например бо­лезнь Кушинга, феохромоцитома, акромегалия, гипокалиемия; 2) определение почечного порога для сахара, что позволяет уточ­нить значение глюкозурии в качестве средства наблюдения за ком­пенсацией диабета (особенно важно у пожилых людей). У боль­ных со стабильной гипергликемией (без ацидоза) лечение можно начать с однократной дозы 15—20 ЕД инсулинов промежуточного срока действия (NPH или ленте), вводимой за 30 мин до завтрака. Больным с выраженной гипергликемией или кетозом следует до­полнительно вводить быстродействующий инсулин утром и вече­ром, пока не будет подобрана необходимая доза инсулина проме­жуточного срока действия. Мочу исследуют на присутствие глюко­зы (лучше методом восстановления меди) и кетоновых тел перед едой и перед сном (до ужина). Пробы мочи следует брать через 30 мин после опорожнения мочевого пузыря перед повторным мо­чеиспусканием (проба двойного мочеиспускания). В этих услови­ях количество сахара в моче отражает количество его в крови за предыдущие 30 мин. У госпитализированных больных до завтрака и перед ужином определяют уровень глюкозы в плазме. Дозу ин­сулина промежуточного срока действия увеличивают примерно на 4—5 ЕД каждый 2-й день, пока не исчезнет глюкозурия, и со­держание глюкозы в плазме не достигнет стабильного уровня 1500—2000 мг/л. В конце концов подбирают оптимальные дозы инсулина промежуточного срока действия путем их постепенной «подстройки» в условиях свойственной больному суточной физи­ческой активности (вне клиники).

Если максимальный гипогликемический эффект достигается в дневное время, то важно определить, способна ли однократная доза инсулина промежуточного срока действия поддерживать свой эффект на протяжении всей ночи. У некоторых больных введение однократно дозы NPH-инсулина или инсулина-ленте не предотвра­щает развития гипергликемии ночью или в ранние утренние часы, •если их не вводят в дозах, которые во 2-й половине дня или в ранние вечерние часы вызывают гипогликемические реакции. Та­кие больные должны получать повторную дозу инсулина проме­жуточного срока действия в 17—18 ч. Инсулин NPH или ленте вводят перед завтраком (65—90% от общей дозы), а остальную часть (10—35% от общей дозы) —перед ужином. О необходимо­сти введения быстродействующего инсулина судят по концентрации глюкозы в моче и крови поздним вечером и вскоре после полудня. К утренней дозе этих препаратов инсулина часто добав­ляют 5—15 ЕД обычного инсулина. При этом дозу инсулина про­межуточного срока действия удается снизить на 4—8 ЕД. У боль­ных, получающих инсулин промежуточного срока действия в 17— 18 ч, быстродействующий инсулин добавляют лишь при развитии гипергликемии перед сном. Больные без существенной остаточной секреции инсулина, как правило, нуждаются в дроблении суточной дозы комбинации быстродействующего и промежуточного срока действия инсулинов на два приема.

Инсулинотерапия не достигнет своих целей полностью, если не будут предприняты интенсивные меры в области санитарного про­свещения больного. Инструктаж со стороны среднего медицинско­го персонала, подготовленного в методическом и медицинском от­ношениях, а также со стороны диетологов особенно важен в на­чальный период инсулинотерапии. При бессистемном питании или неправильной методике введения препарата инсулинотерапия окажется безуспешной. Чрезвычайно важно периодически прово­дить инструктаж больных, даже если они кажутся достаточно ос­ведомленными.

После подбора определенной дозы инсулина больной должен продолжать проверять мочу (частота необходимых анализов зави­сит от тяжести течения диабета и применяемого препарата инсу­лина); анализы крови на содержание глюкозы необходимо про­изводить с интервалами в 1—4 мес. Как правило, потребность больного в инсулине непостоянна и поэтому ее нужно периоди­чески пересматривать. Изменения потребности больного в инсули­не со временем могут определяться различными факторами. Появ­ление антител к инсулину может удлинять срок действия препа- рата по сравнению с тем, который наблюдался в начале лечения. Резкое повышение физической активности может обусловить не­обходимость снижения доз инсулина или увеличения плотности еды для предотвращения развития гипогликемии (см. раздел «Фи­зическая нагрузка»). В юности потребность в инсулине обычно значительно увеличивается. Наконец, прогрессивное снижение почечной функции может привести к уменьшению необходимых доз инсулина [79]. К сожалению, тот факт, что клиницист оце­нивает адекватность компенсации диабета с помощью лишь слу­чайных определений глюкозы в моче и крови, позволяет составить очень поверхностное впечатление о реальном состоянии метабо­лизма у больного. Новые методы, как и определение гликозилиро­ванного гемоглобина (см. выше), могут помочь более полной оцен­ке регуляции уровня сахара в крови и способствовать компенсации обмена веществ [147]. Определение гликозилированного гемогло­бина оказывается особенно полезным у больных с резкими коле­баниями показателей глюкозы в крови или глюкозурии от одного дня к другому (или на протяжении дня).

У некоторых больных независимо от режима инсулинотерапии отмечаются странные необъяснимые колебания уровня сахара в крови от сильно выраженной гипергликемии до нормо- или даже гипогликемии. Причина этой «лабильности» диабета неясна. В не­которых случаях непредсказуемые колебания отношений между имеющимся инсулином и количеством поступающих в кровь углеводов могут обусловливаться несистематичностью питания. В этих случаях может помочь тщательный контроль за режимом питания больного. Например, дополнительный прием пищи между завтраком, обедом или ужином может предотвращать развитие гипогликемии и последующей реактивной гипергликемии (фено­мен Сомоджи, см. ниже). Иногда «лабильность» может объяснять­ся эмоциональными воздействиями, стимулирующими чрезмерную секрецию катехоламинов. В таких случаях рекомендовалось при­менение b-адреноблокаторов, но общий опыт использования этих средств оказался неутешительным. Одно из объяснений «лабиль­ности» диабета заключается в том, что у многих больных с инсулинозависимой формой заболевания сохраняется секреция неко­торого количества эндогенного инсулина, судя по уровню в плазме С-пептида. Отсутствие такой остаточной эндогенной секреции ин­сулина может играть роль в развитии более «лабильного» состоя­ния [121]. По той или иной причине, но состояние некоторых больных диабетом никогда не приобретает стабильности, что со­здает большие трудности в подборе адекватных терапевтических режимов. Чтобы предотвратить в этих случаях частое развитие выраженных гипогликемических реакций, может потребоваться применение менее жестких критериев «контроля», чем это приня­то в других обстоятельствах.

С целью улучшения регуляции уровня глюкозы в крови пред­ложено осуществлять самоконтроль за ним на дому с по­мощью пропитанных ферментом бумажных полосок («декстростикс») и рефлектометров [197]. Эта методика предполагает не­обходимость 6—10 уколов в день для получения проб крови и многократных инъекций инсулина. При этом способе контроля достигается гораздо более низкая средняя концентрация глюкозы в плазме, чем при обычных способах наблюдения (регистрация глюкозурии и иногда — гликемии), но все же она остается выше нормы (средние показатели 1200—1400 мг/л). Кроме того, такая программа, вероятно, в значительной степени должна сказываться на повседневном образе жизни. Таким образом, хотя контроль за уровнем глюкозы в крови и улучшается, долговременная эффек­тивность и психосоциальная приемлемость самоконтроля за ним на дому неясны.

Осложнения при инсулинотерапии

Гипогликемия. Наиболее частым и потенциально наиболее серьез­ным осложнением при инсулинотерапии является гипогликемия. Юна может развиться при введении любой дозы или любого пре­парата инсулина в тех случаях, когда количество имеющегося гормона оказывается избыточным по отношению к поступлению глюкозы из эндогенных или экзогенных (пища) источников. Вре­мя наступления гипогликемии зависит от специальных условий, вызывающих приступ. Передозировка инсулина промежуточного срока действия обычно вызывает гипогликемию ранним вечером или позднее, тогда как быстродействующий инсулин вызывает ее .примерно через 3 ч после введения, а длительно действующий .препарат создает опасность ее развития в ранние утренние часы. Физическая нагрузка оказывает свое действие в пределах 1 ч или менее.

Симптомы гипогликемии можно разделить на две группы: эф­фекты низкого уровня глюкозы в крови сами по себе, которые обусловливают главным образом симптомы со стороны ЦНС (по­теря сознания, нарушение поведения, депрессия, неврологические проявления, судороги и кома) и реакции организма на гипоглике­мию, которые включают секрецию адреналина с сопутствующим сужением сосудов, тахикардией, пиломоторной реакцией, потоот­делением и субъективными ощущениями напряжения и надвигаю­щейся беды. Чем быстрее снижается уровень сахара в крови, тем вероятнее развитие типичной симпатической реакции. Это чаще всего наблюдают у больных, получающих быстродействующий инсулин. Если гипогликемия начинается во время сна, то единст­венными ее симптомами могут быть ночные кошмары, потливость и головная боль при утреннем пробуждении. Недавно проведенные исследования свидетельствуют о том, что бессимптомная ночная гипогликемия (уровень глюкозы в плазме менее 360 мг/л) может встречаться почти у 30—40% больных диабетом, получающих ин­сулин [202].

При снижении мозгового кровотока в определенных участках (частая проблема, поскольку больные диабетом обычно страдают атеросклерозом) гипогликемия может вызывать локальные нев­рологические повреждения, такие, как гемиплегии, зрительные нарушения или синдромы височной и лобной доли. Обычно эти повреждения транзиторны, но могут и сохраняться, если гипогли­кемия существует достаточно длительное время, чтобы вызвать ло­кальную гибель клеток головного мозга. Часто при гипогликемии развивается гипотермия, что может быть диагностическим призна­ком у больных, находящихся в состоянии комы. Учитывая способ­ность сердца утилизировать не только глюкозу но и другие суб­страты, неудивительно, что больные с артериосклерозом сосудов сердца могут переносить гипогликемию, хотя реактивная секреция адреналина может вызывать у них аритмии, отек легких, анги­нозные боли и инфаркт миокарда.

Симптомы, субъективно не отличимые от тех, которые сопровож­дают абсолютную гипогликемию, иногда могут наблюдаться и в отсутствие абсолютного снижения уровня глюкозы (например, при ее концентрации в плазме 600—1200 мг/л). Предполагается, что» эти симптомы обусловлены быстрым снижением резко повышен­ного уровня глюкозы в крови. Результаты недавно проведенных исследований свидетельствуют о том, что если у здорового чело­века адренергическая реакция возникает при явной гипогликемия (менее 500 мг/л), то у больного диабетом с хронической гипергли­кемией повышение содержания катехоламинов в плазме регистри­руется при быстром снижении уровня глюкозы уже до 1000 мг/л [203]. При неясных симптомах важно убедиться в снижении уров­ня глюкозы в плазме, так как ошибочное снижение дозы инсулина или увеличение содержания углеводов в диете может затруднить общую компенсацию состояния.

Хотя неприятен или даже опасен любой приступ гипогликемии, основной риск определяют повторные приступы, которые могут вызывать серьезные (пусть даже и мало заметные) церебральные нарушения, сопровождающиеся снижением интеллекта и тенден­цией к нарушению биологических ритмов. К сожалению, данные о распространенности мозговых повреждений вследствие гипогли­кемии у больных диабетом, получающих инсулин, отсутствуют [180].

Наиболее частыми причинами повторных приступов гипогли­кемии являются: 1) хроническая передозировка инсулина; 2) про­пуск или задержка приема пищи; 3) необычно тяжелая физичес­кая нагрузка; 4) ошибки в методике введения инсулина. Эти при­чины, как правило, выявляются при тщательном сборе анамнеза и сводятся к минимуму при правильном санитарном просвещении. Больным, предрасположенным к появлению гипогликемии после физической нагрузки, следует рекомендовать потреблять перед ра­ботой больше углеводов и вводить инсулин в «неработающие» участки тела (например, область живота) (см. раздел «Физичес­кая нагрузка»). Неправильная методика введения (например, ис­пользование флакона инсулина без предварительного взбалтыва­ния, ошибки в приготовлении смесей инсулина, случайные инъек­ции в мышцу или в участки, откуда инсулин всасывается нерав­номерно) может быть выявлена при опросе больного и исключена путем инструктажа, проводимого опытной сестрой. С другой сто­роны, острое начало частых приступов гипогликемии может обус­ловливаться: 1) развитием почечной недостаточности; 2) продол­жением введения больших доз инсулина после прекращения стресса или болезни; 3) заболеваниями, сопровождающимися по­вышением чувствительности к инсулину (надпочечниковая или гипофизарная недостаточность); 4) началом осуществления про­граммы снижения массы тела; 5) беременностью. У некоторых больных диабетом тяжесть и длительность гипогликемических при­ступов могут увеличиваться в силу нарушения контррегуляторных реакций из-за автономной нейропатии или применения таких средств, как пропранолол (анаприлин). Последний приобретает особое значение, так как используется при лечении ангинальных синдромов и гипертонической болезни.

Гипогликемию лечат немедленным введением углеводов, лучше в виде подслащенного чая, воды, сиропов и др. или твердых про­дуктов, но при неотложных состояниях — с помощью внутривен­ной инъекции 50 мл или больше 50% раствора глюкозы. Иногда, когда под рукой нет глюкозы или отсутствует возможность ввести ее внутривенно (например, в отсутствие специалиста), эффектив­ным оказывается внутримышечное введение 1 мг глюкагона, при­чем малый объем, в котором он растворен, делает его удобным для ношения в сумочке с лекарствами. Если введенная доза глюкагона не подействует в течение 15 мин, повторное его введение беспо­лезно. В связи с этим при неэффективности глюкагона внутривен­ное введение глюкозы обязательно.

Больной инсулинозависимым диабетом должен быть проинст­руктирован в отношении необходимости постоянно иметь легкий доступ к источнику углеводов (например, носить с собой конфеты) и носить идентификационную карточку с указанием своего состоя­ния. Он должен хорошо знать симптомы постепенного развития гипогликемии (невозможность сосредоточиться на чем-либо, не­адекватное поведение или другие психические расстройства) и признаки появления этого осложнения во сне (ночные кошмары, головная боль по утрам или пропотевание простынь), а не только более известные симптомы дисфункции автономной нервной си­стемы, обусловливаемые острой гипогликемией. Супруга (супругу) или родителей больного также необходимо инструктировать в от­ношении симптомов гипогликемии и применения глюкагона при наступлении гипогликемической комы.

Феномен Сомоджи.

После введения избыточного количества ин­сулина может наблюдаться парадоксальное явление: гиперглике­мия и кетонурия. Гипергликемия «отдачи», или реактивная ги­пергликемия, иначе называемая феноменом Сомоджи, обусловли­вается выбросом катехоламинов, кортизола, гормона роста и глюкагона в ответ на острую гипогликемию и может играть роль в ухудшении состояния больного диабетом. Реактивная гипергли- кемия может особенно усиливаться при приеме избыточного коли­чества пищи в связи с симптомами гипогликемии. Больные, у ко­торых наблюдается феномен Сомоджи, страдают обычно инсулин­зависимым диабетом (I тип), который с трудом компенсируется однократным введением инсулина. Клиническими признаками ре­активной гипергликемии являются: 1) широкие колебания уровня глюкозы и кетоновых тел в моче: от отрицательных до резко по­ложительных показателей; 2) увеличение массы тела, несмотря на тяжелую глюкозурию. Реактивную гипергликемию можно об­наружить при тщательном наблюдении за уровнем глюкозы в кро­ви или при определении суточной экскреции глюкозы путем сбора 3—4 порций мочи в сутки. Эта процедура особенно полезна у мо­лодых больных диабетом, у которых невозможен частый отбор проб крови. При подозрении на феномен Сомоджи дозу инсулина, получаемую больным, следует снизить на 10—20% под тщатель­ным наблюдением за ним. Компенсация, несмотря на снижение дозы инсулина, служит веским доказательством феномена Сомод­жи. У больных, особенно предрасположенных к развитию кетоа­цидоза, диагноз должен быть установлен в условиях стационара с помощью многократных отборов проб крови, чтобы отрегулировать уровень глюкозы в крови при снижении дозы инсулина.

Инсулиновая липодистрофия.

Это неприятное, хотя и не опасное, осложнение инсулинотерапии может проявляться в виде ги­пертрофии или атрофии подкожных тканей. Липогипертрофия обычно наблюдается у больных, которые многократно вводят ин­сулин в одно и то же место. Развивающиеся фиброзные массы снижают чувствительность к уколам и поэтому больные (особенна молодого возраста) предпочитают вводить инсулин именно таким образом, что поддерживает процесс. К сожалению, в этих случаях инсулин часто всасывается с непостоянной скоростью и непол­ностью, что приводит к недостаточной компенсации диабета. Ме­ханизм развития гипертрофии неясен. Имеющиеся разрастания могут регрессировать (или по крайней мере не увеличиваться) при изменении места инъекций инсулина.

В местах инъекций инсулина может развиваться и липоатрофия. Однако для этого осложнения повторные инъекции в одно и то же место необязательны. Липоатрофия развивается обычно в течение нескольких месяцев после начала инсулинотерапии и либо регрессирует, либо стабилизируется через 1—2 года. Липоатрофия особенно часто встречается у детей (обоего пола) и у взрослых женщин. В патогенезе липоатрофии играет роль местная реакция на какую-то примесь, содержащуюся в препаратах коммерческого инсулина. Определенное значение может иметь иммунный меха­низм, так как в 15% случаев развиваются и местные аллергичес­кие реакции (затвердение, зуд). Появление препаратов инсулина с чистотой более 98% резко снизило распространенность этого ос­ложнения. При обследовании больших контингентов больных было установлено улучшение состояния более чем у 80% больных с липоатрофией после перехода на «менопиковый» инсулин [201].

Аллергия к инсулину.

Аллергические реакции на инсулин мо­гут быть, местными или системными. Местные аллергические ре­акции проявляются затвердением, зудом, эритемой или болями в месте инъекции. Симптомы появляются через 30 мин — 4 ч (и бо­лее) после введения инсулина. Начало осложнения приходится обычно на 1-ю неделю или месяц инсулинотерапии. Местная ал­лергия немедленного типа (30—120 мин) опосредуется IgG. У большинства больных через несколько недель реакция спонтан­но исчезает. При переходе на инсулин одного биологического вида (свиной) или при местном применении небольших доз глюкокор­тикоидов состояние улучшается.

