ПАТОГЕНЕЗ ОСЛОЖНЕНИЙ ДИАБЕТА
Один из наиболее важных и нерешенных вопросов диабетологии касается патогенеза хронических микрососудистых и неврологических осложнений. Вообще говоря, существует два главных представления в этой области. Одно из них исходит из того, что микроангиопатиями нейропатия являются следствием гипергликемии и/или других метаболических нарушений, обусловленных недостаточностью инсулина («метаболическая» гипотеза. Согласно второму представлению, эти повреждения генетически обусловлены, возникают независимо от гипергликемии или недостаточности инсулина и в действительности могут опережать любые метаболические сдвиги («генетическая» гипотеза). Эта проблема имеет не только теоретическое значение, поскольку она тесно связана с вопросами лечения диабета. Сторонники «метаболической» гипотезы обычно считают, что нормализация уровня глюкозы в крови должна предотвратить или свести к минимуму осложнения диабета и поэтому ратуют за «жесткий контроль» инсулинозависимого диабета. В противоположность этому сторонники «генетической» гипотезы пропагандируют «свободный контроль», поскольку (по их представлениям) степень гипергликемии не влияет на развитие осложнений. Указанные разногласия сохраняются и по сей день, когда накоплено много данных, свидетельствующих в пользу как той, так и иной точки зрения. Для решения этой проблемы исследователи используют различные подходы, включающие биопсию тканей, изучение метаболизма в пораженных тканях и оценку влияния лечения на развитие осложнений (табл. 10—15).
Таблица 10—15. Данные, подтверждающие две основные теории патогенеза осложнений диабета
Метод исследования |
«Метаболическая» гипотеза |
«Генетическая» гипотеза |
Изучение биоптатов |
Отсутствие изменений в клубочках в первые 2 года заболевания диабетом Сосудистые изменения в интактных почках, пересаженных больным диабетом Гломерулопатия при вторичном диабете |
Утолщение базальной мембраны у лиц с предиабетом Повреждения в трансплантированной почке могут быть неспецифическими Гломерулопатии при вторичном диабете развиваются редко |
Изучение обмена веществ |
Повышенное содержание глюкозы в базальной мембране клубочков Повышение уровня гликозилированного гемоглобина Повышение уровня сорбитола в нервной ткани Снижение содержания миоинозитола в нервной ткани |
Нормальное содержание глюкозы в базальной мембране клубочков Причинно-следственная связь между метаболическими нарушениями и функциональными и гистологическими нарушениями в пораженных тканях не установлена |
Эффект лечения |
Меньшая выраженность ретинопатии у больных, получающих дробные дозы инсулина Предотвращение ретинопатии у леченных инсулином собак, больных диабетом Регрессия клубочковых повреждений у крыс после трансплантации островков |
Данные клинических исследований недостаточно отчетливы Сосудистые повреждения у животных, больных диабетом, могут быть несравнимыми с таковыми у человека |
ИССЛЕДОВАНИЕ БИОПСИЙНОГО МАТЕРИАЛА
Как уже отмечалось, у больных диабетом утолщается базальная мембрана в коже и мышцах, а также в органах, в которых проявляются осложнения диабета — почечных клубочках и сетчатке (см. рис. 10—38). Доступность мышечной ткани для игольчатой биопсии позволила исследовать базальную мембрану капилляров у здоровых людей, у лиц, предрасположенных к заболеванию диабетом, но имеющих нормальную толерантность к глюкозе, и у больных диабетом при различной продолжительности явной гипергликемии. С помощью такого подхода Sipperstein и соавт. [183] обнаружили электронно-микроскопические признаки утолщения базальной мембраны у потомства обоих больных диабетом родителей (т. е. у лиц с предиабетом), хотя у обследуемых не было выявлено нарушений глюкозотолерантности. В отличие от этого William-son и соавт. [184] показали, что утолщение базальной мембраны капилляров в мышцах у лиц с явным диабетом зависит от продолжительности гипергликемии. Кроме того, при исследовании пары однояйцевых близнецов, дискордантных по диабету, базальная мембрана оказалась утолщенной у больного близнеца, но не была изменена у здорового [152]. Результаты обследования индейцев Пима также свидетельствуют в пользу той точки зрения, что утолщение базальной мембраны мышечных капилляров появляется после развития явного диабета, а не опережает его [185].
