Здоровье человека

Лечение, диагностика и профилактика

  • Full Screen
  • Wide Screen
  • Narrow Screen
  • Increase font size
  • Default font size
  • Decrease font size

Обмен энергетических веществ. Эндокринная часть поджелудочной железы: продолжение - ПАТОГЕНЕЗ ОСЛОЖНЕНИЙ ДИАБЕТА

E-mail Print PDF
Смотрите так же...
Обмен энергетических веществ. Эндокринная часть поджелудочной железы: продолжение
ОБМЕН ЖИРОВ
СОДЕРЖАНИЕ ГЛЮКОЗЫ В ПЛАЗМЕ НАТОЩАК
Показания к проведению глюкозотолерантного теста
ГЛИКОЗИЛИРОВАННЫЙ ГЕМОГЛОБИН
ОСТРОВКИ ЛАНГЕРГАНСА
ОРГАН ЗРЕНИЯ: ДИАБЕТИЧЕСКАЯ РЕТИНОПАТИЯ
ПОЧКИ: ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ
НЕРВНАЯ СИСТЕМА: ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕЙРОПАТИЯ
ПОРАЖЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СОСУДОВ: ДИАБЕТИЧЕСКАЯ СТОПА
ПАТОГЕНЕЗ ОСЛОЖНЕНИЙ ДИАБЕТА
ИНСУЛИНОТЕРАПИЯ
Осложнения при инсулинотерапии
Инсулинорезистентность
ДИЕТОТЕРАПИЯ
ПЕРОРАЛЬНЫЕ ГИПОГЛИКЕМИЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
Обмен энергетических веществ при физической нагрузке у здорового человека
Рабочая гипогликемия
Изменения чувствительности к инсулину, вызываемые физической нагрузкой
Трансплантация поджелудочной железы и островковых клеток
ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ
ГИПЕРОСМОЛЯРНАЯ КОМА, НЕ СОПРОВОЖДАЮЩАЯСЯ КЕТОЗОМ
ОБМЕН ЭНЕРГЕТИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ У МАТЕРИ И ПЛОДА
«Гестационнй диабет
ЛИПОАТРОФИЧЕСКИЙ ДИАБЕТ
All Pages
ПАТОГЕНЕЗ ОСЛОЖНЕНИЙ ДИАБЕТА

Один из наиболее важных и нерешенных вопросов диабетологии касается патогенеза хронических микрососудистых и неврологиче­ских осложнений. Вообще говоря, существует два главных представления в этой области. Одно из них исходит из того, что микроангиопатиями нейропатия являются следствием гипергликемии и/или других метаболических нарушений, обусловленных недостаточностью инсулина («метаболическая» гипотеза. Согласно второму представлению, эти повреждения генетически обусловлены, возникают независимо от гипергликемии или недостаточности инсулина и в действительности могут опережать лю­бые метаболические сдвиги («генетическая» гипотеза). Эта проблема имеет не только теоретическое значение, поскольку она тесно связана с вопросами лечения диабета. Сторонники «метабо­лической» гипотезы обычно считают, что нормализация уровня глюкозы в крови должна предотвратить или свести к минимуму осложнения диабета и поэтому ратуют за «жесткий контроль» инсулинозависимого диабета. В противоположность этому сторон­ники «генетической» гипотезы пропагандируют «свободный конт­роль», поскольку (по их представлениям) степень гипергликемии не влияет на развитие осложнений. Указанные разногласия сохра­няются и по сей день, когда накоплено много данных, свидетель­ствующих в пользу как той, так и иной точки зрения. Для ре­шения этой проблемы исследователи используют различные подходы, включающие биопсию тканей, изучение метаболизма в пораженных тканях и оценку влияния лечения на развитие ос­ложнений (табл. 10—15).