Системная аллергия может проявляться генерализованным зу­дом или крапивницей, ангионевротическим отеком или острой ана­филаксией. Последняя, к счастью, встречается крайне редко. У 60% больных с системной аллергией в анамнезе отмечается пе­рерыв в инсулинотерапии с недавним ее возобновлением [201]. Считают, что аллергическая реакция опосредуется антителами класса IgE. Лечение заключается в десенсибилизации свиным ин­сулином в начальной дозе 0,001 ЕД [201].

Инсулинорезистентность

 

Нормальная суточная продукция ин­сулина островками Лангерганса составляет 20—40 ЕД. Следова­тельно, у больных, нуждающихся в большем количестве инсулина, имеется та или иная степень нечувствительности к нему. Наибо­лее частой причиной уменьшения реактивности к инсулину явля­ется ожирение. Интеркуррентные стрессы или заболевания также могут повышать потребность в инсулине, хотя и другим механиз­мом. В клинической практике инсулинорезистентностью называют потребность в 200 ЕД/сут и более в отсутствие кетоацидоза, интер­куррентной инфекции или сопутствующих эндокринных заболева­ний (акромегалия, синдром Кушинга) [204]. В отсутствие ожире­ния инсулинорезистентность может определяться тремя механиз­мами: присутствием антител к инсулину в крови, изменение ем рецепторов к инсулину и ускорением местного разрушения его.

Иммунологическая резистентность к инсулину обусловливается высоким титром в крови антител класса IgG против бычьего и в меньшей степени свиного инсулина [201, 204]. Хотя антитела к инсулину образуются у всех больных, только у небольшой части их титр антител достаточно высок, чтобы обусловить потребность в инсулине, превышающую 200 ЕД/сут. В большинстве случаев — это взрослые больные, получающие инсулин в течение разных сро­ков: от нескольких недель до 15 лет и более. Инсулинорезистент­ность обычно не сопровождается аллергией к инсулину. Лечение заключается в переводе больного на чистый свиной инсулин. Если это не помогает, то назначают стероиды (преднизон по 60—80 мг в день в течение 10 дней), что обычно приводит к заметному сни­жению потребности в инсулине. У некоторых больных оказывает­ся полезным применение сульфатированного бычьего инсулина [204].

У молодых женщин, страдающих одновременно acanthosis nigricans, встречается редкая форма инсулинорезистентности, при которой титр инсулиновых антител в крови не повышается. Этот синдром подразделяется на два типа, причем в обоих случаях отмечается нарушение инсулиновых рецепторов [70]. При типе А. уменьшено число инсулиновых рецепторов, и у больных отмеча­ются признаки вирилизации и ускорения роста. При типе В обна­руживаются антитела к рецепторам инсулина и другие признаки; аутоиммунного процесса: повышенная скорость седиментации, гиперглобулинемия, противоядерные антитела и лейкопения.

У небольшого числа больных наблюдается сниженная реактив­ность к вводимому подкожно инсулину при сохранении чувстви­тельности к внутривенному введению гормона [205]. Считают, что-в основе этого нарушения лежит местное разрушение инсулина..

Инсулинорезистентность встречается также при редкой форме* диабета, так называемом липоатрофическом диабете, ко­торый обсуждается ниже.

Инсулиновый отек.

Это редкое осложнение наблюдается у больных с недостаточной компенсацией диабета, у которых «конт­роль» гликемии восстанавливается с помощью инсулина. Хотя задержка натрия и воды отчасти может быть связана с коррекцией сниженного вследствие глюкозурии объема жидкости, инсулин может оказывать и непосредственное влияние на экскрецию натрия с мочой. Инфузии инсулина в дозах, приближающихся к верх­ним границам нормы (не меняющих уровня глюкозы в крови),. заметно уменьшает экскрецию натрия с мочой без изменения ко­личества фильтруемой в клубочках глюкозы, СКФ, почечного кро­вотока или секреции альдостерона [65]. Таким образом, инсули­новый отек может быть сходен с отеком, наблюдающимся у лиц,. получавших нормальное питание после выраженного истощения.

Цели инсулинотерапии

С давних пор существуют разногласия между сторонниками «же­сткого» и «свободного» контроля гликемии у больных инсулинозависимым диабетом [181, 182]. Эти разногласия в значительной мере обусловлены различием взглядов на патогенез осложнений диабета. Как уже отмечалось, в настоящее время нельзя считать доказанной ни «метаболическую», ни «генетическую» гипотезу. Существуют также различные точки зрения в отношении частоты и последствий гипогликемии, причем по этому вопросу объектив­ные данные отсутствуют [180]. Проблему еще больше усложняет неопределенность понятий «хорошего» и «плохого» контроля (в от­ношении концентрации глюкозы в плазме). Как уже отмечалось, ни одна из схем обычного введения инсулина не обеспечивает полной нормализации уровня глюкозы в крови. Кроме того, неко­торые показатели уровня глюкозы могут и не отражать ежемоментных колебаний гликемии.

Несмотря на все эти трудности, общий принцип, которого долж­ны были бы придерживаться практически все диабетологи, заклю­чается в том, что инсулинотерапия должна быть на­правлена на восстановление максимально близ­кого к норме уровня глюкозы в плазме, но не-вызывать гипогликемии или нарушения пси­хосоциальной адаптации больного.

На практике, однако, сохраняются различия в целях и задачах лечения. Например, все должны были бы согласиться с тем, что» для смягчения симптомов гипергликемии следовало бы вводить ин­сулин в дробных дозах. С другой стороны, гораздо труднее решить, нужно ли назначать дробное введение инсулина больному, сохра­няющему активность и не предъявляющему жалоб, но у которого» уровень глюкозы в крови натощак составляет 1500—2000 мг/л при лечении его однократным введением гормона промежуточного сро­ка действия. Если повторная инъекция инсулина в день не мешает-общей активности больного и его образу жизни, то ее все же сле­дует осуществлять, поскольку большинство данных указывает на гипергликемию как на важный фактор патогенеза осложнений-Однако готовность больного перейти на новый режим инсулиноте­рапии, по всей вероятности, зависит от настойчивости и энтузиазма врача, которые в свою очередь определяются степенью его уверен­ности в справедливости «метаболической» гипотезы.

ДИЕТОТЕРАПИЯ

Диетотерапия является краеугольным камнем лечения всех боль­ных диабетом. Это справедливо как в отношении применения ин­сулина или пероральных гипогликемизирующих средств, так и в отношении больных, у которых диетические мероприятия являются» единственным видом лечения. Несмотря на первостепенное значе­ние диетотерапии, ее удается с успехом осуществлять только у некоторых больных [206]. Причины столь частых неудач нередка связаны с тем, что многие врачи и больные не понимают целей,. принципов и специфики стратегии диетотерапии.

Если целью инсулинотерапии и применения пероральных гипо­гликемизирующих средств прежде всего является нормализация уровня глюкозы в крови, то диетотерапия преследует двойную цель: нормогликемию и достижение идеальной массы тела. Эти за­дачи могут быть решены при соблюдении трех принципов: 1) ре­гулирования калорийности питания; 2) исключения концентриро­ванных сладостей без снижения общего содержания углеводов; 3) регулярности приема пищи.

Регулирование калорийности питания направлено на достиже­ние идеальной массы тела. Для больных инсулинонезависимым диабетом (II тип), у которых частота ожирения достигает 80%, это обычно сводится к снижению калорийности продуктов питания. Важность уменьшения массы тела у этих больных основывается на том, что ожирение обусловливает резистентность к эндогенному инсулину, которая исчезает при восстановлении идеальной массы тела [207]. При восстановлении нормальной массы тела потреб­ность в эндогенном инсулине снижается и улучшается толерант­ность к глюкозе. В отличие от тучных больных с инсулинонезависимым диабетом истощенным больным с инсулинозависимым диа­бетом (I тип), особенно детям, показано гиперкалорийное питание. Эти больные нуждаются в увеличенном количестве калорий для восстановления запасов жира и белка в организме и обеспечения нормального роста.

Общее содержание углеводов в диете не следует снижать не­пропорционально, но потребление концентрированных сладостей (конфеты, сахар, пирожные) нужно ограничить. Отсутствуют убедлительные доказательства улучшения состояния больного диабе­том при снижении содержания углеводов в диете до 30% без об­щего уменьшения ее калорийности. Больше того, такой подход при длительном применении может принести вред, так как калории, не поступающие в организм в виде углеводов, потребляются обыч­но в форме жира, что может ускорять развитие атеросклероза. Кроме того, повышение доли углеводов в диете может даже улуч­шать глюкозотолерантность [208]. После определения необходи­мой калорийности питания следует обеспечить поступление в ор­ганизм 45% калорий в виде углеводов. Исключение составляют больные диабетом с индуцируемой углеводами гиперлипемией (III или IV тип), которым может быть показана диета с низким содер­жанием углеводов и высоким содержанием жира. Чтобы избежать резких колебаний концентрации глюкозы в крови, особенно у боль­ных с инсулинозависимым диабетом, следует исключить из диеты простые сахара. Вместо этого следует потреблять в основном слож­ные углеводы или крахмал (картофель, бобы, хлеб, макаронные изделия), поскольку глюкоза, содержащаяся в этих пищевых про­дуктах, медленнее поступает в кровоток.

Повседневное регулирование диеты как в плане общей кало­рийности и содержания углеводов, так и в плане времени приема пищи важно для больных с инсулинозависимым диабетом еще и потому, что позволяет предотвратить вызываемую инсулином ги­погликемию. В этом отношении особенно полезным оказывается увеличение частоты приемов пищи (второй завтрак, полдник и легкая закуска перед сном). Необходимость регулярного и частого приема пищи определяется тем, что в отличие от здоровых лиц, у которых секреция инсулина зависит от приема пищи, больные инсулинозависимым диабетом должны «подстра­ивать» прием пищи к непрерывному действию вво­димого инсулина. Поскольку инсулин непрерывно поступает из мест инъекции, больной в идеальном случае должен бы есть часто и не допускать длительных интервалов между приемами пи­щи. Постоянство пищевого режима не следует распространять на те дни, в которые происходит резкое увеличение энергетических затрат в связи с умеренной или тяжелой физической нагрузкой. У здорового человека работа сопровождается снижением уровня эндогенного инсулина, что обеспечивает возможность повышения выхода глюкозы из печени. У больного диабетом, получающего ин­сулин, такие гомеостатические изменения в уровне инсулина в крови не происходят; больше того, в действительности при работе может наблюдаться увеличение мобилизации инсулина (см. ни­же). В таких случаях необходимо потреблять большее количество пищи, чтобы удовлетворить потребности работающих мышц и предотвратить гипогликемию.

Несмотря на простоту этих принципов, менее 50% больных диабетом придерживаются рекомендованного пищевого режима [206]. Это нередко связано с недостаточным пониманием больными и врачами целей и тактики диетотерапии. Врачебные предписания бывают ошибочными и могут не подходить для конкретного боль­ного. Например, для многих врачей «диабетическая диета» почти по определению должна содержать не более 1800 ккал в день. Для энергичного больного с инсулинозависимым диабетом без ожире­ния при массе тела около 72 кг такая диета, очевидно, слишком ограничена и, по всей вероятности, будет иметь следующие вред­ные результаты: 1) больной перестанет придерживаться диеты и будет расширять ее обычно за счет концентрированных сладостей, что приведет к резким колебаниям содержания глюкозы в крови; 2) больной будет придерживаться диеты, но при этом у него должны появляться приступы гипогликемии и/или начнет умень­шаться масса тела. Диета, содержащая 1800 ккал, в равной сте­пени не подходит и для малоподвижной женщины в возрасте 50 лет, страдающей инсулинонезависимым диабетом, если масса тела у нее составляет около 82 кг при росте около 160 см; главной задачей должно быть снижение массы тела, что достигается путем ограничения калорийности пищи.

Таким образом, диетотерапию следует начинать с точных пред­писаний, которые должны иметь значение как для диетолога, так и для больного. Это предполагает необходимость индивидуального подхода к каждому больному. Например, для больного с инсули­нонезависимым диабетом самым главным является ограничение калорийности продуктов питания. Это следует всячески подчерки­вать в беседах с больным и согласовывать общую калорийность пищи с диетологом. В отличие от этого у больного инсулинозави­симым диабетом без ожирения на первый план выступают проб­лемы регулярности приема пищи, организации легких закусок между основными приемами пищи и исключения концентрирован­ных сладостей, а не общее ограничение потребления калорий.

Важность санитарного просвещения при организации дието­терапии невозможно переоценить при всех формах диабета. По­лезно применять «списки замены», в которых пищевые продукты разделены на шесть основных категорий (молоко, хлеб, овощи, фрукты, мясо, жиры). Важнее, однако, убедиться в том, что боль­ной понимает задачи и стратегию диетотерапии и что диетические предписания учитывают привычки, поведение и специфические потребности конкретного больного.

Результаты недавно проведенных исследований свидетельству­ют о том, что добавление к диете больших количеств волокнистых продуктов (неусвояемых углеводов) может снижать уровень глю­козы в крови после еды [209]. Прием гуаровой смолы (полисаха­рид, получаемый из бобовых) или пектина (структурный полиса­харид, получаемый из яблок и цитрусовых) вместе с пищей, содер­жащей усвояемые углеводы, уменьшает гипергликемию после еды как у здоровых лиц, так и у больных диабетом. Реакция инсулина плазмы также снижается, что указывает на замедление или умень­шение всасывания углеводов или на повышение чувствительности к инсулину под действием пищевых волокон. Поскольку для ока­зания действия требуются относительно большие количества таких волокон (10—15 г на каждый прием пищи) и поскольку они ухуд­шают вкус пищи, общую практичность и эффективность диет, обо­гащенных волокнами, в лечении диабета еще предстоит оценить.

ПЕРОРАЛЬНЫЕ ГИПОГЛИКЕМИЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

Роль пероральных гипогликемизирующих средств в лечении сахар­ного диабета II типа подверглась резкой переоценке с момента

•опубликования в 1970 г. первого сообщения Университетской группы по изучению диабета (УГИД), свидетельствующего о том, что эти вещества повышают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [210]. За 10 лет до появления доклада УГИД было установлено, что пероральные гипогликемизирующие средства (особенно производные сульфонилмочевины) являются умеренно эффективными в отношении снижения уровня сахара в крови у многих больных инсулинонезависимым диабетом (II тип) при значительной остаточной секреции инсулина. Поскольку к этой категории относится большая часть больных диабетом и в связи с легкостью введения и отсутствием частых побочных эффектов, пероральные гипогликемизирующие средства получили широкую популярность у практикующих врачей. Поскольку продолжают публиковаться возражения против выводов и интерпретации дан­ных, содержащихся в докладе УГИД [211], применение перораль­ных гипогликемизирующих средств никоим образом нельзя счи­тать исключенным. Двумя классами гипогликемизирующих пре­паратов, которые применяются для лечения больных диабетом, являются производные сульфонилмочевины и бигуаниды. Эти ве­щества различаются по строению, действию и клинической эф­фективности.

Производные сульфонилмочевины

Соединения этого класса имеют общую молекулярную структуру и различаются лишь заместителями в бензольной и мочевинной труппах. Эти заместители обусловливают различия в активности, метаболизме и продолжительности действия препаратов (табл. 10— 17).

Таблица 10—17. Производные сульфонилмочевины

Общее название	Фирменное название	Доза, г/день	Длитель­ность дейст­вия, ч
обычная	колебания
Толбутамид (бутамид)	Ориназ	1,5	0,5—3,0	6—12 10—24
Ацетогексамид	Димелор	0,75	0,25—1,5 0,1—1,0	10—24
Толазамид	Толиназ	0,25—0,5		24—60
Хлорпропамид	Диабинез	0,25	0,1—0,5

Считается, что препараты сульфонилмочевины снижают уро­вень глюкозы в крови за счет повышения секреции эндогенного инсулина вследствие прямого действия на поджелудочную железу. Многочисленные исследования показали, что внутривенное введе­ние этих препаратов вызывает острый выброс инсулина у человека и что реакция инсулина на прием пищи после кратковременного курса лечения препаратами сульфонилмочевины усиливается. Эта концепция получила дальнейшее подтверждение в наблюдениях, в которых было обнаружено отсутствие снижения уровня глюкозы под действием указанных средств у депанкреатизированных жи­вотных или у больных диабетом без остаточной секреции эндоген­ного инсулина, а также быстрое стимулирующее влияние их на секрецию инсулина изолированными островковыми клетками. Хотя эти данные убедительно свидетельствуют о том, что препараты сульфонилмочевины являются мощными секретогонами инсулина в острых условиях, хроническое гипогликемическое действие их может опосредоваться и не только изменениями секреции инсули­на. Действительно, через несколько месяцев лечения секреция инсулина даже снижается, тогда как толерантность к глюкозе ос­тается повышенной [212]. Хотя эти данные могут отражать лишь достигнутый сниженный уровень глюкозы в крови, Olefsky и Reaven [213] дали им иное объяснение. Эти авторы показали, что при инсулинонезависимом диабете (даже в отсутствие ожирения) связывание инсулина с моноцитами крови снижается, но восста­навливается до нормы при хроническом лечении хлорпропамидом. Таким образом, в основе повышения глюкозотолерантности при хроническом лечении препаратами сульфонилмочевины может лежать повышение чувствительности к инсулину без гиперинсу­линемии. Кроме того, предполагается, что эти препараты могут обладать непосредственным ингибирующим влиянием на печеноч­ную продукцию глюкозы. Однако значение этих данных приме­нительно к обычно используемым в клинике дозам остается неиз­вестным.

Препараты сульфонилмочевины различаются прежде всего по продолжительности действия (см. табл. 10—17). Эти различия обусловлены разным характером метаболизма соответствующих препаратов [214]. Наиболее кратковременно действующее соеди- нение толбутамид (бутамид) разрушается в печени до метаболи­чески неактивных продуктов. С другой стороны, хотя ацетогексамид и толазамид также метаболизируются в печени, продукты их метаболизма сохраняют гипогликемизирующее действие, что и может определять более продолжительный эффект этих препара­тов, Основной продукт метаболизма ацетогексамида — оксигексамид — является особенно мощным гипогликемизирующим агентом, и подобно другим активным метаболитам, элиминируется почками [215]. С другой стороны, хлорпропамид связывается с белками плазмы (что, вероятно, и определяет большую продолжительность его действия) и экскретируется почками преимущественно в неиз­мененном виде.