Хорошо известно, что независимо от состояния базальной мембраны мышечных капилляров клинические признаки поражения капилляров сетчатки и почечных клубочков зависят от длительности течения диабета. Изучение биоптатов показало также, что гистологические изменения в почках отсутствуют в течение не менее 2 лет после развития инсулинозависимого диабета [153, 161]. Важные данные в пользу «метаболической» гипотезы получены и при обследовании больных вторичным диабетом (хронический панкреатит), а также больных первичным диабетом, которым была пересажена почка здорового донора, У больных хроническим панкреатитом и вторичным диабетом наблюдали узелковый и диффузный гломерулосклероз [186], а в здоровых почках, трансплантированных больным диабетом, гиалиноз артериол развивается чаще, чем в почках, трансплантированных лицам, не страдающим диабетом [165]. Аргументы, выдвигаемые против этих наблюдений, заключаются в том, что гломерулопатия при вторичном диабете встречается достаточно редко, чтобы ее можно было уподоблять той, которая сопровождает первичный диабет [187], и что гиалиноз артериол в трансплантированных почках не идентичен диабетическому гломерулосклерозу.
ИЗУЧЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА
Вторым подходом к решению вопроса о патогенезе осложнений диабета является изучение метаболизма в пораженных тканях (базальной мембране, периферических нервах). Такие исследования направлены на поиски метаболического звена, связывающего инсулиновую недостаточность и/или гипергликемию с осложнениями диабета [188]. Beisswenger и Spiro [189] сообщили о большем содержании оксилизина и оксипролина, а также глюкозы и галактозы в базальной мембране капилляров у больных диабетом (аутопсийный материал) по сравнению с таковым у лиц, не страдающих этим заболеванием. Поскольку повышенное содержание глюкозы в гликопротеинах может изменять их форму и ха-
Рис. 10—44. Схематическое изображение предполагаемого механизма, с помощью которого гипергликемия приводит к развитию диабетической нейропатии. а — шванновская клетка при нормальном уровне глюкозы и миоинозитола в плазме: б — то же при гипергликемии, которая обусловливает высокий уровень глюкозы в клетке, в силу чего накапливаются сорбитол и фруктоза. В ответ на осмотический эффект накопления сорбитола в клетку поступает вода. что приводит к ее набуханию. Показано также предполагаемое конкурентное ингибирование (гипергликемией) транспорта миоинозитола в шванновскую клетку, что .приводит к ее обеднению миоинозитолом (по Clements R. С. «Гг., Diabetes, 1979, 28, 604).
рактер упаковки, было выдвинуто предположение, согласно которому избыточное отложение глюкозы может также изменять проницаемость мембраны и играть роль в патогенезе протеинурии. Кроме того, известно, что отложение глюкозы в базальной мембране не зависит от инсулина, в силу чего можно было бы ожидать, что оно увеличивается по мере повышения уровня глюкозы в крови. Несмотря на привлекательность таких представлений, в ряде последующих работ не удалось подтвердить факт увеличения содержания глюкозы или оксилизина в базальной мембране почечных клубочков у больных диабетом [153]. Причина такого расхождения результатов неясна.
Изучали также химический состав и синтез миелина в ткани периферических нервов у животных с экспериментально вызванным диабетом. Gabby и соавт. [13] обнаружили повышенное содержание сорбитола в нервной ткани крыс с диабетом. Сорбитол представляет собой полигидроксилированный спирт (полиол), образующийся из глюкозы под действием фермента альдозоредуктазы (см. выше раздел «Углеводный обмен»). Этот фермент присутствует в нервной ткани и его активность не зависит от инсулина и не насыщается при повышенной концентрации глюкозы в крови. Осмотическая теория, предложенная Gabbay и соавт., заключается в том, что накопление сорбитола приводит к набуханию леммоцитов, в силу чего клетки погибают и демиелинизируются (рис. 10—44). Эту гипотезу подтверждают данные, свидетельствующие о снижении содержания сорбитола в нервной ткани под действием инсулинотерапии, а также о том, что ингибиторы альдозоредуктазы могут предупреждать накопление полиолов, как и замедление нервной проводимости у крыс, которым скармливают галактозу.