Таблица 10—15. Данные, подтверждающие две основные теории патогенеза осложнений диабета


Метод исследования

«Метаболическая» гипотеза

«Генетическая» гипотеза

Изучение биоптатов

Отсутствие изменений в клубочках в первые 2 года заболевания диабетом Сосудистые измене­ния в интактных поч­ках, пересаженных больным диабетом Гломерулопатия при вторичном диабете

Утолщение базальной мембраны у лиц с пре­диабетом Повреждения в транс­плантированной почке могут быть неспеци­фическими Гломерулопатии при вторичном диабете развиваются редко

Изучение обмена ве­ществ

Повышенное содержа­ние глюкозы в базаль­ной мембране клубоч­ков Повышение уровня гликозилированного гемоглобина Повышение уровня сорбитола в нервной ткани Снижение содержания миоинозитола в нерв­ной ткани

Нормальное содержание глюкозы в базальной мембране клубочков Причинно-следствен­ная связь между ме­таболическими нару­шениями и функцио­нальными и гистоло­гическими нарушения­ми в пораженных тка­нях не установлена

Эффект лечения

Меньшая выраженность ретинопатии у боль­ных, получающих дробные дозы инсу­лина Предотвращение рети­нопатии у леченных инсулином собак, боль­ных диабетом Регрессия клубочко­вых повреждений у крыс после трансплан­тации островков

Данные клинических ис­следований недоста­точно отчетливы Сосудистые повреж­дения у животных, больных диабетом, могут быть несрав­нимыми с таковыми у человека

ИССЛЕДОВАНИЕ БИОПСИЙНОГО МАТЕРИАЛА

Как уже отмечалось, у больных диабетом утолщается базальная мембрана в коже и мышцах, а также в органах, в которых прояв­ляются осложнения диабета — почечных клубочках и сетчатке (см. рис. 10—38). Доступность мышечной ткани для игольчатой биопсии позволила исследовать базальную мембрану капилляров у здо­ровых людей, у лиц, предрасположенных к заболеванию диабетом, но имеющих нормальную толерантность к глюкозе, и у больных диабетом при различной продолжительности явной гиперглике­мии. С помощью такого подхода Sipperstein и соавт. [183] обна­ружили электронно-микроскопические признаки утолщения ба­зальной мембраны у потомства обоих больных диабетом родителей (т. е. у лиц с предиабетом), хотя у обследуемых не было выявле­но нарушений глюкозотолерантности. В отличие от этого William-son и соавт. [184] показали, что утолщение базальной мембраны капилляров в мышцах у лиц с явным диабетом зависит от про­должительности гипергликемии. Кроме того, при исследовании пары однояйцевых близнецов, дискордантных по диабету, базаль­ная мембрана оказалась утолщенной у больного близнеца, но не была изменена у здорового [152]. Результаты обследования индей­цев Пима также свидетельствуют в пользу той точки зрения, что утолщение базальной мембраны мышечных капилляров появля­ется после развития явного диабета, а не опережает его [185].

Хорошо известно, что независимо от состояния базальной мем­браны мышечных капилляров клинические признаки поражения капилляров сетчатки и почечных клубочков зависят от длитель­ности течения диабета. Изучение биоптатов показало также, что гистологические изменения в почках отсутствуют в течение не менее 2 лет после развития инсулинозависимого диабета [153, 161]. Важные данные в пользу «метаболической» гипотезы полу­чены и при обследовании больных вторичным диабетом (хрони­ческий панкреатит), а также больных первичным диабетом, кото­рым была пересажена почка здорового донора, У больных хрони­ческим панкреатитом и вторичным диабетом наблюдали узелковый и диффузный гломерулосклероз [186], а в здоровых почках, транс­плантированных больным диабетом, гиалиноз артериол развивает­ся чаще, чем в почках, трансплантированных лицам, не страдаю­щим диабетом [165]. Аргументы, выдвигаемые против этих на­блюдений, заключаются в том, что гломерулопатия при вторичном диабете встречается достаточно редко, чтобы ее можно было упо­доблять той, которая сопровождает первичный диабет [187], и что гиалиноз артериол в трансплантированных почках не иден­тичен диабетическому гломерулосклерозу.

ИЗУЧЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА

Вторым подходом к решению вопроса о патогенезе осложнений диабета является изучение метаболизма в пораженных тканях (базальной мембране, периферических нервах). Такие исследо­вания направлены на поиски метаболического звена, связываю­щего инсулиновую недостаточность и/или гипергликемию с ослож­нениями диабета [188]. Beisswenger и Spiro [189] сообщили о большем содержании оксилизина и оксипролина, а также глюкозы и галактозы в базальной мембране капилляров у больных диабе­том (аутопсийный материал) по сравнению с таковым у лиц, не страдающих этим заболеванием. Поскольку повышенное содержа­ние глюкозы в гликопротеинах может изменять их форму и ха-

clip_image020

Рис. 10—44. Схематиче­ское изображение пред­полагаемого механизма, с помощью которого гипергликемия приводит к развитию диабетической нейропатии. а — шванновская клетка при нормальном уровне глюкозы и миоинозитола в плазме: б — то же при ги­пергликемии, которая обус­ловливает высокий уровень глюкозы в клетке, в силу чего накапливаются сорби­тол и фруктоза. В ответ на осмотический эффект на­копления сорбитола в клет­ку поступает вода. что при­водит к ее набуханию. По­казано также предполагае­мое конкурентное ингиби­рование (гипергликемией) транспорта миоинозитола в шванновскую клетку, что .приводит к ее обеднению миоинозитолом (по Cle­ments R. С. «Гг., Diabetes, 1979, 28, 604).

рактер упаковки, было выдвинуто предположение, согласно кото­рому избыточное отложение глюкозы может также изменять про­ницаемость мембраны и играть роль в патогенезе протеинурии. Кроме того, известно, что отложение глюкозы в базальной мембра­не не зависит от инсулина, в силу чего можно было бы ожидать, что оно увеличивается по мере повышения уровня глюкозы в крови. Несмотря на привлекательность таких представлений, в ряде последующих работ не удалось подтвердить факт увеличения со­держания глюкозы или оксилизина в базальной мембране почеч­ных клубочков у больных диабетом [153]. Причина такого рас­хождения результатов неясна.

Изучали также химический состав и синтез миелина в ткани периферических нервов у животных с экспериментально вызван­ным диабетом. Gabby и соавт. [13] обнаружили повышенное со­держание сорбитола в нервной ткани крыс с диабетом. Сорбитол представляет собой полигидроксилированный спирт (полиол), образующийся из глюкозы под действием фермента альдозоредуктазы (см. выше раздел «Углеводный обмен»). Этот фермент присут­ствует в нервной ткани и его активность не зависит от инсулина и не насыщается при повышенной концентрации глюкозы в крови. Осмотическая теория, предложенная Gabbay и соавт., заключается в том, что накопление сорбитола приводит к набуханию леммоцитов, в силу чего клетки погибают и демиелинизируются (рис. 10—44). Эту гипотезу подтверждают данные, свидетельствующие о сни­жении содержания сорбитола в нервной ткани под действием инсулинотерапии, а также о том, что ингибиторы альдозоредуктазы могут предупреждать накопление полиолов, как и замедление нервной проводимости у крыс, которым скармливают галактозу.

Однако предположение о набухании леммоцитов не нашло под­тверждения при изучении содержания воды в цитоплазматических элементах нервной ткани [155].

В отличие от сорбитола, количество которого увеличивалось, содержание миоинозитола (полиоловое производное циклогексана) у крыс с экспериментальным диабетом снижалось (см. рис. 10— 44). Потенциальное значение этих данных определяется тем, что восстановление содержания миоинозитола путем его добавления к диете восстанавливало скорость проведения возбуждения по нервам у животных с тяжелым диабетом до нормы [190]. Однако при легкой форме диабета у животных содержание миоинозитола в нервах оставалось нормальным, а его добавка к корму не улуч­шала нервной проводимости. Кроме того, ограниченные данные в отношении человека не подтверждают ни уменьшения содержания миоинозитола в нервной ткани (материал аутопсии), ни законо­мерного клинического эффекта миоинозитола, получаемого с про­дуктами питания больными с нейропатией [155]. Интересно, что данные о повышении тканевого уровня миоинозитола привлека­лись для объяснения патогенеза и уремической нейропатии.

При диабете в нервах отмечались также изменения в содержа­нии и синтезе миелина. Хотя химический состав миелина остается неизмененным, его общее количество у животных с эксперимен­тальным диабетом снижено. Кроме того, уменьшается и включе­ние лейцина в белки миелина, причем при добавлении инсулина in vitro оно увеличивается [191].