Клинические эффекты. Клиническая польза препаратов сульфонилмочевины ограничивается созданием резервов b-клеток для обеспечения эндогенной продукции инсулина в значительном ко­личестве. Это справедливо независимо от того, действуют ли такие препараты путем повышения секреции инсулина, чувствительно­сти к нему или тем и другим способом. Следовательно, эти препа­раты неэффективны у больных с инсулинозависимым диабетом, и главной областью их применения является инсулинонезависимый диабет взрослых со слабой тенденцией к развитию кетоацидоза. Однако даже из таких больных 15—40% не реагируют на указан­ные препараты. Более того, из тех больных, у которых с помощью этих соединений удается достичь компенсации в течение месяца и более, примерно 25—40% в конце концов перестают реагировать на них (вторичная резистентность), что связано, по-видимому, с прогрессированием вторичной недостаточности b-клеток. Тенден­ция к вторичной резистентности оказывается более выраженной у женщин, чем у мужчин, и у больных диабетом, начавшимся бо­лее чем за 1 год до начала лечения, нежели у тех, кто начал ле­читься в 1-й год после выявления заболевания. Таким образом, показатель хронической удовлетворительной компенсации не пре­вышает 20—30% [214]. Кроме того, высок показатель истощения островковых клеток. Только около 10% больных, с самого начала получавших толбутамид (бутамид), продолжают получать эту форму лечения через 6—9 лет. Хотя истощение функции остров­ковых клеток нельзя считать результатом применения препаратов сульфонилмочевины, однако нет убедительного доказательства нормализации толерантности к углеводам или предотвращения развития выраженного диабета при профилактическом введении пероральных гипогликемизирующих средств по поводу бессимп­томного нарушения глюкозотолерантности [214].

У больных диабетом, ранее не лечившихся, в начале лечения используют два метода. Некоторые врачи предпочитают лечить больных «нагрузочной дозой» (например, 2—3 г бутамида в 1-й день), а затем снижать ее (например, 0,5 г дважды в сутки) в соответствии с показателями глюкозурии и гликемии у больного. Другие начинают лечение с меньших доз (например, 0,5 г бутами­да в день) и медленно подбирают нужную дозу. При лечении бутамидом предпочтительнее назначать его в дробных дозах, учиты­вая кратковременность действия препарата. Хлорпропамид ацетогексамид или толазамид достаточно вводить однократно в день. Из-за большой продолжительности действия этих средств обычно не следует менять дозу чаще, чем раз в 3 дня в отношении ацетогексамина и раньше чем через 7—10 дней, когда речь идет о хлорпропамиде. При превышении рекомендованных максималь­ных доз (см. табл. 10—17) не получают преимуществ, так как нельзя ожидать большего эффекта от доз, превышающих указан­ный максимум. Отмечалось, что некоторые больные, не реагирую­щие на бутамид, могут реагировать на хлорпропамид и поэтому при неэффективности бутамида следует попытаться заменить его.

Токсичность. В отличие от фенформина препараты сульфонил­мочевины могут иногда вызывать глубокую и длительную гипо­гликемию. Эти приступы гипогликемии, как правило, связаны с условиями или приемом лекарственных средств, задерживающих метаболизм препаратов сульфонилмочевины. Так, эти средства следует применять с осторожностью при развитии печеночных и/или почечных нарушений, причем последние особенно часто встречаются у пожилых больных диабетом. Кроме того, показано, что некоторые лекарственные средства потенцируют действие препаратов сульфонилмочевины путем: 1) торможения их обмена в печени (например, сульфизоксазол, диоксикумарин); 2) сниже­ния экскреции с мочой (например, влияние фенилбутазона на экскрецию ацетогексамида); 3) оказания дополнительного гипо­гликемизирующего действия (например, салицилаты) [214].

Другое осложнение при лечении препаратами сульфонилмоче­вины заключается в развитии гипонатриемии [216]. Хотя потен­циальной способностью нарушать экскрецию воды обладают и другие препараты сульфонилмочевины, клинически этот синдром наблюдается почти исключительно у больных, получающих хлор­пропамид. Вероятно, это обусловлено длительностью его периода полужизни и, следовательно, отсутствием «ускользания» из-под его эффекта. Считают, что гипонатриемия обусловливается спо­собностью хлорпропамида усиливать действие антидиуретического гормона (АДГ). Дополнительную роль может играть отсутствие у таких больных способности полностью подавлять секрецию АДГ в условиях снижения осмоляльности сыворотки крови [216].

В редких случаях у больных могут развиваться кожные высы­пания, лейкопения, анемия, тромбоцитопения или желтуха вслед­ствие аллергического гепатита. Суммарная частота всех этих ос­ложнений не превышает 5%.

Наиболее важный аспект проблемы токсичности препаратов сульфонилмочевины связан с данными исследования УГИД. Это исследование, исходно направленное на оценку сравнительной эф­фективности бутамида, фенформина и инсулина в снижении час­тоты сосудистых осложнений диабета взрослых (инсулинонезависимого), привело к получению неожиданных данных, согласно ко­торым у лиц, получающих бутамид и фенформин, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в действительности выше, чем среди лиц, получающих плацебо или инсулин [210]. Эти резуль­таты встретили широкую оппозицию среди диабетологов и статис­тиков [211]. Отмечалось, что: 1) данные о смертности были полу­чены лишь из нескольких лечебных центров; 2) недостаточно оценивался риск сердечно-сосудистых заболеваний, обусловлен­ный другими факторами (скудные данные о курении и примене­нии лекарственных препаратов в анамнезе); 3) схема лечения пероральными средствами была фиксированной и поэтому не пред­принимались попытки согласовать назначаемые дозы с уровнем глюкозы в крови (как это делается на практике); 4) для диагно­стики диабета применялись неадекватные критерии, что обусло­вило охват лиц с возрастным нарушением толерантности к глю­козе. Эти и другие возражения были подробно проанализированы Комитетом биометрического общества, который поддержал выводы исследования УГИД [214]. Тем не менее продолжают высказы­ваться серьезные сомнения в отношении значимости результатов этого исследования [217].

Показания к применению. Учитывая неопределенность в отно­шении данных УГИД, трудно точно сформулировать показания к применению сульфонилмочевинных препаратов. Тем не менее, независимо от данных УГИД, следует учитывать некоторые сооб­ражения 1 — препараты сульфонилмочевины служат дополнением к диетотерапии при инсулинонезависимом диабете (диабет взрос­лых), а не заменителем ее.

2 — хроническая удовлетворительная компенсация с помощью этих препаратов достигается не более чем в 20—30% случаев; 3 — у многих больных, получающих препараты сульфонилмо­чевины в течение длительного времени, либо не нормализуется уровень глюкозы в крови, либо их недостаточно лечили одними диетическими мероприятиями.

Рекомендуется поэтому применять препараты сульфонилмоче­вины у больных с явным инсулинонезависимым диабетом (II тип) только при безуспешности интенсивных усилий, приложенных для того, чтобы уровень глюкозы в крови компенсировать с помощью лишь диеты. Учитывая разногласия в отношении данных УГИД, вопрос о показаниях к применению препаратов сульфонилмочеви­ны при бессимптомно текущей гипергликемии остается открытым.

Бигуаниды

Механизм действия бигуанидов (фенформин и метформин) не­ясен, но совершенно очевидно, что он не связан с изменением сек­реции инсулина. Предполагается, что фенформин действует путем стимуляции анаэробного гликолиза и торможения глюконеогенеза. Однако дозы, необходимые для воспроизведения этих эффектов in vitro, обычно превышают применяемые в клинической практике. Позднее было показано, что фенформин тормозит всасывание глю­козы в желудочно-кишечном тракте [218]. Этот эффект в соче­тании со способностью препарата вызывать анорексию может во многом объяснять его слабое гипогликемизирующее действие.

Что касается токсичности, то фенформин обладает уникальной способностью увеличивать риск лактацидоза у больных диабетом [219]. Это редкое, хотя и очень грозное осложнение лечения фен-формином может определяться его стимулирующим действием на анаэробный гликолиз (в силу чего увеличивается продукция лак­тата), как и его тормозным влиянием на глюконеогенез (в силу чего снижается утилизация лактата). Вероятность развития лак­тацидоза особенно велика в условиях торможения метаболизма препарата. При патологии печени и/или почек (фенформин выде­ляется почками в неизмененном виде и метаболизируется в пече­ни) риск лактацидоза резко увеличивается. Больные, получающие фенформин, также особенно чувствительны к лактацидемпп, обус­ловливаемой состояниями, известными своей способностью повы­шать продукцию лактата (гипоксия) или снижать его утилизацию (алкоголь). Из-за значительной частоты лактацидоза Федераль­ная диабетологическая ассоциация запретила продажу фенформина в США.

ФИЗИЧЕСКАЯ НАГРУЗКА

Физическую нагрузку уже давно рекомендовали в качестве ком­понента общего лечения больных диабетом. Интерес к физической нагрузке возник после наблюдений Alien, сделанных еще в доинсулиновую эру, согласно которым при физической нагрузке сни­жается уровень сахара в крови. Действительно, у больных инсулинозависимым диабетом физическая нагрузка может в опреде­ленных обстоятельствах спровоцировать гипогликемию, тогда как в других случаях она усиливает гипергликемию, что отчасти зави­сит от степени компенсации уровня глюкозы в крови в состоянии покоя, приема пищи и места инъекции инсулина. Кроме того, по­вторные нагрузки (физическая тренировка) могут изменять чув­ствительность тканей к инсулину. Общее взаимодействие между физической работой и диабетом легче понять в сопоставлении с нормальной реакцией обмена энергетических веществ в организме на физическую нагрузку.

Обмен энергетических веществ при физической нагрузке у здорового человека

 

Утилизация глюкозы. В состоянии покоя мышцы удовлетворяют практически все свои энергетические потребности за счет окисле­ния жирных кислот. На долю поглощаемой глюкозы приходится менее 10% от общего потребления кислорода покоящейся мыш­цей. В отличие от этого при работе главными источниками энергии для сокращающейся мышцы служат гликоген мышц и глюкоза кро­ви. На ранней стадии физической нагрузки основным используем мым «топливом» является мышечный гликоген. Скорость гликоге­нолиза в мышцах наиболее высока в первые 5—10 мин работы. По мере продолжения работы и увеличения кровотока в мышцах все более важными источниками энергии становятся субстраты, содер­жащиеся в крови. При работе, продолжающейся в течение 10— 40 мин, поглощение глюкозы мышцей усиливается в 7—40 раз пропорционально интенсивности выполняемой работы. Утилиза­ция глюкозы увеличивается в такой степени, что на долю ее оки­сления тратится 30—40% кислорода, поглощаемого мышцей. Та­ким образом, зависимость мышцы от глюкозы крови становится сравнимой с зависимостью от жирных кислот, составляющих еще 40% окисляемых субстратов.

При работе, продолжающейся в течение более 40 мин, скорость утилизации глюкозы прогрессивно нарастает, достигая максимума на 90—180-й минуте, а затем слегка уменьшается. В отличие от вторичного снижения поглощения глюкозы утилизация жирных кислот по мере увеличения длительности работы все более усили­вается. Между 1 и 4-м часом работы поглощение свободных жир­ных кислот мышцей повышается на 70%. Вследствие этого при непрерывной работе в течение 4 ч относительное значение жирных кислот в общем потреблении кислорода оказывается вдвое боль­шим, чем значение углеводов. Это усиление поглощения свобод­ных жирных кислот прямо пропорционально их доставке, т. е. произведению концентрации в артериальной крови и плазмотока.

Таким образом, общую утилизацию энергетических субстратов при легкой или умеренной работе в течение длительного времени можно охарактеризовать как трехфазный процесс, при котором преимущественную роль в качестве главных энергетических суб­стратов играют последовательно мышечный гликоген, глюкоза крови и свободные жирные кислоты (см. рис. 10—26). При тяже­лой физической нагрузке существует более постоянная зависимость от мышечного гликогена. На это указывают результаты наблюде­ний, согласно которым изнеможение совпадает с истощением мы­шечного гликогена, но не сопровождается значительными измене­ниями других физиологических параметров, например частота сердцебиений, артериальное давление, уровень глюкозы в крови и концентрация лактата или электролитов в мышце. Неясно, одна­ко, почему истощение запасов гликогена должно определять появ­ление крайней усталости, если сохраняется доступность большого количества субстратов, содержащихся в крови в виде свободных жирных кислот.

Продукция глюкозы. Несмотря на резкое увеличение потребле­ния глюкозы мышцами, концентрация ее в крови при легкой или умеренной кратковременной работе изменяется незначительно. Более того, при тяжелой физической нагрузке может наблюдаться прирост уровня глюкозы в крови на 200—300 мг/л. Даже если работа продолжается в течение 90 мин или более, снижение уровня глюкозы не превышает 200—400 мг/л. Выраженная гипогликемия (уровень глюкозы в плазме менее 500 мг/л) наблюдается редко и развивается лишь у бегунов-марафонцев, у лиц, потребляющих низкоуглеводную диету, или, как описано далее, у некоторых боль­ных диабетом, получающих инсулин.

Учитывая характерное для работы увеличение утилизации глюкозы, постоянное пополнение пула глюкозы крови может опре­деляться только посредством увеличения продукции сахара. При кратковременной работе выход глюкозы из печени увеличивается в 2—5 раз в зависимости от тяжести нагрузки и приходит в соот­ветствие с увеличением утилизации глюкозы мышечной тканью. Это увеличение продукции глюкозы почти целиком обусловлено ускорением гликогенолиза, поскольку поглощение предшественни­ков глюконеогенеза сохраняется на уровне, наблюдаемом в состоя­нии покоя за исключением транзиторного повышения поглощения лактата. За 40 мин тяжелой работы печень высвобождает всего 18 г глюкозы, что составляет не более 20—25% от общего запаса гликогена в печени после еды.

Если работа продолжается более 40 мин, наблюдается незна­чительное нарушение равновесия между печеночной продукцией и периферической утилизацией глюкозы и появляются признаки усиления глюконеогенеза. При длительной нетяжелой работе вы­свобождение глюкозы в первые 40 мин увеличивается в 2 раза, а затем в течение 3—4 ч остается постоянным. Поскольку утилиза­ция глюкозы продолжает увеличиваться в течение 90 мин или бо­лее, продукция глюкозы перестает соответствовать ее утилизации и наблюдается умеренное уменьшение концентрации глюкозы в крови. Относительная роль глюконеогенеза в общей печеночной продукции глюкозы (судя по балансу субстратов на входе и вы­ходе сосудистого ложа органов брюшной полости) увеличивается с 25% в исходном состоянии до 45% при длительной работе, что отражает увеличение абсолютной скорости глюконеогенеза в 3 ра­за. Усиление поглощения печенью предшественников глюкозы в основном обусловлено повышением фракционной экстракции. В от­ношении аланина — главного предшественника глюконеогенеза — фракционная экстракция органами брюшной полости увеличива­ется с 35—50% в состоянии покоя почти до 90% при длительной работе, причем этот показатель намного превышает 50—70% по­казатель экстракции, наблюдаемый в других обстоятельствах, ког­да ускоряется глюконеогенез, например при диабете, ожирении и голодании. Общее значение глюконеогенеза при длительной работе подчеркивется расчетами, согласно которым за 4 ч работы моби­лизуется 50—60 г печеночного гликогена, т. е. 75% всех запасов гликогена в печени.

Глюкорегуляторные гормоны. Гормональная реакция на физи­ческую нагрузку характеризуется снижением уровня инсулина и повышением уровня глюкагона в плазме. Эти изменения особенно выражены при длительной или тяжелой работе. При тяжелой фи­зической нагрузке снижение уровня инсулина проявляется тем более отчетливо, что оно развивается в этих условиях на фоне умеренного повышения уровня глюкозы. Эти данные свидетель- ствуют о торможении секреции инсулина, опосредованном, вероят­но, симпатической нервной системой и/или циркулирующими ка­техоламинами. Другие гормональные изменения, возникающие при работе, включают повышение уровня гормона роста, кортизо­ла, адреналина и. норадреналина.

Стимулирующее действие физической нагрузки на поглощение глюкозы в условиях гипоинсулинемии свидетельствует о том, что такое увеличение потребления глюкозы не зависит от усиления секреции инсулина. С другой стороны, существуют данные, соглас­но которым инсулин может оказывать пермиссивное действие на вызываемое работой поглощение глюкозы и что чувствительность к инсулину при работе повышается. Исследования in vitro свиде­тельствуют о том, что при полном отсутствии инсулина сокраще­ние мышцы не увеличивает поглощения ею глюкозы. Однако пермиссивное действие инсулина показано при концентрациях его 0,2—1,2 мкЕД/мл, что намного ниже того уровня инсулина в кро­ви, который наблюдается при физической нагрузке. Позднее про­веденные исследования показали, что у человека острая физиче­ская нагрузка увеличивает связывание инсулина с рецепторами на моноцитах [220]. Если удается показать, что аналогичные из­менения возникают и в мышечных клетках, то повышенное погло­щение глюкозы при работе можно будет объяснить отчасти увели­чением связывания инсулина с рецепторами.

Изменения гормональной среды при острой физической на­грузке имеют большее физическое значение для стимуляции про­дукции глюкозы печенью, чем для повышения утилизации сахара. У человека обнаружена чрезвычайно высокая чувствительность гликогенолиза в печени к ингибиторному действию небольших приростов уровня инсулина. Таким образом, значение гипоинсу­линемии при работе определяется тем, что она повышает гликоге­нолиз в печени. При длительной или тяжелой работе в ускорении гликогенолиза и глюконеогенеза может принимать участие при­рост уровня глюкагона, а также гормона роста и катехоламинов.