Однако предположение о набухании леммоцитов не нашло подтверждения при изучении содержания воды в цитоплазматических элементах нервной ткани [155].
В отличие от сорбитола, количество которого увеличивалось, содержание миоинозитола (полиоловое производное циклогексана) у крыс с экспериментальным диабетом снижалось (см. рис. 10— 44). Потенциальное значение этих данных определяется тем, что восстановление содержания миоинозитола путем его добавления к диете восстанавливало скорость проведения возбуждения по нервам у животных с тяжелым диабетом до нормы [190]. Однако при легкой форме диабета у животных содержание миоинозитола в нервах оставалось нормальным, а его добавка к корму не улучшала нервной проводимости. Кроме того, ограниченные данные в отношении человека не подтверждают ни уменьшения содержания миоинозитола в нервной ткани (материал аутопсии), ни закономерного клинического эффекта миоинозитола, получаемого с продуктами питания больными с нейропатией [155]. Интересно, что данные о повышении тканевого уровня миоинозитола привлекались для объяснения патогенеза и уремической нейропатии.
При диабете в нервах отмечались также изменения в содержании и синтезе миелина. Хотя химический состав миелина остается неизмененным, его общее количество у животных с экспериментальным диабетом снижено. Кроме того, уменьшается и включение лейцина в белки миелина, причем при добавлении инсулина in vitro оно увеличивается [191].
К патогенезу осложнений диабета может иметь отношение и тот факт, что у больных диабетом увеличивается количество гликозилированного гемоглобина (см. выше) [147]. Гликозилированные гемоглобины (гемоглобины A1а, A1b и A1c) представляют собой отрицательно заряженные минорные компоненты гемоглобина. Они отличаются от гемоглобина А присутствием глюкозы или глюкозофосфата, присоединенных к валину на аминоконце b-цeпи так, что появляется основание Шиффа, которое подвергается перегруппировке Амадори с образованием более стабильной кетоаминной связи (Рис. 10—45). Реакция конденсации глюкозы с остатком валина протекает без участия ферментов и зависит от окружающей концентрации глюкозы. Так, при недостаточно компенсированном. диабете общее содержание гемоглобина A1 превышает 12%, тогда как у здоровых лиц и у больных диабетом с менее выраженной гипергликемией его урвень обычно не достигает 6% [148, 149].. Особого упоминания заслуживают данные, свидетельствующие о том, что гликозилирование гемоглобина не ограничивается аминоконцом b-цепи, а захватывает и эпсилон-аминогруппу нескольких лизиновых остатков как a-, так и b-цепи [149]. Кроме того, лизиновые остатки в хрусталике при инкубации его с повышенными концентрациями глюкозы или глюкозо-6-фосфата также подвергаются, неферментативному гликозилированию [192а]. Таким образом, относительная неспецифичность мест гликозилирования позволяет предположить существование более общего феномена, который заключается в том, что гипергликемия обусловливает постсинте-
Рис. 10—45. Химические реакции, приводящие к неферментативному превращению гемоглобина А (НbА) в гликозилированный HbA1c. В первой реакции аминоконцевая (валин) аминогруппа b-цепи НbА конденсируется с глюкозой, образуя основание Шиффа. Затем оно подвергается перегруппировке Амадори с образованием более стабильного кетоамина HbA1с. тическую модификацию различных белков, включающих, возможно, белки базальной мембраны и миелина периферических нервов.
Против этих многочисленныхданных, свидетельствующих о химических изменениях в инсулинонезависимых тканях, говорит отсутствие прямых доказательств причинно-следственной связи между этими нарушениями и развитием микроангиопатии или нейропатии [182].