К патогенезу осложнений диабета может иметь отношение и тот факт, что у больных диабетом увеличивается количество гли­козилированного гемоглобина (см. выше) [147]. Гликозилирован­ные гемоглобины (гемоглобины A, A1b и A1c) представляют со­бой отрицательно заряженные минорные компоненты гемоглобина. Они отличаются от гемоглобина А присутствием глюкозы или глюкозофосфата, присоединенных к валину на аминоконце b-цeпи так, что появляется основание Шиффа, которое подвергается пере­группировке Амадори с образованием более стабильной кетоаминной связи (Рис. 10—45). Реакция конденсации глюкозы с остатком валина протекает без участия ферментов и зависит от окружающей концентрации глюкозы. Так, при недостаточно компенсированном. диабете общее содержание гемоглобина A1 превышает 12%, тогда как у здоровых лиц и у больных диабетом с менее выраженной гипергликемией его урвень обычно не достигает 6% [148, 149].. Особого упоминания заслуживают данные, свидетельствующие о том, что гликозилирование гемоглобина не ограничивается аминоконцом b-цепи, а захватывает и эпсилон-аминогруппу нескольких лизиновых остатков как a-, так и b-цепи [149]. Кроме того, лизиновые остатки в хрусталике при инкубации его с повышенными концентрациями глюкозы или глюкозо-6-фосфата также подвергаются, неферментативному гликозилированию [192а]. Таким образом, от­носительная неспецифичность мест гликозилирования позволяет предположить существование более общего феномена, который заключается в том, что гипергликемия обусловливает постсинте-

clip_image022

Рис. 10—45. Химические реакции, приводящие к неферментативному пре­вращению гемоглобина А (НbА) в гликозилированный HbA1c. В первой реакции аминоконцевая (валин) аминогруппа b-цепи НbА конденсируется с глюкозой, образуя основание Шиффа. Затем оно подвергается перегруп­пировке Амадори с образованием более стабильного кетоамина HbA. тическую модификацию различных белков, включающих, возможно, белки базальной мембраны и миелина периферических нервов.

Против этих многочисленныхданных, свидетельствующих о химических изменениях в инсулинонезависимых тканях, говорит отсутствие прямых доказательств причинно-следственной связи между этими нарушениями и развитием микроангиопатии или нейропатии [182].

Еще одним метаболическим механизмом, с помощью которого дефицит инсулина мог бы обусловливать развитие осложнений диабета, является нарушение секреции гормона роста. У больных при недостаточной компенсации диабета в покое и даже при сред­ней степени компенсации при физической нагрузке наблюдается гиперсекреция гормона роста. При нормализации гомеостаза глю­козы с помощью инсулина эти изменения исчезают [130]. Merimee [192b] обнаружил, что у карликов с дефицитом гормона роста и сосуществующим диабетом не развивается ни микроангиопатия,. ни нейропатия, несмотря на гипергликемию. Учитывая, однако, этиологическую гетерогенность диабета [110—112], неясно, сам ли по себе дефицит гормона роста или какие-либо другие генети­ческие факторы оказывают у больных диабетом карликов защит­ное действие в отношении хронических осложнений этого забо­левания.

ВЛИЯНИЕ ЛЕЧЕНИЯ

Главный вывод из «метаболической» гипотезы заключается в том, что лечение диабета, приводящее к нормализации содержания глюкозы в крови, должно предотвращать сосудистые и неврологи­ческие осложнения. К сожалению, данные, полученные при обсле­довании больных диабетом, недостаточно четки. Обзор ретроспек­тивных исследований зависимости между «контролем» гликемии и осложнениями диабета не сумел выявить четкого положительного эффекта «жесткого контроля» [193]. Более позднее проспективное исследование, имеющее целью показать положительный эффект дробных инъекций суточной дозы инсулина в отношении профи­лактики ретинопатии, не успело завершиться, как уже было под­вергнуто критике со стороны других исследователей [194].