Рабочая гипогликемия

 

У больных диабетом, получающих инсулин, рабочая гипогликемия является известным осложнением лечения. Склонность к развитию гипогликемии у этих больных объясняется тем, что у них отсут­ствует механизм, с помощью которого снижается уровень инсули­на в плазме при работе. Так, если работа выполняется во время, когда инсулин высвобождается из места инъекции в количествах превышающих его нормальный исходный уровень в плазме, то, по всей вероятности, разовьется гипогликемия. Проблема осложняется тем, что работа может увеличивать скорость поступления инсулина из мест инъекции в кровь. При исследованиях, прове­денных на панкреатэктомированных собаках, которым вводили ин­сулин подкожно, а также у больных диабетом после подкожной инъекции инсулина до начала работы, обнаружили увеличение

Рис. 10—46. Значение места введения инсулина для развития гипогликеми­ческой реакции при физической нагрузке на ноги у больных. Инъекции в неработающие участки тела (например, живот и руки при физической на­грузке на ноги) снижают как влияние работы на скорость всасывания ин­сулина, так и гипогликемическое действие нагрузки (по Koivisto V., Fe-lig P., N. Engl. J. Med., 1978, 298, 79). уровня гормона в плазме при работе. При внутривенном же вве­дении инсулина физическая нагрузка не увеличивала содержания его в плазме и тенденция к развитию гипогликемии уменьшалась. Повышение уровня инсулина в плазме после подкожного (но не внутривенного) введения его отражает ускорение мобилизации гормона из мест подкожных инъекций при работе конечностей. В исследованиях, проводимых с помощью меченного ¹²⁵I инсулина, наблюдали увеличение (50—135%) скорости всасывания гормона из мест инъекции в работающих конечностях [221]. В отличие от этого физическая нагрузка на ноги не влияла на скорость всасы­вания инсулина из места инъекции на руке и даже снижала ско­рость всасывания из места инъекции в области живота в восста- новительном периоде после работы. Кроме того, вызываемое работой снижение уровня глюкозы в плазме оказывается пропор­циональным скорости всасывания инсулина при работе. Так, по сравнению с инъекциями инсулина в нижние конечности инънекции его в руку или область живота сопровождались заметным умень­шением степени гипогликемического эффекта физической нагрузки на ноги (рис. 10—46).

Что касается механизма, с помощью которого избыточное ко­личество инсулина усиливает рабочую гипогликемию у больных диабетом, получающих гормон, то при этом наблюдалось торможе­ние продукции глюкозы печенью [222]. В результате скорость ути­лизации глюкозы превышала скорость ее продукции и развива­лась гипогликемия.

С клинической точки зрения, склонность к рабочей гипоглике­мии можно свести к минимуму путем: 1) потребления дополни­тельного количества углеводов перед работой; 2) введения инсули­на в неработающие участки тела; 3) если это не помогает, то путем снижения дозы инсулина. К сожалению, необходимое дополни­тельное количество углеводов или необходимую степень снижения дозы инсулина можно определить только методом проб и ошибок.

Рабочая гипергликемия

В некоторых случаях при физической нагрузке у больных диабе­том может увеличиться степень гипергликемии и усилиться кето­генез [223]. Это наблюдают у больных, у которых заболевание недостаточно компенсировано. Если в состоянии покоя выражены гипергликемия (более 3000 мг/л) и гиперкетонемия (более 2 мМ), то острая физическая нагрузка вызывает дальнейшее увеличение, а не снижение уровня глюкозы в крови (рис. 10—47). Причиной повышения уровня глюкозы в крови является прирост содержания контррегуляторных гормонов (гормон роста, адреналин и норадре­налин). Кроме того, при недостаточно компенсированном диабете скорость кетогенеза при физической нагрузке увеличивается, а при компенсированном заболевании остается без изменений. Важ­ное клиническое значение этих наблюдений заключается в том, что работу следует рассматривать не как самостоятельный метод лечения, а лишь как дополнение к адекватной компенсации инсу­лином уровня глюкозы в крови.

Рис. 10—47. Реакция глю­козы плазмы на физиче­скую нагрузку у больных диабетом с незначительно выраженным кетозом и без кетоза. Если у больных раз­виваются кетоз и выражен­ная гипергликемия, то ост­рая нагрузка увеличивает степень гипергликемии. В отличие от этого у больных без кетоза при уровне глю­козы в плазме 2150 мг/л или ниже нагрузка снижа­ет концентрацию глюкозы (по Wharen J., Felig P., Hagenfeldt L., Diabetologia, 1978, 14, 213; в модифика­ции).

Изменения чувствительности к инсулину, вызываемые физической нагрузкой

 

У спортсменов (бегуны на длинные дистанции) реакция инсулина плазмы на внутривенную нагрузку глюкозой снижена, несмотря на нормальную толерантность к глюкозе. Это свидетельствует о повышении чувствительности организма к инсулину. Более пря­мое доказательство повышения чувствительности к инсулину было получено при исследовании с помощью методики фиксированного введения инсулина. Применение этого метода показало, что опос­редованное инсулином поглощение глюкозы у ранее нетренирован­ных здоровых лиц после 6-месячной тренировки увеличивается на 30%. Такое изменение чувствительности к инсулину происходит в отсутствие изменения массы тела и может объясняться увеличени­ем числа инсулиновых рецепторов [224].

Вопреки этим данным, клинически положительный эффект фи­зической тренировки на тканевую чувствительность к инсулину у больных диабетом показать нелегко. Отмечалось, что у больных с инсулинонезависимым диабетом 6—12-месячная тренировочная программа, проводимая в течение 6—12 мес, повышала толерант­ность к глюкозе, вводимой внутривенно, но не внутрь [225]. С дру­гой стороны, у больных с инсулинозависимым диабетом физиче­ская тренировка позволяла снизить дозу инсулина на 10— 18 ЕД/сут. Одновременно уменьшались гипергликемия и глюкозу­рия [226]. Вообще говоря, имеющиеся данные указывают на воз­можность повышения чувствительности организма к инсулину при повторных физических нагрузках, что обусловливает повышение глюкозотолерантности при диабете II типа и снижение потреб­ности в инсулине у больных инсулинозависимым диабетом (I тип).

Резюме

Эффекты физической нагрузки при диабете сложны и заключают­ся в остром влиянии на уровень глюкозы в крови и более длитель­ном действии на тканевую чувствительность к инсулину. Рабочая гипогликемия определяется подавлением инсулином продукции глюкозы печенью. Это осложнение можно исключить путем: 1) увеличения потребления углеводов перед физической нагруз­кой; 2) введения инсулина в неработающие участки тела; 3) в случае необходимости — снижения дозы инсулина. У больных с недостаточно компенсированным диабетом, находящихся в со­стоянии покоя, острая нагрузка может повышать, а не снижать уровень глюкозы в крови и кетогенез. Повторные нагрузки (физи­ческая тренировка) могут обусловливать увеличение тканевой чув­ствительности к инсулину, что выявляется, когда обследуемый находится в состоянии покоя. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что физическая нагрузка является полез­ным дополнением, а не заменителем правиль­ной компенсации уровня глюкозы в крови инсу­лином. Физическую нагрузку следует рассматривать как сред­ство снижения потребности в инсулине и улучшения гомеостаза глюкозы в условиях отсутствие противопоказаний со стороны сер­дечно-сосудистой системы. Современное состояние знаний, однако, не позволяет точно охарактеризовать физическую нагрузку в ка­честве компонента лечения больных диабетом.

ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ

Как уже было отмечено, даже в оптимальных условиях не удается достичь полной нормализации уровня глюкозы в крови обычными методами введения экзогенного инсулина. Понимание неадекват­ности существующих схем лечения в отношении ликвидации мета­болических нарушений и, что более важно, невозможности с их помощью предотвратить сосудистые и неврологические осложне­ния диабета обусловило поиски новых подходов к лечению. В на­стоящее время проводятся интенсивные исследования в трех на­правлениях: 1) трансплантация целой поджелудочной железы или островковых клеток; 2) разработка искусственных приспособлений, обеспечивающих автономное поступление инсулина в организм («искусственная поджелудочная: железа»); 3) применение агента, подавляющего секрецию глюкагона (соматостатин).

Трансплантация поджелудочной железы и островковых клеток

Пересадка целой поджелудочной железы осуществлена у сравни­тельно малого числа больных. Как правило, эта операция произво­дится в сочетании с трансплантацией почки, что позволяет обой­тись без дополнительного применения антидепрессантов. Помимо отторжения, главная проблема заключается в расхождении анас­томоза между трансплантированной петлей двенадцатиперстной кишки (которая необходима для дренирования экзокринных вы­делений) и кишечником реципиента. При альтернативном подходе накладывают анастомоз между петлей двенадцатиперстной кишки и мочеточником. Значение этого подхода ограничивается расхож­дением хирургического анастомоза, инфекцией и отторжением трансплантата.

Преимущество трансплантации островковых клеток заключа­ется в том, что отпадает необходимость дренирования экзокрин­ных выделений поджелудочной железы. Эффективность пересадки островков при различных формах экспериментального диабета бы­ла подтверждена опытами с изогенной трансплантацией. После успешной трансплантации у крыс наблюдалось также исчезнове­ние гистопатологических изменений в почечных клубочках [199]. Главной проблемой при этой форме лечения остается иммунологи­ческое отторжение трансплантата, что препятствует ее примене­нию в настоящее время при диабете у человека. Недавно прове­денные опыты показали, что инкубация островков в течение 1 нед при комнатной температуре может существенно уменьшить веро­ятность отторжения [227].

Системы для введения инсулина

С целью нормализации уровня глюкозы в крови для введения ин­сулина разработаны два типа систем: открытые и закрытые [228]. Системы закрытого типа построены на принципе обратной связи, при котором скорость поступления инсулина непостоянна и определяется результатами частых измерений уровня глюкозы в крови.

Albisser и сотр. показали, что с помощью такого приспособле­ния удается обеспечить нормальный гликемический профиль у больных, у которых при обычном лечении наблюдались резкие ко­лебания уровня глюкозы. Однако эти системы требуют непрерыв­ного отбора небольших порций крови для определения уровня глюкозы, очень велики и громоздки, в результате чего их исполь­зование ограничивается 24—48-часовым периодом у госпитализи­рованных больных. Более практичными явились бы закрытые си­стемы с имплантируемым датчиком глюкозы, что в настоящее время остается нерешенной задачей.

Система открытого типа представляет собой портативный ин­фузионный насос с заранее заданной программой; он обеспечивает подачу инсулина с исходной скоростью (между приемами пищи), но больной может повышать ее перед едой. Эта система позволяет не только избежать необходимости в датчике глюкозы, но и вво­дить инсулин не внутривенно, а подкожно, что уменьшает опас­ность инфекции и тромбоза. Pickup и сотр. в Великобритании и Tamboriane и сотр. в Йейле продемонстрировали эффективность этих систем при непрерывном применении в период от 2 нед до нескольких месяцев. Наблюдалась практически полная нормализа­ция уровня глюкозы, липидов и аминокислот с разветвленной цепью в плазме (рис. 10—48) [35, 229—231]. Кроме того, после применения насоса в течение 1—2 мес нормализовалась реакция контррегуляторных гормонов на физическую нагрузку, которая была чрезмерно высокой у больных, леченных обычным методом [130]. Если начальные положительные результаты применения

Рис. 10—48. Реакция глюкозы плазмы на обычную инсулинотерапию и ле­чение с помощью портативной системы подкожной инфузии инсулина.

Цифры в рамках указывают на исходную скорость инфузии инсулина, цифры над стрелками—на одномоментное введение инсулина перед едой; П—прием пищи; ФН — физическая нагрузка (по данным Tamborlane W. V. et al., Lancet, 1979, 1, 1258). таких систем будут подтверждены при более длительных наблю­дениях, то это даст возможность проверить, обеспечивает ли нор­мализация гликемии (и метаболизма других энергетических суб­стратов) предотвращение хронических осложнений диабета.

Соматостатин

Доказательства участия глюкагона в патогенезе диабета позволили надеяться на то, что подавление функции a-клеток будет способ­ствовать компенсации диабета. Соматостатин — тетрадекапептид, выделенный из гипоталамуса, — эффективно снижает уровень глюкагона в плазме, а также уровень глюкозы в крови натощак и после еды у больных диабетом. Это происходит независимо от того, содержатся углеводы в продуктах питания или нет, присут­ствуют в ней белки или жиры [232]. Однако недавно полученные данные свидетельствуют о том, что эффективность соматостатина в отношении уровня глюкозы после еды может во многом опреде­ляться торможением всасывания углеводов и белка, а не ускоре­нием элиминации глюкозы из крови [53, 233]. Кроме того, это вещество может усугублять гипергликемию у больных с остаточной секрецией эндогенного инсулина. Таким образом, учитывая инги­биторные эффекты соматостатина на различные функции желудоч­но-кишечного тракта (см. рис. 10—18), а также его тормозное влияние на секрецию инсулина, общая целесообразность примене­ния в лечении больных диабетом может оказаться ограниченной.

Неотложные состояния, связанные с гипергликемией и кетоацидозом

Хотя, как правило, сахарный диабет проявляется хроническими симптомами, в определенных случаях резкое увеличение содержа­ния в плазме глюкозы и/или кетоновых тел может создавать ост­рую угрозу для жизни больного. В клинической практике наблюда­ется целый ряд состояний, сопровождающихся накоплением в крови глюкозы и кетоновых тел (порознь или вместе) в сочетании с молочной кислотой или без нее. В связи с этим основными синд­ромами являются диабетический кетоацидоз (накопление глюкозы и кетоновых тел), алкогольный кетоацидоз (накопление кетоновых тел. не сопровождающееся гипергликемией), гиперосмолярная ко­ма без кетоза (накопление глюкозы без кетонемии) и. наконец. любое из перечисленных состояний, сопровождающихся лактацидозом. Эти синдромы требуют специального внимания, поскольку без неотложного и точного диагноза и лечения они быстро закан­чиваются летально.

ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ

Диабетический кетоацидоз (ДКА) является наиболее тяжелым клиническим проявлением дефицита инсулина. С начала инсули­нотерапии (более 50 лет назад) значение диабетического кетоа­цидоза в качестве причины смерти больных диабетом прогрессивно уменьшается. Тем не менее это состояние встречается часто, а смертность при нем остается на уровне 5—15%. В большинстве случаев смерть наступает не от ДКА как такового, а от какой-либо привходящей катастрофической патологии (например, сепсис, инфаркт миокарда, панкреатит), которая может развиться очень быстро и осложнить течение ДКА.

Патогенез

С метаболической точки зрения главными признаками ДКА явля­ются накопление органических кислот, ацетоацетата и b-оксибутирата, увеличение содержания ацетона в сыворотке и резкое уве­личение концентрации глюкозы в крови. С клинической же точки зрения главными угрожающими жизни симптомами являются ме­таболический ацидоз (вследствие гиперкетонемии), гиперосмолярность — вследствие гипергликемии и потери воды) и дегидратация (вследствие осмотического диуреза, сопровождающего гипергликемию, и рвоты, которая обычно сопровождает тяжелый метаболиче­ский ацидоз). Непосредственной причиной всех этих нарушений может служить абсолютная или относительная недостаточность ин­сулина, развивающаяся в течение нескольких часов или дней.

Недостаточность инсулина может быть обусловлена отсутстви­ем его эндогенной секреции (у больных в момент постановки пер­вичного диагноза диабета), неадекватным введением инсулина (у больных с уже диагностированным инсулинозависимым диабетом) или увеличением потребности в инсулине в случаях стресса, связанного с интеркуррентной инфекцией, воспалением или трав­мой, а также при эндокринных нарушениях. Увеличение потреб­ности в инсулине в таких случаях может определяться повышени­ем секреции гормонов — антагонистов инсулина (например, адреналин, кортизол, глюкагон и гормон роста).

Что касается патогенеза гипергликемии, то инсулинодефицит­ные состояния характеризуются как снижением тканевой утили­зации глюкозы, так и избыточной продукцией ее печенью. Если в норме через определенное время после еды скорость высвобожде­ния глюкозы печенью составляет 150—200 мг/мин (2—3 мг/кг в 1 мин), то при ДКА этот показатель достигает 400—600 мг/мин. Таким образом, гипергликемия определяется не отсутствием спо­собности метаболизировать принятые с пищей углеводы, а чрез­мерной продукцией глюкозы из эндогенных предшественников. В связи с этим больной диабетом может не есть в течение 12—24 ч, но у него все же развивается гипергликемия; при этом уровень глюкозы в крови превышает 5000 мг/л. Поскольку практически единственными предшественниками синтеза глюкозы de novo яв­ляются образующиеся из белка аминокислоты, то такое увеличе­ние глюконеогенеза сопровождается истощением белковых запа­сов организма и развитием отрицательного азотистого баланса. При ювенильном инсулинозавиоимом диабете повторные приступы диабетического кетоацидоза могут обусловить задержку роста. Однако более непосредственную опасность для больного создает осмотический диурез, сопровождающий тяжелую гипергликемию. Это приводит к дегидратации вследствие потерь воды и натрия с мочой и развитию гиперосмолярности.

Одновременно с повышением уровня глюкозы в крови в ней все больше накапливаются кетокислоты (ацетоацетат и b-оксибутират) и ацетон, содержание которых достигает 8—15 моль/л. В течение многих лет развитие гиперкетонемии рассматривали как процесс, который «запускается» и регулируется только скоростью мобили­зации жирных кислот из жировой ткани. Однако за последние 10 лет были проведены разнообразные исследования, свидетельст­вующие о том, что не меньшую роль в регуляции кетогенеза игра­ют изменения печеночного метаболизма, не зависящие от доставки жирных кислот [15].

Как отмечалось, гипоинсулинемия приводит к усилению липо­лиза в жировой ткани. Это обусловлено выпадением нормального «сдерживающего» влияния инсулина на активность гормон-чув­ствительной липазы, присутствующей в жировой ткани. Кроме того, снижение поглощения глюкозы жировыми клетками обус­ловливает нехватку глицерин-3-фосфата, необходимого для реэстерификации жирных кислот in situ. Помимо всего этого, при не­достаточности инсулина повышается кетогенная способность пе­чени. Предполагается, что внутрипеченочным метаболическим процессом, определяющим эту активацию кетогенеза, является ацилкарнитинтрансферазная реакция (см. рис. 10—8). Ацилкарнитинтрансфераза катализирует перенос длинноцепочечных жир­ных кислот через митохондриальную мембрану к месту располо­жения ферментов, принимающих участие в b-окислении жирных кислот. Ускорение переноса жирных кислот через мембрану при­водит, таким образом, к увеличению их окисления и повышению продукции ацетил-СоА. В результате ацетил-СоА становится больше, чем может быть окислено до СО₂ в цикле Кребса, что обусловливает конденсацию его молекул с образованием кетокислот.

Считают, что механизм, с помощью которого дефицит инсулина повышает активность ацилкарнитинтрансферазы, заключается в. ускорении транспорта карнитина из внепеченочных источников в печень, а также в снижении внутрипеченочного уровня малонил-СоА первого интермедиата в процессе биосинтеза жирных кислот. Малонил-СоА является мощным ингибитором ацилкарнитинтрансферазной реакции. Поскольку дефицит инсулина препятствует синтезу жирных кислот, инсулинодефицитные состояния сопровож­даются заметным снижением уровня малонил-СоА. Исследования МсСаrrу и Foster [15] показали также, что не только инсулиновая недостаточность, но и увеличение концентрации глюкагона может значительно увеличивать скорость кетогенеза в печени. Гиперглю­кагонемия повышает уровень карнитина, уменьшает концентрацию малонил-СоА и увеличивает активность ацилкарнитинтрансферазы в большей степени, чем это характерно для одной только инсули­новой недостаточности. В результате у панкреатэктомированных больных, у которых отсутствует не только инсулин, но и глюкагон, степень гиперкетонемии оказывается меньшей, чем наблюдаемая при спонтанном диабете [81]. Кроме того, у лишенных инсулина больных ювенильной формой диабета поддержание гипоглюкагонемии с помощью введения соматостатина снижает, хотя я не пол­ностью предотвращает, развитие гиперкетонемии [52].