Еще одним метаболическим механизмом, с помощью которого дефицит инсулина мог бы обусловливать развитие осложнений диабета, является нарушение секреции гормона роста. У больных при недостаточной компенсации диабета в покое и даже при средней степени компенсации при физической нагрузке наблюдается гиперсекреция гормона роста. При нормализации гомеостаза глюкозы с помощью инсулина эти изменения исчезают [130]. Merimee [192b] обнаружил, что у карликов с дефицитом гормона роста и сосуществующим диабетом не развивается ни микроангиопатия,. ни нейропатия, несмотря на гипергликемию. Учитывая, однако, этиологическую гетерогенность диабета [110—112], неясно, сам ли по себе дефицит гормона роста или какие-либо другие генетические факторы оказывают у больных диабетом карликов защитное действие в отношении хронических осложнений этого заболевания.
ВЛИЯНИЕ ЛЕЧЕНИЯ
Главный вывод из «метаболической» гипотезы заключается в том, что лечение диабета, приводящее к нормализации содержания глюкозы в крови, должно предотвращать сосудистые и неврологические осложнения. К сожалению, данные, полученные при обследовании больных диабетом, недостаточно четки. Обзор ретроспективных исследований зависимости между «контролем» гликемии и осложнениями диабета не сумел выявить четкого положительного эффекта «жесткого контроля» [193]. Более позднее проспективное исследование, имеющее целью показать положительный эффект дробных инъекций суточной дозы инсулина в отношении профилактики ретинопатии, не успело завершиться, как уже было подвергнуто критике со стороны других исследователей [194].
Однако невозможность обнаружить постоянный положительный эффект «жесткого контроля» гликемии в отношении профилактики осложнений диабета еще не обязательно говорит против существования причинно-следственной связи между гипергликемией и этими осложнениями. В настоящее время известно, что уровень глюкозы в плазме здоровых лиц крайне жестко регулируемый параметр, колебания которого в течение суток редко выходят за пределы 700—1200 мг/л [195]. В то же время даже в самых лучших условиях обычное или даже дробное введение инсулина не снижает среднюю суточную концентрацию глюкозы в плазме или ее колебания до нормальных значений [196, 197]. В связи с этим невозможность предупредить развитие осложнений при диабете может отражать неадекватность принятого в настоящее время лечения, а не неотвратимость прогрессирования генетически обусловленных нарушений в кровеносных сосудах и нервах.
При изучении влияния инсулинотерапии на осложнения у экспериментальных животных с диабетом получают более постоянные результаты, но соответствие этих осложнений микроангиопатии и нейропатии у человека не доказано. У собак с аллоксановым диабетом инсулинотерапия уменьшает частоту ретинопатии [198]. Кроме того, поражения почечных клубочков у крыс со стрептозотоциновым диабетом подвергаются обратному развитию после трансплантации островковых клеток [199]. Однако исходные изменения (до трансплантации) заключаются главным образом в отложении иммуноглобулинов, а не в специфическом утолщении базальной мембраны, наблюдаемом при диабетической нефропатии у человека. После инсулинотерапии у животных с диабетом улучшается и нервная проводимость [155]. Однако поскольку у таких животных отсутствуют неврологические нарушения, сравнимые с диабетической полинейропатией у человека, значение этих данных остается неясным.