Рис. 10—49. Роль адипоцитов, печеночных и мышечных клеток в развитии гиперкетонемии. Дефицит инсулина приводит к увеличению липолиза в жировых клетках, увеличению накопления карнитина в печеночных клет­ках (и снижению уровня малонил-СоА), что вызывает ускорение b-окисления жирных кислот (а следовательно, повышение продукции кетоновых тел) и снижению утилизации кетоновых тел в мышечцых клетках. СЖК — свободные жирные кислоты.

Помимо увеличения продукции кетоновых тел, гиперкетонемия при диабете определяется снижением утилизации этих органиче­ских кислот мышечной тканью. Даже у больных с нерезко выра­женной инсулиновой недостаточностью обнаруживается замедле­ние скорости исчезновения кетоновых тел из крови. Сниженная утилизация кетоновых тел служит даже более чувствительным по­казателем инсулиновой недостаточности, чем избыточная продук­ция этих соединений [64].

Таким образом, общую последовательность событий, приводя­щих к развитию гиперкетонемии, можно представить в виде тре­зубца, изображающего жировую ткань, печень я мышцы (рис. 10—49). Дефицит инсулина приводит к ускорению липолиза в жиро­вой ткани, что обусловливает повышенную доставку свободных жирных кислот в печень. В печени инсулинчувствительное уве­личение уровня карнитина и снижение уровня малонил-СоА приводит к стимуляции b-окисления и ускорению продукции кетоно­вых тел. Последние, высвобождаясь из печени, не могут метабо­лизироваться с нормальной скоростью в мышечной ткани и поэтому накапливаются в крови. Этот процесс заканчивается метаболичес­ким ацидозом, при котором основными органическими кислотами являются b-оксибутират и ацетоацетат.

Кетокислоты обычно присутствуют в плазме в соотношении 3:1 в пользу b-оксибутирата. Вследствие спонтанного декарбокси­лирования ацетоацетата образуется и ацетон, концентрация кото­рого в крови может достигать 10—15 ммоль. В силу летучести, выделения легкими и характерного фруктового запаха присутствие ацетона можно определить по дыханию больного, что может слу­жить полезным диагностическим признаком.

Помимо изменений в метаболизма глюкозы и жира, для ДКА характерна потеря жидкости и электролитов. Выраженная гипер­гликемия является причиной осмотического диуреза, приводящего к большой потере с мочой воды и электролитов (по сравнению с плазмой моча при осмотическом диурезе всегда гипотонична в отношении концентрации натрия). Дефицит инсулина может и сам по себе (независимо от осмотического диуреза) обусловливать потерю натрия через почки, поскольку инсулин обладает анти­натрийуретическим действием, тогда как острое снижение уровня инсулина приводит к натрийурезу [65]. Если потребление жид­кости снижено (что часто бывает вследствие тошноты и рвоты, яв­ляющихся ранними предвестниками кетоацидоза), быстро разви­вается дегидратация; объем крови и периферическое сопротивле­ние сосудов уменьшаются, снижается артериальное давление и нарушается функция почек. Потери воды с рвотными массами и мочой обезвоживают организм. При полном развитии диабетиче­ского кетоацидоза дегидратируются все пространства организма и развивается абсолютная недостаточность воды, натрия, калия, магния, хлоридов и гидрокарбоната натрия. Гиповолемия может в свою очередь усиливать кетоз, действуя, вероятно, в качестве стимула секреции адреналина. Наоборот, если больному диабетом, лишенному инсулина, давать жидкость и электролиты, то развитие гиперкетонемии запаздывает или она становится менее выражен­ной даже если не вводят инсулин [234].

Присутствие большого количества кетоновых тел, являющихся умеренно сильными кислотами, вызывает увеличение концентра­ции иона водорода в жидких средах организма. В результате про­исходит уменьшение концентрации гидрокарбоната натрия в сы­воротке и увеличивается «анионная брешь» (например, разница между концентрацией натрия в сыворотке и суммой концентраций хлорида и гидрокарбоната натрия превышает нормальную величи­ну 10—15 мэкв/л).

Клинические проявления

Основными симптомами ДКА являются тошнота, рвота, затруд­ненное дыхание и снижение психических функций, варьирующее от легкой сонливости до тяжелой комы. Больной выглядит обез­воженным, что проявляется сухостью слизистых оболочек и сни­женным тургором кожи. Отмечается характерный фруктовый запах изо рта и дыхание Куссмауля (быстрые глубокие вдохи). Артериальное давление часто снижено, что сопровождается тахи­кардией. У некоторых больных резко выступают симптомы со сто­роны желудочно-кишечного тракта, включая боль в животе, кото­рая может принимать характер «острого живота» как, например, при аппендиците.

Характерными лабораторными признаками ДКА являются по­вышение уровня глюкозы в плазме, уменьшение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке и значения рН артериальной крови, увеличение «анионной бреши» и присутствие больших количеств кетоновых тел в неразведенной плазме. Из-за сложности специфи­ческих ферментативных методов определения кетокислот обычно производят полуколичественное определение их с помощью ацетеста (с нитропруссидом). Этот тест заключается в добавлении од­ной-двух капель сыворотки или плазмы к измельченной таб­летке, содержащей нитропруссидный реагент. Кетоновые тела обусловливают появление пурпурного окрашивания. К сожалению, таким способом можно определить только ацетоацетат и ацетон, но не b-оксибутират. В результате, когда ацетоацетат составляет меньше 25% от общего содержания кетокислот (что наблюдается при сочетании ДКА и лактацидоза или при алкогольном кетоаци­дозе), реакция может дать ошибочно низкий результат. Наоборот, в начале инсулинотерапии могут быть получены завышенные ре­зультаты, так как уровень b-оксибутирата снижается раньше, чем появятся какие-либо изменения в содержании ацетоацетата. Од­нако резко положительная реакция с неразведенной сывороткой указывает на присутствие кетоновых тел в суммарной концентра­ции не менее 4 мМ и это позволяет предположить, что метаболиче­ский ацидоз по крайней мере частично обусловлен накоплением кетокислот.

Нередко при диабетическом кетоацидозе находят повышение уровня сывороточной амилазы и соотношения клиренса амилаза/креатинин. Хотя у некоторых больных гиперамилаземия может указывать на сопутствующий панкреатит, в большинстве случаев клинические признаки панкреатита отсутствуют. Недавно полу­ченные данные свидетельствуют о том, что повышенные концент­рации амилазы при диабетическом кетоацидозе имеют не панкреа­тическое, а слюнное происхождение [235]. Механизм нарушений в высвобождении и почечном клиренсе амилазы остается неизвест­ным.

Помимо увеличения показателя гематокрита вследствие дегид­ратации, гемограмма обычно обнаруживает лейкоцитоз зачастую с увеличением числа юных полиморфноядерных лейкоцитов. Иногда это указывает на причину ацидоза, например инфекцию, но лей­коцитоз может быть и без этих осложнений, что отражает, вероят­но, высокую гипертоничность плазмы.

Диагноз

Быстрая диагностика диабетического кетоацидоза требует высокой настороженности врача в отношении больных с психической за­торможенностью, дегидратацией, усиленным дыханием, рвотой и болями в животе или запахом ацетона изо рта. Диагноз можно ус­тановить еще до получения результатов определения уровня глю­козы в плазме и гидрокарбоната в сыворотке путем оценки трех параметров: 1) уровня глюкозы и кетоновых тел в моче; 2) рН артериальной крови и газов крови; 3) содержания кетоновых тел в плазме или сыворотке. Диагноз диабетического кетоацидоза ста­вится при определении всех признаков: 1) выраженной глюкозу­рии (4+) и резко положительной реакции на присутствие кетоно­вых тел в моче; 2) рН артериальной крови ниже 7,3 при Рсо_а О мм рт. ст. или ниже; 3) резко положительной реакции неразведенной сыворотки на нитропруссид.

Для дифференциального диагноза требуется учитывать все ви­ды метаболического ацидоза и комы. Накопление кетоновых тел, достаточное для создания метаболического ацидоза, может наблю­даться и в отсутствии диабета при недостаточном питании у боль­ных алкоголизмом с частыми приступами рвоты [236]. При алко­гольном кетоацидозе (лечение заключается в инфузии глю­козы и не требует введения инсулина) уровень глюкозы в крови не достигает 2000 мг/л (в 30% случаев отмечается явная гипогли­кемия) , а в пробах мочи не обнаруживают резко положительной (4+) реакцией на глюкозу. Кроме того, при реакции на кетоновые тела в плазме, как правило, получают слегка или умеренно поло­жительный результат, так как в ней увеличено соотношение b-оксибутират/ацетоацетат. Сдвиг этого отношения отражает увеличе­ние клеточного уровня НАД•Н под действием алкоголя.

Уремический ацидоз или ацидоз, развивающийся при разного рода отравлениях, может представлять большие трудности для дифференциальной диагностики особенно потому, что у больных с диабетическим ацидозом тоже может быть нарушена функция почек (диабетическая нефропатия), а также определяться прере­нальная азотемия (вследствие дегидратации). Однако в неослож­ненных случаях уремического ацидоза или при отравлении мета­нолом отсутствует кетоз.

Кома может быть обусловлена и гипогликемией, но дифферен­циальный диагноз между диабетическим ацидозом и гипогликеми­ческой комой обычно не вызывает трудностей. Диабетическая кома развивается постепенно и сопровождается признаками ацидоза (гипервентиляция, дегидратация, гипотония и тахикардия). В от­личие от этого гипогликемическая кома развивается сравнительно быстро, и у больного отсутствуют проявления дегидратации или гипервентиляции. Несмотря на такие различия, при появлении у врача сомнений следует взять пробу крови для определения глю­козы и электролитов и еще до получения результатов лаборатор­ных анализов ввести внутривенно 25 г глюкозы. Кома может развиться при высокой гипергликемии в отсутствие кетоза. Этот синдром — гиперосмолярная кома без кетоза — обсуж­дается далее. Тяжелый метаболический ацидоз и кома в отсутствие кетоза могут развиваться и у больных с лактацидозом. Это состоя­ние (также обсуждаемое ниже) характеризуется снижением рН артериальной крови и уровня гидрокарбоната натрия в сыворотке без положительной реакции плазмы при анализе на кетоновые те­ла. Однако слабо положительная реакция у больного с гипергли­кемией и характерной для ацидоза «анионной брешью» может указывать на одновременное существование диабетического кето­ацидоза и лактацидоза.

Лечение

Ближайшие. и долговременные терапевтические задачи состоят в обеспечении организма адекватным количеством инсулина для нормализации межуточного обмена, восстановлении водных и элек­тролитных потерь и идентификации (по возможности) непосред- ственной причины ДКА (инфекции, врачебные ошибки, психосо­циальные стрессы) с тем, чтобы исключить его повторение и повы­сить чувствительность к лечебным мероприятиям. Одновременно с началом лечения составляется специальная карта, в которую последовательно заносят показатели жизненно важных функций,. лабораторные данные (уровни глюкозы, кетоновых тел, электроли­тов, рН крови, объем мочи и содержание в ней глюкозы и кето­новых тел) и сведения о лечебных мероприятиях (инсулин, жид­кости и электролиты).

Катетеризацию мочевого пузыря не следует считать рутинной процедурой; ее нужно производить только при отсутствии у боль­ного мочеиспускания в течение 3—4 ч после начала лечения. Точно так же промывание желудка с аспирацией жидкости сле­дует производить только у психически заторможенных больных при повторной рвоте или признаках расширения желудка.

Инсулин. Все больные с диабетическим кетоацидозом нужда­ются в безотлагательном введении инсулина. В связи с этим сле­дует применять только быстродействующие препараты инсулина. В последние годы имеются существенные разногласия в отноше­нии доз и путей введения гормона [237]. Обычный подход заклю­чается в прерывистом введении 50—100 ЕД инсулина за 2—4 ч (режим высоких доз). Более поздние исследования показали, что не меньшей эффективностью обладает введение инсулина в дозе 6—10 ЕД путем непрерывной внутривенной инфузии или преры­вистых внутримышечных или подкожных инъекций (режим низ­ких доз) [238]. Очевидно, можно применять обе методики, пре­дусмотрев: 1) тщательный контроль за клиническими и лаборатор­ными показателями; 2) индивидуальный подход к лечению в соответствии с данными, получаемыми в процессе наблюдения за больным. Режим малых доз может быть предпочтительным, так как он обеспечивает меньшую частоту развития гипогликемии я гипокалиемии [238].

Независимо от дозы инсулина его лучше вводить внутривенно (в начальной стадии лечения), поскольку нарушение кровообраще­ния может помешать всасыванию подкожно или внутримышечно введенного гормона. Мы рекомендуем начинать с однократного введения инсулина в дозе 6—10 ЕД, после чего проводить непре­рывную инфузию гормона со скоростью 6 ЕД/ч, пока содержание глюкозы в плазме не снизится до 2500 мг/л. Детям можно вводить 0,1 ЕД/кг в час. Методика непрерывной инфузии инсулина в низ­ких дозах в своем оригинальном виде предполагала использование инфузионного насоса (для обеспечения стабильной скорости по­ступления гормона) и сывороточного альбумина (для предотвра­щения адсорбции инсулина на трубках и стеклянных деталях). Последующий опыт показал, однако, что столь же эффективной оказывается более простая методика без использования насоса и альбумина.

Инфузия небольших количеств инсулина осуществляется путем добавления 50 ЕД обычного инсулина к 500 мл солевого раствора и введения этой смеси со скоростью 60 мл/ч. Для этого ка­пельницу с помощью специального катетера «поросячий хвостик» через иглу 25-го калибра подсоединяют непосредственно к систе­ме для внутривенного вливания, через которую быстро вводят жидкость. Таким образом больной получает большое количество жидкости и электролитов, необходимое для восполнения их дефи­цита и в то же время лишь небольшие количества инсулина для коррекции метаболических нарушений.

При ограниченности персонала и невозможности обеспечить управляемую скорость внутривенной инфузии разумной альтерна­тивой является, внутримышечное или подкожное введение инсули­на в дозе 5—10 ЕД/ч. Следует отметить, однако, что при таком способе начальное снижение уровня глюкозы и кетоновых тел в крови происходит медленнее, чем при внутривенной инфузии [238]. Кроме того, эффект инсулина, вводимого внутримышечно или подкожно, может сохраняться в течение 4 ч и более после последней инъекции.

Реакция на лечение оценивается по показателям содержания глюкозы в плазме и электролитов в сыворотке, рН артериальной крови, а также уровня глюкозы и кетоновых тел, регистрируемым с интервалами в 2—4 ч. Если содержание глюкозы в плазме не снижается на 30% за первые 2—4 ч или на 50% за 6—8 ч, то дозу инсулина следует удвоить. Если и в этом случае сохраняется гипергликемия, то дозу следует удваивать каждые 2 ч. Как только уровень глюкозы в плазме снизится до 2500 мг/л, инфузию инсу­лина прекращают и начинают инфузию 5% раствора декстрозы. Затем для ликвидации глюкозурии с перерывами вводят подкожно небольшие дозы (10 ЕД) быстродействующего инсулина. Срок пре­кращения инфузии инсулина должен определяться с учетом вели­чины рН артериальной крови и уровня гидрокарбоната натрия в сыворотке, равно как и концентрации глюкозы в плазме. Если уровень глюкозы в плазме снижается до 2500 мг/л и более, но рН артериальной крови остается ниже 7,3, то следует повторить ана­лиз сыворотки (или плазмы) с помощью ацетеста (нитропруссид). При обнаружении «большого» или «умеренного» количества кето­новых тел (в неразведенной сыворотке) следует вводить инсулин (6 ЕД/ч) вместе с глюкозой (200 мл 5% раствора декстрозы в час). Это запаздывание клиренса кетоновых тел может отражать более медленный кругооборот их по сравнению с глюкозой. Если нитропруссидная реакция отрицательна или слабо положительна, это (эугликемический метаболический ацидоз без кетоза) следует считать признаком развития сопутствующего лактацидоза, требу­ющего лечения гидрокарбонатом натрия.

До стабилизации клинического состояния и начала самостоя­тельного приема больным пищи и/или жидкости инсулин проме­жуточного срока действия применять не следует. Однако больным, о которых известно, что клиническое течение заболевания у них характеризуется кратковременными приступами кетоацидоза, бы­стро купирующимися небольшими дополнительными количества- ми инсулина, целесообразно уже на ранних этапах лечения вво­дить инсулин промежуточного срока действия.

Жидкости. У большинства больных общий дефицит жидкости составляет примерно 6 л и редко превышает 10 л. Поскольку дегидратация является следствием осмотического диуреза, потери воды относительно больше, чем потери соли. Восполнять эти по­тери (при отсутствии гипотензии) следует гипотоническим соле­вым раствором, вводимым внутривенно в виде 0,45% хлорида натрия (полуизотонического), или (чтобы исключить даже малую вероятность гемолиза от инфузии слабых растворов) можно вво­дить безнатриевую воду в виде 2,5% фруктозы в 0,45% солевом растворе. За первый час лечения следует ввести 1 л жидкости, а затем вводить ее со скоростью 300—500 мл/ч. У больных, находя­щихся в состоянии шока, наиболее важной задачей является уве­личение внутрисосудистого объема. В связи с этим следует приме­нять изотонический солевой раствор.

Через 4—6 ч или раньше, если уровень глюкозы в крови сни­зится до 2500 мг/л или ниже, внутривенную инфузию солевого раствора надо заменить на инфузию 5% глюкозы. Значение ин­фузии глюкозы заключается не только в предотвращении гипогли­кемии, но и в уменьшении вероятности развития отека мозга. Отек является редким осложнением (см. ниже), которое может сопро­вождать быстрое снижение уровня глюкозы в плазме ниж& 2500 мг/л под действием инсулина [239]. Больным с резким умень­шением объема крови или непрекращающейся рвотой следует вводить 0,45% солевой раствор в 5% глюкозе. Возможность быст­рого введения и смены вводимых жидкостей облегчается установ­кой катетера в центральной вене, что особенно важно у пожилых лиц и больных с сердечной или почечной патологией. Общее коли­чество вводимой жидкости за первые 12 ч составляет обычно около. 5 л.

Гидрокарбонат натрия. Поскольку ацетоацетат и b-оксибутират являются метаболизируемыми анионами, их окисление (в условиях подавления дальнейшей продукции инсулином) приводит к обра­зованию гидрокарбоната натрия, в силу чего его концентрация в сыворотке изменяется по направлению к норме даже без введения щелочных растворов. В связи с этим инфузия гидрокарбоната нат­рия в количествах, достаточных для восстановления рассчетного дефицита оснований всего на 50% (расчет по степени снижения уровня гидрокарбоната в сыворотке и 50% массы тела), часто приводит к легкому метаболическому алкалозу. Теоретическое возражение против рутинного применения гидрокарбоната натрия заключается и в том, что быстрое увеличение рН артериальной крови может вызвать чрезмерное уменьшение рН спинномозговой жидкости и сопутствующее ухудшение функции центральной нервной системы. Кроме того, сдвиг кривой диссоциации кислоро­да, обусловленный защелачиванием крови, может ограничить кислородное снабжение тканей, поскольку концентрация 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ) в эритроцитах при диабетическом к&< тоацидозе снижена и не сразу восстанавливается под действием ин­сулина. С другой стороны, резкое снижение рН артериальной крови может нарушать сократимость миокарда и непосредственно угне­тать центральную нервную систему. В результате гидрокарбонат натрия следует вводить только больным с тяжелым метаболиче­ским ацидозом, на то указывает рН артериальной крови 7,1 или ниже или уровень гидрокарбоната менее 5 мэкв/л. В таких случаях к первому литру гипотонического солевого раствора добавляют 88 мэкв гидрокарбоната натрия (или 132 мэкв, если рН ниже 7,0). Добавлять гидрокарбонат следует лишь до тех пор, пока рН крови (измеряемый через 2 ч после начала лечения) остается ниже 7,25. Чтобы исключить возможность усиления дегидратации клеток вследствие инфузии гипертонического раствора, важно добавлять гидрокарбонат именно к гипотоническому (0,45%), а не к изото­ническому (0,9%) раствору хлорида натрия. Поскольку у больных с кетоацидозом имеется тенденция к легкому повышению уровня лактата в крови, нет оснований предпочитать введение лактата натрия введению гидрокарбоната.

Калий. Вследствие кетонурии, диуреза и повторной рвоты за­пасы калия в организме снижаются на 5—10 мэкв/кг массы тела. Тем не менее при ДКА концентрация калия в сыворотке находит­ся в пределах нормы или даже повышена в результате его перехода из внутриклеточного пространства во внеклеточное, который со­провождает увеличение концентрации иона водорода. При коррек­ции ацидоза и стимуляции поглощения глюкозы клетками уровень калия в сыворотке снижается. В связи с этим через 3 ч после начала лечения следует добавлять хлорид калия (если у больного отсутствует анурия) в дозе 40 мэкв/л внутривенно вводимой жид­кости. Всего вводят обычно 120—160 мэкв калия за первые 12— 18 ч. У немногих больных (менее 5%), у которых с самого начала наблюдается гипокалиемия, калий (40—60 мэкв/л хлорида калия) добавляют к первым порциям вводимой жидкости. Наблюдение за электрокардиограммой может помочь в определении гипо- или ги­перкалиемии, но это не должно заменять частых измерений кон­центрации калия в сыворотке (с интервалами в 2—4 ч), чтобы определить потребность в калии и скорость его введения.

Поскольку при ДКА уменьшаются запасы фосфата в организ­ме, имеются определенные теоретические предпосылки для вве­дения не хлорида, а фосфата калия. Однако введение фосфата может вызвать гипокальциемию. Учитывая длительный опыт при­менения именно хлорида калия, его следует считать лучшей фор­мой возмещения потерь калия.

Осложнения

В большинстве случаев смертельный исход диабетического кетоа­цидоза можно отнести на счет тяжести спровоцировавшего его за­болевания, такого, как инфаркт миокарда, затяжной сепсис или острый панкреатит, а не на счет самого ДКА. Двумя осложняю- щими и потенциально смертельными состояниями, которые могут возникать и в отсутствие интеркуррентных заболеваний, являются шок и отек мозга.

Шок может развиваться вследствие тяжелой гиповолемии, сни­жения сократимости миокарда из-за ацидоза и, возможно, сниже­ния резистентности периферических сосудов. У больных с гипо­тонией следует установить катетер *в центральной вене и быстро вводить через него большие объемы изотонического (а не гипото­нического) солевого раствора. В случае безуспешности введения солевого раствора может оказаться необходимым введение крове-или плазмозаменителей. Эффективность сосудосуживающих средств (метараминол и норадреналин) или дофамина у таких больных не доказана.

В последние годы было привлечено внимание к проблеме не­обратимого, приводящего к смерти отека мозга, осложняющего диабетический ацидоз. Обычно это осложнение наблюдается у больных юношеского возраста без дополнительной патологии; по­сле начала лечения (через 3—10 ч) на фоне нормализации лабо­раторных показателей развивается прогрессирующее нарушение сознания. В таких случаях могут наблюдаться отек соска зритель­ного нерва, повышение давления спинномозговой жидкости, рас­ширение и неравномерность зрачка, лихорадка и иногда несахар­ный диабет.

Что касается механизма этого синдрома, то исследования на собаках и кроликах с гипергликемией показали, что стремитель­ное снижение уровня глюкозы в крови до 2500 мг/л и более, обу­словленное быстрой инфузией солевого раствора или введением инсулина, приводит к выраженному отеку мозга [239]. Водная имбибиция мозга происходит вследствие нарушения равновесия между осмоляльностью мозговой ткани и плазмы. При хроничес­кой гипергликемии мозг адаптируется в основном путем производ­ства каких-то неидентифицированных растворенных веществ («идиогенные осмоли»). Образование таких внутриклеточных ве­ществ препятствует дегидратации мозговой ткани, несмотря на высокую гипергликемию. Однако при быстром снижении уровня глюкозы в плазме равновесие между осмоляльностью плазмы и мозга нарушается потому, что: 1) «идиогенные осмоли», исчезают не столь быстро, что определяет запаздывание снижения осмоляль­ности мозга по отношению к таковой плазмы; 2) инсулин стимули­рует поглощение калия мозговыми клетками, в силу чего осмо­ляльность мозга увеличивается еще больше. В связи с этим гра­диент осмоляльности между мозгом и плазмой способствует поступлению воды в мозг. Отек мозга у экспериментальных живот­ных с гипергликемией не развивается, пока уровень глюкозы в крови не достигнет 2500 мг/л и ниже. Подобно этому и в клиниче­ских условиях отек мозга не развивается, пока содержание глюко­зы в плазме не достигнет нормального или близкого к норме уров­ня. Именно поэтому при лечении диабетического кетоацидоза или гиперосмолярной комы инсулинотерапию следует ослабить или прекратить, начав введение растворов глюкозы, когда концентра­ция глюкозы в плазме будет составлять 2500 мг/л.

Хотя документированные случаи успешного лечения отека моз­га и не зарегистрированы (иногда отмечалась спонтанная обрати­мость), определенное значение в снижении набухания мозга мо­гло бы иметь применение маннитола или больших доз кортико­стероидов. К счастью, общая частота отека мозга крайне невелика; при наблюдении за группой больных, состоящей из 257 человек, не встретилось ни одного больного с отеком мозга.

ГИПЕРОСМОЛЯРНАЯ КОМА, НЕ СОПРОВОЖДАЮЩАЯСЯ КЕТОЗОМ

Нарушения сознания могут появляться у больного диабетом вслед­ствие выраженных гипергликемии, гиперосмолярности и дегидратации и в отсутствии кетоацидоза. При гиперосмолярной коме, не сопровождающейся кетозом, уровень кетоновых тел в крови оста­ется нормальным или слегка повышенным. Как правило, этот синдром встречается у больных среднего или пожилого возраста либо как первое проявление диабета, либо на фоне имеющегося легкого, не требующего инсулинотерапии, заболевания. Симптомы полидипсии и полиурии обычно развиваются в течение нескольких дней (в среднем 7—10 дней) и нарастая вызывают нарушение сознания, что часто и привлекает внимание врача. Как и при диабетическом кетоацидозе, симптомы психической заторможен­ности варьируют от состояния сонливости до комы. Однако в отли­чие от ДКА при гиперосмолярной коме у больных часто наблю­даются местные или генерализованные судороги [241]. Во многих случаях этот синдром связан по времени (и, вероятно, причинно-следственными отношениями) с предшествующим применением фармакологических средств, таких, как диуретики, глюкокорти­коиды, иммунодепрессанты или дилантин. Почти у 25% больных имеются клинические или морфологические (на аутопсии) приз­наки острого панкреатита.

Лабораторные данные сводятся к выраженной гипергликемии (не менее 6000 мг/л), гиперосмолярности (обычно более 310 мое-моль/л), азотемии и отсутствию гиперкетонемии. Степень азотемии в среднем выше, чем при ДКА (азот мочевины в крови составляет 700-900 мг/л, тогда как при ДКА—400 мг/л) [242]. Уровень натрия в сыворотке может быть повышенным, нормальным или даже сниженным. Отсутствие постоянного повышения уровня нат­рия в сыворотке, несмотря на выраженную дегидратацию, объяс­няется перераспределением жидких сред организма с выходом воды из внутри- во внеклеточное пространство вследствие гиперглике­мии. Ожидаемое снижение концентрации натрия в сыворотке вслед­ствие гипергликемии можно рассчитать, исходя из того, что на каждые 1000 мг/л прироста уровня глюкозы содержание натрия в сыворотке снижается на 1,6 мэкв/л [243]. В связи с этим у боль­ных с выраженной гипергликемией нормальное или повышенное содержание натрия в сыворотке указывает на состояние тяжелой дегидратации.

Патогенез синдрома гиперосмолярной комы, не сопровождаю­щейся кетозом, не до конца ясен. Объяснения требуют два обстоя­тельства: 1) развитие гипергликемии, обычно более высокой, чем при ДКА; 2) отсутствие кетоацидоза. Что касается гипергликемии, то она может определяться нарушением функции почек, в силу чего и ограничивается степень экскреции глюкозы с мочой и про­исходит все большее накопление глюкозы в крови. Такую воз­можность подтверждают опыты на животных с аллоксановым диа­бетом, у которых гиперосмолярная кома без кетоза развивается после перевязки мочеточников и введения глюкокортикоидов [244]. Что же касается отсутствия кетоацидоза, то в этих случаях предполагалось присутствие небольших количеств инсулина, до­статочных для торможения липолиза (но не ликвидации гипер­гликемии). Однако при определении уровня инсулина в сыворотке обнаруживают либо полное его отсутствие, либо присутствие очень небольших его количеств, мало отличающихся от тех, кото­рые регистрируются при ДКА. Сама по себе гиперосмолярность препятствует липолизу, что могло бы играть роль в предотвраще­нии кетогенеза [245]. Однако некоторые авторы наблюдали при этом виде комы резкое повышение уровня свободных жирных ки­слот в плазме. Это указывает на возможность торможения кетоге­неза в самой печени, а не за счет блокады липолиза [246]. Опыты на животных показывают, что повышение содержания гликогена в печени снижает способность к кетогенезу. Провоцирующий эффект глюкокортикоидов в патогенезе экспериментальной или спонтан­ной гиперосмолярной комы и способствующая роль избыточного потребления углеводов при экспериментальном синдроме [246] подтверждают значение повышения уровня гликогена в печени для торможения кетогенеза.

Лечение заключается в непрерывном капельном внутривенном введении небольших доз инсулина (6—10 ЕД/ч), инфузии боль­ших количеств жидкости в виде гипотонического солевого раство­ра (если больной находится в состоянии шока, то вводят изотони­ческий солевой раствор) и восполнении калиевых ресурсов орга­низма.

Показатель смертности, по разным данным, варьирует от 5 до 40%. Во многих случаях, закончившихся смертью, был определен сопутствующий лактацидоз (см. ниже), судя по снижению рН ар­териальной крови и большой «анионной бреши». Нередко смерть наступает от основного патологического процесса, такого, как панкреатит или сепсис.

ЛАКТАЦИДОЗ

Как у больных диабетом, так и у лиц, не страдающих этим забо­леванием, может возникнуть тяжелый метаболический ацидоз, обусловленный накоплением лактата (и в гораздо меньшей степени пирувата) [247]. У больных диабетом лактацидоз может разви­ваться в различных ситуациях: 1) в сочетании с диабетическим кетоацидозом (примерно в 10% случаев ДКА сопровождается лактацидозом); 2) в сочетании с гиперосмолярной комой без кетоза. (лактацидоз развивается почти у 40—60% таких больных); 3) как осложнение лечения фенформином; 4) в связи с недостаточностью кровоснабжения тканей вследствие кардиогенного, септического или гиповолемического шока; 5) как спонтанное нарушение об­мена.

Клинически это состояние проявляется глубоким затрудненным дыханием, дегидратацией, болями в животе и снижением восприя­тия окружающей действительности, варьирующим по степени от сонливости до комы. Лабораторная диагностика базируется на вы­явлении рН артериальной крови ниже 7,3 на фоне нормального или сниженного Рсоз, снижении уровня гидрокарбоната натрия с увеличением «анионной бреши», что нельзя отнести за счет кетонемии (поскольку нитропруссидная реакция обнаруживает лишь следы кетоновых тел в сыворотке) и отсутствии уремии или ука­заний в анамнезе на прием салицилатов или метанола. Надежный диагноз требует установления повышенной концентрации лактата в плазме обычно до уровня выше 5 мМ.

В патогенезе лактацидоза у больных с ДКА, гиперосмолярной комой или различными видами шока важную роль играет, вероят­но, нарушение кровоснабжения тканей, приводящее к недоста­точности печеночного поглощения и метаболизма лактата и, воз­можно, повышенная продукция лактата мышцами [247]. После введения фенформина может наблюдаться лекарственная блокада утилизации лактата печенью и стимуляция его продукции на пе­риферии.

Однако причина повышенной склонности к спонтанному лактацидозу у больных диабетом остается невыясненной. Связь с диабетом особенно удивительна, поскольку для него характерно» повышение печеночного поглощения и утилизации лактата в про­цессе глюконеогенеза [61].

Как и при всех формах лактацидоза, лечение заключается в инфузии больших количеств жидкости и гидрокарбоната натрия. У больных с уровнем глюкозы в крови выше 2500 мг/л, даже в отсутствие кетоацидоза или гиперосмолярности, может оказаться. полезным введение малых доз инсулина [248].

БЕРЕМЕННОСТЬ И ДИАБЕТ

Проблема диабета при беременности требует специального рас­смотрения, поскольку диабет у матери создает угрозу для благо­получия плода и поскольку дополнительная масса тела (плод и плацента) изменяет метаболизм субстратов и гормонов у матери. Все это приводит к тому, что, когда речь идет о диабете у беремен­ной, многие аспекты диагностики и лечения требуют либо пере­смотра, либо особого внимания [249].

ОБМЕН ЭНЕРГЕТИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ У МАТЕРИ И ПЛОДА

Общий метаболический эффект беременности у здоровой женщины складывается из двух внешне противоположно направленных сдви­гов: 1) «ускоренное голодание», обусловливающее тенденцию к гипогликемии натощак и гиперкетонемии; 2) инсулинорезистент­ность, обусловливающая тенденцию к гипергликемии после еды. Которое из этих влияний преобладает — зависит от периода бере­менности (1-я или 2-я половина) и от того, анализируется ли сы­тое или голодное состояние.

Ускоренное голодание

Влияние беременности на обмен веществ через несколько часов после приема пищи (натощак) заключается в снижении уровня глюкозы и инсулина в плазме и одновременном увеличении кон­центрации кетоновых тел и свободных жирных кислот. Таким образом, гормональная и субстратная среда после ночного (в те­чение 12—14 ч) голодания сравнима с той, которая в отсутствие беременности наблюдается через 24—36 ч голодания, что и опре­делило термин «ускоренное голодание». Механизм этой реакции сводится к непрерывному оттоку глюкозы и аминокислот из крови матери в кровь плода (,рис. 10—50).

Плод потребляет только глюкозу, причем утилизация им глю­козы не зависит от доступности материнского инсулина. Действи­тельно, ни инсулин, ни глюкагон матери не проникает через пла­центу, тогда как глюкоза быстро переносится через нее с помощью механизма облегченной диффузии. Скорость утилизации глюкозы плодом к моменту родов составляет 6 мг/кг в 1 мин, что в 2—3 ра­за выше, чем у здорового взрослого человека. Хотя материнский инсулин и не поступает в плод, островки Лангерганса самого пло­да продуцируют инсулин, начиная уже с 12-й недели беременно­сти, причем этот гормон во внутриутробной жизни является ос­новным фактором роста.

Кроме глюкозы в плод из организма матери активно транспор­тируются аминокислоты. Они не только используются для синтеза белка, но могут и распадаться, превращаясь в энергетический суб­страт. Независимо от пути их конечного метаболизма перенос аминокислот к плоду приводит к развитию у матери гипоаминоацидемии и тем самым уменьшает доступность аминокислот (осо­бенно аланина) для глюконеогенеза в материнском организме.

Таким образом, последовательность событий, определяющих ускоренное голодание, связана с утилизацией глюкозы плодом, что приводит к снижению уровня глюкозы в плазме матери. Вследст­вие этого уровень инсулина в плазме матери снижается, что в свою очередь приводит к усилению липолиза и гиперкетонемии. Одно­временное уменьшение доступности аминокислот усиливает со­стояние гипогликемии, так как ограничивает глюконеогенез в ма­теринском организме.

Рис. 10—50. Обмен субстратами и гормонами между матерью и плодом при нормально текущей беремен­ности. Глюкоза легко проникает че­рез плаценту (путем облегченной диффузии) и непрерывно «отсасыва­ется» плодом из крови матери. Про­исходит так;ке активный транспорт аминокислот и перенос кетоновых тел к плоду. В отличие от этого ин­сулин, глюкагон и свободные жир­ные кислоты (СЖК) матери в кровь плода не попадают.