РЕЗЮМЕ
Подводя итог, можно считать, что микрососудистые изменения в сетчатке и почках развиваются после (по меньшей мере, через 2 года), а не до развития явного сахарного диабета. Аналогичные изменения появляются при вторичном диабете и, возможно, в нормальных почках, пересаженных больным диабетом. Разнообразные биохимические изменения, в том числе неферментативное гликозилирование и изменение обмена полиолов, могут являться метаболическим звеном, связывающим инсулиновую недостаточность и/или гипергликемию, с одной стороны, и вторичное развитие осложнений диабета, с другой. Тем не менее окончательное доказательство роли именно метаболических, а не генетических факторов в патогенезе осложнений диабета отсутствует. Действительно, обе гипотезы, вероятно, не исключают друг друга. При инсулинозависимом диабете (I тип), продолжающемся в течение 25— 30 лет, Knowles [200] обнаружил прогрессивное увеличение числа случаев микроангиопатии, достигающее максимума распространенности в 80%. Те 20% больных, у которых это осложнение отсутствовало, не отличались от остальных по степени компенсации диабета, но могли отличаться от них по гаплотипу HLA [110, 114]. У этих больных, вероятно, отсутствует какой-то генетический компонент, необходимый для развития осложнений, или, наоборот, присутствует какой-то генетический компонент, обусловливающий «защиту» от этих осложнений. У остальных же 80% больных метаболические изменения, такие, как гипергликемия и/или другие последствия инсулиновой недостаточности, могут играть роль необходимого 1-го этапа клинической экспрессии их генетической предрасположенности к развитию микроангиопатии и нейропатии. К сожалению, нельзя заранее определить больных, обладающих «защитой» от осложнений. В свете современных знаний позиция в отношении лечения должна заключаться в стремлении к максимально возможному восстановлению нормальной метаболической среды без риска развития гипогликемии или нарушения психосоциальной адаптации.
СМЕРТНОСТЬ
За последние 50—60 лет произошло резкое изменение ожидаемой продолжительности жизни, а также причин смерти у больных диабетом. В доинсулиновую эру больные с инсулинозависимым диабетом редко жили больше нескольких месяцев или лет после установления диагноза, а смерть более чем в 40% случаев наступала от диабетического кетоацидоза. В настоящее время на долю кетоацидоза и гиперосмолярной комы приходится только 1 % случаев смерти больных диабетом. Главной причиной смерти является почечная недостаточность (особенно при инсулинозависимом диабете I типа) и. поражение коронарных артерий (особенно при инсулинонезависимом диабете II типа).
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение больных диабетом имеет целью: 1) нормализовать углеводный, жировой и белковый обмен; 2) профилактику хронических осложнений (например, микроангиопатии, нейропатии); 3) обеспечить нормальную психосоциальную адаптацию больного; 4) исключить гипогликемию или другие осложнения лечения. Несмотря на то что опыт применения инсулинотерапии насчитывает 60 лет, эти цели в своем полном объеме остаются недостижимыми и в настоящее время. Тем не менее правильное применение инсулина, диеты, физической нагрузки и, когда необходимо, сульфонилмочевинных препаратов может облегчить симптоматику и значительно улучшать метаболическую среду у большинства больных.
В основе всех видов лечения диабета лежит представление о нарушении равновесия между содержанием эндогенного инсулина (т. е. секрецией b-клеток) и количеством инсулина, которое необходимо тканям-мишеням для поддержания нормальной утилизации и мобилизации глюкозы, жира и белка. Нормализация этих метаболических процессов требует приведения в соответствие-«предложения и спроса» инсулина. У больных с инсулинонезависимым диабетом (II тип), из которых у 80% (или более) отмечаются ожирение и инсулинорезистентность, потребность в инсулине-увеличивается на фоне сниженной (но неисчерпанной) секреторной способности b-клеток. Лечение в этих случаях направлено-на снижение потребности в инсулине путем назначения низкокалорийной диеты для уменьшения массы тела. Если диетические-мероприятия не приводят к успеху или недостаточны, в ограниченном числе случаев может оказаться полезной стимуляция эндогенной секреции инсулина с помощью препаратов сульфонилмочевины. В отличие от этого у больных с инсулинозависимым,. склонным к кетозу, диабетом I типа без ожирения отмечается абсолютная недостаточность инсулина, не поддающаяся коррекции при введении сульфонилмочевины или существенно не смягчаю щаяся диетическими мероприятиями. У таких больных краеугольным камнем лечения служит инсулинотерапия.
Лечение различных осложнений диабета (например, фотокоагуляция при ретинопатии, гемодиализ при почечной недостаточности) рассматривалось выше.