С клинической точки зрения наиболее важной реакцией в от­вет на голодание является повышение уровня кетоновых тел в крови. Хотя свободные жирные кислоты не проникают через пла­центу, кетоновые тела быстро поступают в кровь плода, где они могут окисляться, особенно мозгом зародыша [250]. Однако ути­лизация кетоновых тел может иметь и вредные последствия для психоневрологического развития. Кетонемия у матери, будь то вследствие голодания или диабета, связана со значительным уменьшением коэффициента интеллектуальности у потомства, об­следованного в 3—5-летнем возрасте [251]. Следовательно, при ведении беременности необходимо обращать особое внимание на то, чтобы не допускать «голодательного» кетоза (частый прием пищи, сохранение достаточной ее калорийности и общего содер­жания углеводов в ней) и предотвращать возможность развития диабетической гиперкетонемии вследствие недостаточной инсули­нотерапии.

Гипергликемия после еды

Обусловливая тенденцию к снижению уровня глюкозы в плазме-натощак, беременность в то же время сопровождается более вы­соким, чем у небеременных, уровнем глюкозы в плазме после еды. Крупные популяционные исследования показывают, что, если не внести поправку в критерии нарушения толерантности к глюкозе (повысив показатель на 2-м часу глюкозотолерантного теста на 250 мг/л), то в категорию лиц с нарушенной глюкозотолерантностью попало бы чрезвычайно большое число беременных [252]. Больше того, даже с учетом такой поправки наблюдается значи­тельное число женщин, у которых глюкозотолерантность при бе­ременности нарушается и у которых после родов результаты соот­ветствующего теста возвращаются к норме («гестационный диа­бет»). Причиной чрезмерного повышения уровня глюкозы в плазме после еды при нормально текущей беременности является не де­фицит инсулина, а физиологическое развитие инсулинорезистент­ности.

При беременности, особенно во II и III триместре, реакция ин­сулина плазмы на прием глюкозы или белка усилена. Гиперин- сулинемия и нормальный или повышенный уровень глюкозы сви­детельствуют о снижении чувствительности тканей к инсулину. Дополнительное указание на это дали наблюдения, согласно ко­торым во 2-й половине беременности снижается гипогликемизи­рующий эффект и экзогенного инсулина. Причина такой инсули­норезистентности выяснена не полностью, но она может быть свя­зана с выработкой плацентарных гормонов (плацентарный лактоген, эстрогены и прогестерон) — антагонистов инсулина, причем они одновременно могут обладать стимулирующим дейст­вием на секрецию инсулина.

Плацентарный лактоген человека (ПЛЧ), называемый также хорионическим соматомаммотропином (ХСЧ), представляет собой полипептидный гормон, вырабатываемый синцитиотрофобластом. Химически и иммунологически этот гормон сходен с гипофизар­ным гормоном роста, но его концентрация в крови к концу бере­менности в 1000 раз превышает концентрацию гормона роста.

Плацентарный лактоген человека не только оказывает анабо­лическое (на синтез белка) и липолитическое действие, но и об­ладает маммотропным и лютеотропным действием. После острой инфузии ПЛЧ небеременным в течение 5—12 ч наблюдалось лег­кое, но отчетливое нарушение толерантности к глюкозе [253]. Это проявилось небольшим снижением скорости утилизации глюкозы, несмотря на повышение уровня инсулина в крови. Хотя ПЛЧ и обладает признанным антиинсулиновым действием, важно отме­тить, что при диабете у беременных отсутствует закономерная связь между уровнем этого гормона и потребностью в инсулине [254]. Больше того, уровень ПЛЧ в крови матери не меняется под действием физиологических колебаний уровня глюкозы в крови.

Беременность характеризуется не только повышением уровня ПЛЧ, но и увеличением секреции эстрогенов и прогестерона плацентой, которые легко попадают в кровь матери. В отношении влияния эстрогенов на углеводный обмен не существует полного единства мнений. Вполне может быть, что синтетические эстроге­ны обладают более выраженным антиинсулиновым действием, чем природные гормоны. Так, хотя введение эстрадиола и приводит к гиперинсулинемии, это сопровождается повышением, а не сни­жением толерантности к глюкозе, что согласуется с данными о положительном влиянии природных эстрогенов на течение диабе­та у частично панкреатэктомированных животных. Таким образом, эстрогены могут, очевидно, принимать участие в генезе гиперин­сулинемии, но, вероятно, не являются важным фактором, опреде­ляющим инсулинорезистентность при беременности. Однако про­гестерон может играть более существенную роль в развитии тка­невой нечувствительности к инсулину [255].

Снижение чувствительности тканей к инсулину в состоянии •сытости у здоровых беременных (судя по гиперинсулинемии по­сле еды) в сочетании с появлением (особенно во II и III триме­страх) у некоторых до того здоровых женщин транзиторного диабета («гестационный диабет») или временным повышением потребности в инсулине у женщин, ранее заболевших диабетом (см. ниже), позволяет рассматривать беременность как диабето­генное состояние.

ДИАГНОЗ

Диагностика диабета у беременных требует специального рас­смотрения. Во-первых, нарушение глюкозотолерантности даже в отсутствие явного диабета может увеличивать показатель смерт­ности плодов, причем лечение инсулином у таких женщин может сопровождаться снижением этого показателя [256]. В связи с этим беременным проведение глюкозотолерантного теста более показано, чем небеременным. Во-вторых, как уже отмечалось, при беременности необходимо вносить поправки в диагностические критерии глюкозотолерантности. В-третьих, обычная тенденция к развитию почечной глюкозурии у беременных может привести к гипердиагностике диабета.

Показания к проведению глюкозотолерантного теста при бере­менности включают глюкозурию, обнаруживаемую чаще, чем при одном случайном анализе; отягощенный по диабету семейный анамнез (один и оба родителя), особенно при ожирении у женщи­ны; предшествующее рождение детей с массой тела более 4,5 кг; многоводие и мертворождаемость в анамнезе, неонатальную смерт­ность или врожденные аномалии у детей без очевидных причин. Преимущество следует отдавать оральному глюкозотолерантному тесту. В соответствии с тенденций к гипогликемии натощак, рав­но, как и гипергликемии после еды, характерной для беременности, при этом состоянии верхняя граница уровня глюкозы в плазме натощак ниже (1050 мг/л вместо 1250 мг/л), а 2-часового пока­зателя выше (1650 мг/л вместо 1400 мг/л), чем у небеременных. O Sullivan и Mahan [252] показали, что у 20—30% лиц, у которых диагностируется «гестационный диабет», в течение последующих 2—8 лет развивается постоянный диабет.

Поскольку почечный порог для глюкозы при беременности обычно снижается, в таком состоянии нередко наблюдается глюко­зурия на фоне нормального уровня глюкозы в плазме. Действи­тельно, проверка глюкозотолерантности у беременных с глюкозу­рией перед родами (но при отсутствии других симптомов) в 75% случаев дает нормальные результаты. Таким образом, хотя выяв­ление глюкозурии требует дальнейшей оценки состояния углевод­ного обмена с помощью орального глюкозотолерантного теста, диагноз диабета у беременных никогда не следует основывать только на результатах анализа мочи.

КЛАССИФИКАЦИЯ

«Гестационным диабетом» называют нарушение толерантности к глюкозе у беременных, исчезающее после родов. Диагностика «ге-стационного диабета» важна не только в плане прогноза развития постоянного диабета (см. выше), но и потому, что риск перинатальной смертности [256], макросомии плода и неонатальной ги­погликемии при этом состоянии может быть выше, чем в общей популяции. Транзиторный характер этой формы диабета отражает неспособность островков Лангерганса приводить свою секрецию в. соответствие с повышенными потребностями в инсулине, создава­емыми характерной для беременности гормональной средой, осо­бенно во II и III триместрах. По окончании беременности инсули­на оказывается достаточно для удовлетворения потребностей-небеременного организма и толерантность к глюкозе возвращается к норме.

В 1948 г. Priscilla White предложила систему классификации-диабета беременных. Эта система обычно оказывается полезной в отношении прогноза исхода беременности при диабете и индиви­дуализации медицинской и акушерской помощи. Предложенная классификация учитывает продолжительность и тяжесть диабета, проявляющуюся микроангиопатическими осложнениями в виде-ретинопатии или нефропатии. У больных диабетом класса А отме­чается бессимптомный «гестационный диабет». К классам В и С относятся больные с симптомами, но без осложнений; разница между ними касается продолжительности течения диабета и воз­раста, в котором он был диагностирован (класс В— продолжи­тельность менее 10 лет, диагноз в возрасте старше 20 лет;. класс С — продолжительность более 10 лет, диагноз в возрасте мо­ложе 20 лет). В классах D, F и R встречаются признаки доброка­чественной ретинопатии, нефропатии или пролиферативной рети­нопатии соответственно. В целом частота потерь потомства (мертворождаемость и неонатальная смертность) увеличивается» пропорционально тяжести заболевания, отраженной в классифи­кации White, хотя некоторые современные исследования указывал ют на равную частоту таких потерь у больных класса А и D. В от­личие от этого избыточная масса новорожденного (макросомия плода) более характерна для классов А—С, чем для классов D—R.

ВЛИЯНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ НА ТЕЧЕНИЕ ДИАБЕТА

Беременность оказывает совершенно разные влияния на клиниче­ское течение диабета главным образом в зависимости от того, идет ли речь о ранней или поздней беременности. При оценке влияния на диабет целесообразнее делить беременность на 1-ю и 2-ю поло­вины, чем на триместры.

В течение ранних стадий беременности преобладающим факто­ром изменения углеводного гомеостаза служит перенос материн­ской глюкозы в организм плода. Это «отсасывание» глюкозы пло­дом определяет тенденцию к гипогликемии у матери, которая мо­жет иметь клинические проявления и часто делает необходимым уменьшение дозы инсулина. Снижение потребности в инсулине? может определяться также уменьшением потребления пищи вслед­ствие свойственных ранней беременности тошноте и рвоте. Таким образом, снижение потребности в инсулине не отражает измене­ния тканевой чувствительности к гормону, а является результатом уменьшения доступности глюкозы крови.

Во 2-й половине беременности диабетогенное действие пла­центарных гормонов перевешивает эффект непрерывного «отсасы­вания» глюкозы плодом. В результате увеличивается потребность в инсулине, что обусловливает необходимость увеличения его доз. В соответствии со снижением эффективности инсулина повыша­ется тенденция к кетоацидозу. Диабетический кетоацидоз при беременности часто труднее обнаружить, поскольку уровень глю­козы в плазме повышается не столь значительно. Кроме того, кетонурия может отражать «голодательный» кетоз, а не диабетичес­кий кетоацидоз, и указывать на потребность именно в глюкозе, а не в инсулине. Отсутствие гипергликемии свидетельствует о со­стоянии голодания, а не о диабетическом кетоацидозе.

После родов быстрое уменьшение концентраций ПЛЧ, эстроге­нов и прогестерона в сочетании с продолжающимся подавлением секреции гормона роста, которое сохраняется на протяжении 1— 2 дней после родов, приводит к уменьшению потребности мате­ринского организма в инсулине часто до меньшего уровня, чем это наблюдалось до беременности. У некоторых больных после родов наступает явная ремиссия диабета с постепенным возвратом его через 3—6 нед к тому уровню, который наблюдали до бере­менности.

ВЛИЯНИЕ ДИАБЕТА НА ИСХОД БЕРЕМЕННОСТИ

Диабет у матери обусловливает повышение опасности для плода на всех стадиях его развития (табл. 10—18). В последние 20—30 лет показатель перинатальной смертности при диабете у бере­менных прогрессивно снижался с 30% или более до 5—10% [249, 257]. В настоящее время основные причины смертности плодов и новорожденных подразделяют на три группы: внутриутробная ги­бель плода, синдром дыхательной недостаточности (СДН) и врож­денные пороки. В некоторых случаях гибель плода до родов может быть непосредственно связана с недостаточной компенсацией диа­бета и ацидозом. Однако в других случаях внутриутробная смерть плода встречается у лиц с достаточно компенсированным диабе­том. При диабете классов D—R это могло бы объясняться плацен­тарной недостаточностью вследствие поражений сосудов плаценты по типу эндартериита, но при диабете классов А—С не удается обнаружить недостаточности плаценты ни в гормональном, ни в сосудистом плане. Причиной внутриутробной гибели плода счита­ли также гиперинсулинемию, ведущую к развитию у него гипогли­кемии. Однако хотя у плодов и наблюдали повышенную секрецию инсулина, гипогликемию у них обнаружить не удалось.

Таблица 10—18. Смертность и заболеваемость плодов при диабете беременных

1. Смертность плодов а. Мертворождаемость б. Неонатальная смертность

1. Синдром дыхательной недостаточности

2. Врожденные пороки

2. Заболеваемость плодов а. Макросомия б. Гипогликемия в. Врожденные пороки г. Синдром дыхательной недостаточности д. Гипербилирубинемия е. Гипокальциемия

Главными причинами смертности новорожденных являются СДН и врожденные пороки. Общий риск СДН у потомства боль­ных диабетом женщин в 23 раза выше, чем у потомства здоровых матерей [258]. Хотя повышение частоты этого синдрома опреде­ляется в основном преждевременными родами и кесаревым сече­нием, даже при учете таких факторов, как срок беременности и способ родоразрешения, его частота у детей больных диабетом матерей остается в 5—6 раз большей, чем у детей, матери которых не страдают диабетом [258].

Патофизиологическая связь между диабетом у матери и СДН у плода во многом остается проблематичной. Созревание легких у плода зависит в основном от способности легочной ткани синтези­ровать сурфактант — поверхностно-активное соединение, покры­вающее альвеолы и снижающее поверхностное натяжение и тем самым препятствующее спадению альвеол (ателектаз).

Основным поверхностно-активным веществом является леци­тин, количество которого при СДН уменьшается. Синтез лецитина отчасти зависит от повышения секреции глюкокортикоидов над­почечниками плода в поздние сроки беременности. При диабете беременных, особенно у больных классов А—С, созревание лег­ких плода запаздывает [259]. Интересно, что, как было показано недавно, инсулин препятствует индуцируемому кортизолом син­тезу лецитина клетками легких плода [260]. Таким образом, как и при макросомии плода (см. ниже), гипергликемия у матери, обусловливающая гиперинсулинизм у плода, может объяснять вы­сокую частоту СДН у детей, родившихся от больных диабетом матерей. Эта связь требует осуществления жестких мероприятий по сведению к минимуму гипергликемии у матери во время бере­менности и точной оценки степени созревания легких при опре­делении сроков родоразрешения (см. ниже).

Кроме СДН неонатальная смертность в существенной степени определяется летальными врожденными пороками. Общая частота врожденных пороков (приводящих и не приводящих к смерти) при диабете беременных составляет 5—10%. Чаще всего встреча­ются пороки сердца (дефект межжелудочковой перегородки) и неврологические нарушения [261]. В последние годы происходит прогрессивное увеличение относительного значения врожденных пороков в качестве причины потерь плодов.

Главными причинами заболеваемости плодов (см. табл. 10— 18), кроме СДН, являются макросомия плода, гипогликемия, ги­покальциемия и гипербилирубинемия. Макросомией плода назы­вают чрезмерные размеры его для данного срока беременности; она наиболее характерна для диабета беременных классов А—С и предиабета. Увеличение массы тела плода объясняется не отеком, а избыточным отложением жира и гликогена, равно как и висцеромегалией. Pyderson впервые отнес эти признаки за счет гипер­гликемии у матери, приводящей к гиперинсулинизму у плода с развивающейся в результате стимуляцией у него анаболических процессов. Последующие определения уровня инсулина у плода подтвердили эту теорию [262]. Считают, что аналогичная последо­вательность событий определяет и неонатальную гипогликемию, частота которой у детей, родившихся от больных диабетом мате­рей, достигает 30—60%. Предполагается и роль подавления секре­ции глюкагона у плода при диабете беременных [263]. Кроме ги­погликемии очень часто встречается и гипокальциемия, которая может быть следствием подавления секреции околощитовидных желез плода.

ЛЕЧЕНИЕ

Принципы ведения больных диабетом беременных включают 1) частое обследование больных; 2) тесный контакт между аку­шером и терапевтом, а ко времени родов — и педиатром; 3) инди­видуальный подход к лечению с целью более жесткого, чем у не­беременных, контроля гликемии, но при исключении риска гипо­гликемии. Внимание медицинских работников должно быть сосредоточено прежде всего на адекватной компенсации диабета, чтобы предотвратить или уменьшить частоту смертности и забо­леваемости потомства. Главное решение, которое должен прини­мать акушер, касается времени родоразрешения с тем, чтобы све­сти к минимуму опасность внутриутробной гибели плода и одно­временно обеспечить рождение ребенка с достаточной зрелостью легочной ткани, исключающей смерть от СДН.

Инсулин

Все более возрастает тенденция к применению у беременных, больных диабетом, дробных (не менее двух) инъекций смесей инсулинов кратковременного действия и промежуточного срока дей­ствия с тем, чтобы более полно нормализовать гликемию [264— 266]. Дозы инсулина подбирают с таким расчетом, чтобы пред­отвратить глюкозурию и обеспечить уровень глюкозы в крови на­тощак ниже 1000 мг/л, а после еды — ниже 1500 мг/л. Такая практика особенно распространена в Европе, где больных диабетом при сроке беременности от 30 до 32 нед обычно госпитализируют до родов и многократно определяют у них уровень глюкозы. Ана­логичный режим (дробные инъекции инсулина) применяют и в США, где больные обследуются только амбулаторно [265].

Стремление к «крайне жесткому» контролю диабета у беремен­ных определяется в основном представлением о том, что «жест­кость» контроля сводит к минимуму перинатальную смертность и заболеваемость. То, что невнимание к диабету и развитию диабе­тического кетоацидоза увеличивает потерю плодов, признается всеми. Однако преимущество обычного введения дробных доз инсулина и достижения аглюкозурии еще не доказано. В пользу целесообразности такого контроля свидетельствует общее умень­шение смертности плодов в последние годы, а также сообщение Karlsson и Kjellmer [266] о том, что поддержание уровня глюкозы в крови ниже 1000 мг/л существенно снижает перинатальную смертность и частоту СДН. С другой стороны, тщательное наблю­дение за уровнем глюкозы в крови матери показывает, что даже в оптимальных условиях (госпитализация, индивидуальный подбор доз инсулина, регулирование диеты) частым осложнением жест­кого контроля диабета является ночная гипогликемия [264]. Счи­талось, что такие приступы гипогликемии у матери не оказывают вредного воздействия, так как наблюдали некоторых больных с приступами гипогликемии, у которых рождались здоровые дети. Однако более поздние исследования, охватывающие крупные по­пуляционные группы женщин, не страдающих диабетом, показали, что гипогликемия у матери связана с 2—3-кратным приростом смертности плодов [267]. Кроме того, среди потомства больных диабетом женщин в 2—3 раза чаще встречаются церебральные параличи и судороги [268], что вполне может быть связано с ги­погликемией у матери. Наконец, в европейских клиниках, где жесткий контроль диабета проводится уже в течение 30 лет, наи­более заметное снижение перинатальной смертности произошло лишь за последние 10—15 лет, когда было внедрено множество но­вых способов борьбы с опасностями, угрожающими жизни и созре­ванию плода.

Имеющиеся данные, таким образом, свидетельствуют о том, что, хотя жесткий контроль оправдан, нельзя пренебрегать опас­ностями, связанными с гипогликемией у матери. Мы рекомендуем поэтому начинать инсулинотерапию с однократной инъекции ин­сулина промежуточного срока действия (NPH или ленте) в сутки, к которому можно добавить быстродействующий инсулин. Зада­чей лечения является сохранение уровня глюкозы в плазме при случайных анализах ниже 1500 мг/л, а уровня глюкозы в плазме натощак ниже 1100 мг/л. Если этого добиться не удается, добав­ляют вторую, вечернюю, дозу инсулина промежуточного срока действия и/или быстродействующего.

При «гестационном диабете» лечение может принимать форму жестко ограниченной диеты или введения небольших количеств (10—15 ЕД/сут) инсулина промежуточного срока действия. Со­общалось, что инсулинотерапия значительно уменьшает потерю плодов, когда возраст матери превышает 25 лет [256]. Однако в других исследованиях (без учета возраста матери) было показано, что диетическое лечение больных «гестационным диабетом» дает такие же результаты, что и инсулинотерапия. В настоящее время инсулинотерапию при «гестационном диабете» рекомендуют толь­ко для больных в возрасте старше 25 лет.

Диета

В течение многих лет диетические рекомендации при неосложнен­ной беременности направлены на ограничение прироста массы те­ла (обычно не более 8—9 кг). Недавно проведенные исследования показали, что среднее увеличение массы тела на 12,5 кг в период беременности связано с наименьшей общей частотой развития преэклампсии, преждевременных родов и перинатальной смертно­сти. Комитет по питанию матерей и Национальный научно-иссле­довательский совет рекомендуют несколько меньшее увеличение массы тела—11 кг и строго осуждают резкое ограничение кало­рийности питания или программы снижения массы тела во время беременности у здоровых женщин. Важность того, чтобы не до­пустить калорической недостаточности, уже подчеркивалась в свя­зи с данными об ускорении развития «голодательного» кетоза у беременных и вредном действии кетоновых тел на развитие плода [269].

У беременных больных инсулинозависимым диабетом необхо­димо согласовывать обычные принципы лечения с таковыми при неосложненной беременности. Увеличение массы тела на 11 кг является физиологической потребностью и желанной целью при диабете беременных в той же мере, что и у женщин, не страдаю­щих диабетом; во время беременности не следует стремиться к снижению массы тела до идеальной или ограничивать увеличение ее больше, чем до 9 кг. Мы рекомендуем диету, содержащую 30— 35 ккал на 1 кг реальной массы тела. На долю углеводов прихо­дится 45% калорий (или минимум 200 г). Содержание белков составляет обычно 2 г/кг в день (100—120 г), а остальной калораж пищи обеспечивается жирами (45—60 г). В диету больных с вы­сокой почечной глюкозурией можно включать дополнительно 50 г или более углеводов, чтобы компенсировать их потерю с мочой. Как и у небеременных больных диабетом, углеводы в диете должны содержаться в виде сложных крахмалов, а не концентри­рованных сладостей. Кроме того, нужно следить за регулярностью приема пищи и организовывать легкие закуски между ними.

Хотя некоторые клиники находят целесообразным назначать беременным внутрь гипогликемизирующие средства, мы считаем. что при отсутствии эффекта диетических мероприятий следует пе­реходить на инсулин. Некоторые рекомендуют введение половых стероидов (эстрогены и прогестерон), но это далеко не общепри­нято, поскольку данные о гестационной гормональной недостаточ­ности при диабете неубедительны.

Роды

Основная дилемма, появляющаяся при определении сроков родоразрешения, сводится к необходимости исключения внутриутроб­ной смерти плода (вероятность которой возрастает при слишком большом затягивании срока родов) с одновременной необходимо­стью уменьшения риска СДН (вероятность которого увеличивается при рождении до завершения созревания легких). Как правило, следует стремиться к продлению беременности более 36 нед, чтобы приблизить срок родов к нормальному (38—40 нед). Это достигает­ся путем постоянного наблюдения за состоянием плода при опреде­лении уровня эстриола в моче (ежедневно после 35 нед) и проведе­нием окситоцинового теста (реакция сердца плода на внутривен­ное введение окситоцина) раз в неделю после 32—34 нед. Рост плода оценивают путем определения бипариетальных диаметров с помощью ультразвукового метода, а зрелость легких плода — пу­тем амниоцентеза (на 36—38-й неделе) и определения коэффи­циента лецитин/сфингомиелин (Л/С) в амниотической жидкости [270].

В отсутствие снижения уровня эстриола или положительной реакции на окситоцин родоразрешение затягивают до 38—40-й не­дели, даже если коэффициент Л/С превышает 2. Если же содержа­ние эстриола уменьшается на 50% и более, а окситоциновый тест дает положительный результат, то следует немедленно приступить к родоразрешению или произвести операцию кесарева сечения особенно если коэффициент Л/С больше 2. Родоразрешение нужно проводить вагинальным путем, если отсутствуют акушерские по­казания к операции кесарева сечения.

Больной в день родов вводят 1/3—1/2 обычной утренней дозы инсулина промежуточного срока действия и внутривенно 5% раствор декстрозы со скоростью 200—300 мл/мин. Можно также отказаться от инсулина промежуточного срока действия и прово­дить инфузию низких доз быстродействующего инсулина (2— 5 ЕД/ч) вместе с глюкозой. После родов, если глюкозурия состав­ляет 3+ или 4+, вводят небольшие дозы быстродействующего ин­сулина.

ЛИПОАТРОФИЧЕСКИЙ ДИАБЕТ

Липоатрофический диабет представляет собой редкий синдром, характеризующийся частичным или полным отсутствием жировой ткани, инсулинорезистентностью, отсутствием кетоза, гипермета­болизмом, не сопровождающимся нарушениями функций щито­видной железы, и гепатомегалией, часто прогрессирующей в цир­роз печени [271]. Синдром может развиться у новорожденного (врожденная липоатрофия), причем в этом случае отсутствие жировой ткани предшествует развитию диабета на 10—12 лет. В дру­гих случаях первым проявлением может служить именно диабет, а липоатрофия проявляется лишь в юности или зрелом возрасте, часто после острых вирусных заболеваний. Сопутствующими приз­наками являются гипертрофия мышц (которая может казаться больше, чем на самом деле, из-за отсутствия жировой ткани), ус­коренный рост, acanthosis nigricans, акромегалоидные черты лица с толстыми вьющимися волосами и клиторомегалия. Смерть на­ступает обычно вследствие печеночной недостаточности, хотя ино­гда встречаются больные с ретино- и нефропатией.

Этиология синдрома остается невыясненной. Предполагалось присутствие в организме особого жиромобилизующего фактора, ко­торый был даже выделен из мочи, а также нарушение секреции гипоталамических рилизинг-гормонов, но доказательства тому не получены. У некоторых больных отмечались снижение связыва­ния инсулина с моноцитами [272]. Однако это может быть резуль­татом повышенного вследствие эндогенной секреции или экзоген­ного введения больших количеств инсулина его уровня в плазме, а не первичной причиной инсулинорезистентности.

Отличить липоатрофический диабет от недостаточно компенси­рованного инсулинозависимого диабета, сопровождающегося исто­щением, клинически обычно не трудно. Дифференциальная диаг­ностика базируется на отсутствии кетоза, потребности в чрезмерно высоких дозах инсулина и гиперметаболизме, равно, как и других перечисленных выше признаков.

ВТОРИЧНЫЙ ДИАБЕТ

Диабет может развиваться вторично вследствие деструктивных процессов или хирургического удаления поджелудочной железы (панкреопривный диабет) или в результате гиперсекреции гормо­нов, обладающих антагонистичным по отношению к инсулину дей­ствием или препятствующих секреции инсулина (диабет, обуслов­ленный другими эндокринными нарушениями). Снижение толе­рантности к глюкозе очень часто наблюдается и при некоторых неэндокринных расстройствах (уремия, цирроз печени).

Не исключено, что при каждом из этих состояний определен­ную роль играет и генетическая предрасположенность к спонтан­ному диабету (увеличивающая, например, вероятность того, что данный объем разрушения поджелудочной железы или данная сте­пень гиперсекреции контррегуляторных гормонов приведет к ги­пергликемии) .

ПАНКРЕОПРИВНЫЙ ДИАБЕТ

Хирургическое удаление более 1/3 поджелудочной железы или ее разрушение, обусловленное хроническим рецидивирующим панк­реатитом, приводит к развитию диабета. Больные в этом случае отличаются от больных спонтанным инсулинозависимым диабетом большей наклонностью к инсулиновой гипогликемии, меньшей наклонностью к кетозу и относительно невысокой потребностью в инсулине (не более 20—40 ЕД/сут) [81, 273]. Эти особенности могут определяться недостаточностью секреции глюкагона, что резко отличается от гиперглюкагонемии, наблюдаемой при спон­танном диабете. Больные представляют интерес с теоретической точки зрения, поскольку на их примере видно, что: 1) глюкагон не играет определяющей роли в развитии диабета, но усиливает эффект инсулиновой недостаточности; 2) микроангиопатия может появиться и в отсутствие генетической предрасположенности к диабету, что подтверждает метаболическую теорию патогенеза ос­ложнений диабета [186].

Гемохроматоз столь часто связан с диабетом, что его иногда называют бронзовым диабетом. При обследовании одной из групп, в состав которой входили 115 больных [274], у 72 больных был обнаружен клинический диабет, а у 14 — нарушение глюкозотолерантности. У всех 86 больных наблюдали усиленную реакцию ин­сулина на глюкозу, подобную той, которая регистрируется при циррозе печени, что может служить одной из причин диабета при данном заболевании. Кроме того, диабет в семейном анамнезе был отмечен у 25 % больных диабетом и гемохроматозом. В этой группе больных очень часто наблюдались обычные осложнения диабета. Возможно поэтому, что в основе диабета при гемохроматозе лежит сочетание эффектов наследственности, цирроза печени и, вероятно, повреждающего действия отложений железа в поджелудочной же­лезе. У 40% больных диабетом этой группы удалось добиться не­которого смягчения проявлений нарушения углеводного обмена после уменьшения запасов железа с помощью повторных крово­пусканий [274].

ДИАБЕТ, ОБУСЛОВЛЕННЫЙ ДРУГИМИ ЭНДОКРИННЫМИ НАРУШЕНИЯМИ

Продолжительная гиперсекреция гормонов, антагонистов инсулина (например, гормон роста, глюкокортикоиды, адреналин), или бло­кирующих секрецию инсулина (например, адреналин и норадрена­лин) часто сопровождается нарушением толерантности к глюкозе в той или иной степени [275]. Признаками, свойственными прак­тически всем формам диабета, обусловленного другими эндокрин­ными нарушениями, являются: 1) обратимость гипергликемии по­сле излечения основного эндокринного заболевания; 2) отсутствие у большинства больных кетоза. Последняя особенность отражает, вероятно, присутствие эндогенного инсулина.

Акромегалия

Гормон роста препятствует опосредованному инсулином поглоще­нию глюкозы и стимулирует липолиз. У большинства больных акромегалией отмечается гиперинсулинемия натощак и повышен­ная реакция инсулина на прием пищи. Гиперинсулинемия может оказаться достаточной для компенсации инсулинорезистентности, вследствие чего углеводный обмен не нарушается. Распространен­ность нарушения глюкозотолерантности у больных акромегалией достигает 60%. Однако гипергликемия натощак отмечается лишь у 15—30% больных, а в инсулинотерапии нуждается менее 10% их. Нарушение чувствительности к инсулину у таких больных мо­жет определяться снижением связывания инсулина с рецепторами [70].

Синдром Кушинга

Введение глюкокортикоидов в фармакологических дозах уже через 3 дня приводит к развитию гиперинсулинемии и инсулинорезис­тентности [276]. При более длительном гиперкортицизме обычно развивается нарушение толерантности к глюкозе. Гипергликемия натощак встречается лишь у 20—25% больных с синдромом Ку­шинга, а кетоз еще реже. Помимо стимуляции глюконеогенеза увеличение уровня глюкокортикоидов препятствует опосредован­ному инсулином поглощению глюкозы. Последний эффект может определяться снижением связывания инсулина [98]. На глюконеогенное действие глюкокортикоидов может влиять сопутствую­щая гиперглюкагонемия [277].

Феохромоцитома

Избыточная секреция катехоламинов может препятствовать секре­ции и/или действию инсулина. При опухолях, продуцирующих преимущественно норадреналин, главным фактором, обусловлива­ющим нарушение толерантности к глюкозе, является торможение секреции инсулина. С другой стороны, гиперсекреция адреналина приводит как к блокаде опосредованного инсулином поглощения глюкозы, так и к гипоинсулинемии [94, 95], У больных с фео­хромоцитомой обычно наблюдается легкая гипергликемия. Однако нарушения углеводного обмена могут сохраняться в течение не­скольких недель или месяцев после удаления опухоли в силу продолжающейся инсулинорезистентности.

Глюкагонома

Секретирующие глюкагон опухоли из a-клеток островков Лангер­ганса представляют собой редкие новообразования, сопровождаю­щиеся нарушением толерантности к глюкозе или гипергликемией натощак, исхуданием, диареей, эритематозно-буллезными кожны­ми высыпаниями (некролитическая мигрирующая эритема), ане­мией и гипокалиемией [278]. Уровень глюкагона в плазме обычно превышает 1000—2000 пг/мл, тогда как у здоровых людей он со­ставляет 75—100 мг/мл, а при спонтанном диабете обнаруживает лишь умеренное повышение (150—200 пг/мл). Концентрация инсулина в плазме, как правило, увеличивается, что определяет смягчение симптомов диабета и отсутствие кетоза, несмотря на высокую степень гиперглюкагонемии. Гиперглюкагонемия наблю­далась у клинически здоровых членов семьи больного с опухолью a-клеток [83]. Однако повышение иммунореактивности глюкагона в крови у членов семьи определялось не глюкагоном поджелудоч­ной железы (с молекулярной массой 3500), а более крупными мо­лекулами, такими, как проглюкагон (молекулярная масса 9000) и «большой глюкагон плазмы» (молекулярная масса 160000). У больных с глюкагономами отмечено резкое снижение содержа­ния аминокислот в плазме. Не ясно, обусловлено это гиперглюка­гонемией или исхуданием, диареей и потерей белка при повреж­дениях кожи. Интересно, что, по некоторым данным, восстановле­ние нормального уровня аминокислот в крови с помощью их «внутривенного введения сопровождается полным исчезновением кожных высыпаний [279].

Изолированная недостаточность гормона роста

Благоприятное воздействие гипопитуитаризма на уже имеющиеся проявления диабета и его связь с изменением уровня гормона рос­та известны еще со времен классических исследований Хуссея. Тем не менее у больных с семейной изолированной недостаточ­ностью гормона роста очень часто наблюдается нарушение толе­рантности к глюкозе. Реакция инсулина у таких больных варьи­рует: отмечалась как гиперинсулинемия, так и гипоинсулинемия. Эти больные особенно интересны в теоретическом отношении из-за отсутствия у них клинических проявлений микроангиопатии и утолщения базальной мембраны капилляров, что отмечают при биопсии мышц. Эти данные были использованы как доказа­тельство патогенетической роли гормона роста в развитии диабе­тической микроангиопатии. Однако пока не ясно, является дефи­цит гормона роста у этих больных главным защитным фактором или отсутствие осложнений у них связано с умеренностью нару­шения глюкозотолерантности или генетическими особенностями, отличными от таковых при спонтанном диабете.

Множественная эндокринная недостаточность

У некоторых больных диабет может существовать с недостаточ­ностью надпочечников и/или гипотиреозом. Одновременная недо­статочность функции более чем одной эндокринной железы (не связанная с гипофизарной недостаточностью) называется синд­ромом Шмидта или множественной эндокринной недостаточностью. Для таких больных характерно присутствие в крови антител к островковым клеткам, равно, как и высокие титры антитиреоидных и антиадреналовых антител. Диабет в таких случаях обычно инсулинозависим; он может развиваться раньше или позже поражения других эндокринных желез и чаще встречается у женщин, чем у мужчин. В отличие от большинства больных с инсулинозависимым диабетом, у которых антитела к островковым клеткам исчезают в течение года после начала заболевания, у больных с множествен­ной эндокринной недостаточностью титр этих антител может оста­ваться повышенным постоянно. Лечить таких больных ча­сто весьма трудно, поскольку выпадение у них эндогенной надпо­чечниковой функции предрасполагает к развитию выраженной инсулиновой гипогликемии, несмотря на заместительную глюко­кортикоидную терапию.

НАРУШЕНИЕ ТОЛЕРАНТНОСТИ К ГЛЮКОЗЕ ПРИ НЕЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Патогенез «стрессорной гипергликемии», связанной с такими ост­рыми заболеваниями, как сепсис или инфаркт миокарда, уже об­суждался. В таких условиях не следует проводить тесты на глюкозотолерантность (если они и показаны), пока не пройдет несколь­ко недель или месяцев после выхода больного из острого состояния. В отличие от этого при некоторых патологических состояниях ча­сто наблюдаются хронические нарушения толерантности к глюко­зе даже без острого ухудшения течения основного патологического процесса. При уремии на фоне гиперинсулинемии и легкой гипер­гликемии натощак отмечается высокая гипергликемия после еды. Основными патогенетическими факторами гипергликемии являют­ся резистентность к инсулину и гиперчувствительность к глюкаго­ну [280].

Нарушение толерантности к глюкозе часто обнаруживается и при циррозе печени, особенно если он сопровождается портальной гипертензией. В этих случаях отмечены гиперинсулинемия, а так­же гиперглюкагонемия. Снижение чувствительности печени к глю­кагону при циррозе свидетельствует о том, что инсулинорезистент­ность может играть более важную патогенетическую роль в нару­шении углеводного обмена.