Однако невозможность обнаружить постоянный положитель­ный эффект «жесткого контроля» гликемии в отношении профи­лактики осложнений диабета еще не обязательно говорит против существования причинно-следственной связи между гиперглике­мией и этими осложнениями. В настоящее время известно, что уровень глюкозы в плазме здоровых лиц крайне жестко регули­руемый параметр, колебания которого в течение суток редко выхо­дят за пределы 700—1200 мг/л [195]. В то же время даже в са­мых лучших условиях обычное или даже дробное введение инсу­лина не снижает среднюю суточную концентрацию глюкозы в плазме или ее колебания до нормальных значений [196, 197]. В связи с этим невозможность предупредить развитие осложне­ний при диабете может отражать неадекватность принятого в на­стоящее время лечения, а не неотвратимость прогрессирования генетически обусловленных нарушений в кровеносных сосудах и нервах.

При изучении влияния инсулинотерапии на осложнения у эк­спериментальных животных с диабетом получают более постоян­ные результаты, но соответствие этих осложнений микроангиопа­тии и нейропатии у человека не доказано. У собак с аллоксановым диабетом инсулинотерапия уменьшает частоту ретинопатии [198]. Кроме того, поражения почечных клубочков у крыс со стрептозотоциновым диабетом подвергаются обратному развитию после трансплантации островковых клеток [199]. Однако исходные из­менения (до трансплантации) заключаются главным образом в отложении иммуноглобулинов, а не в специфическом утолщении базальной мембраны, наблюдаемом при диабетической нефропа­тии у человека. После инсулинотерапии у животных с диабетом улучшается и нервная проводимость [155]. Однако поскольку у таких животных отсутствуют неврологические нарушения, сравни­мые с диабетической полинейропатией у человека, значение этих данных остается неясным.

РЕЗЮМЕ

Подводя итог, можно считать, что микрососудистые изменения в сетчатке и почках развиваются после (по меньшей мере, через 2 года), а не до развития явного сахарного диабета. Аналогичные изменения появляются при вторичном диабете и, возможно, в нор­мальных почках, пересаженных больным диабетом. Разнообразные биохимические изменения, в том числе неферментативное глико­зилирование и изменение обмена полиолов, могут являться мета­болическим звеном, связывающим инсулиновую недостаточность и/или гипергликемию, с одной стороны, и вторичное развитие осложнений диабета, с другой. Тем не менее окончательное доказа­тельство роли именно метаболических, а не генетических факто­ров в патогенезе осложнений диабета отсутствует. Действительно, обе гипотезы, вероятно, не исключают друг друга. При инсулинозависимом диабете (I тип), продолжающемся в течение 25— 30 лет, Knowles [200] обнаружил прогрессивное увеличение числа случаев микроангиопатии, достигающее максимума распростра­ненности в 80%. Те 20% больных, у которых это осложнение от­сутствовало, не отличались от остальных по степени компенсации диабета, но могли отличаться от них по гаплотипу HLA [110, 114]. У этих больных, вероятно, отсутствует какой-то генетический ком­понент, необходимый для развития осложнений, или, наоборот, присутствует какой-то генетический компонент, обусловливающий «защиту» от этих осложнений. У остальных же 80% больных ме­таболические изменения, такие, как гипергликемия и/или другие последствия инсулиновой недостаточности, могут играть роль не­обходимого 1-го этапа клинической экспрессии их генетической предрасположенности к развитию микроангиопатии и нейропатии. К сожалению, нельзя заранее определить больных, обладающих «защитой» от осложнений. В свете современных знаний позиция в отношении лечения должна заключаться в стремлении к макси­мально возможному восстановлению нормальной метаболической среды без риска развития гипогликемии или нарушения психосо­циальной адаптации.

СМЕРТНОСТЬ

За последние 50—60 лет произошло резкое изменение ожидаемой продолжительности жизни, а также причин смерти у больных диабетом. В доинсулиновую эру больные с инсулинозависимым диабетом редко жили больше нескольких месяцев или лет после установления диагноза, а смерть более чем в 40% случаев насту­пала от диабетического кетоацидоза. В настоящее время на долю кетоацидоза и гиперосмолярной комы приходится только 1 % случаев смерти больных диабетом. Главной причиной смерти является почечная недостаточность (особенно при инсулинозависимом диабете I типа) и. поражение коронарных артерий (особенно при инсулинонезависимом диабете II типа).

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение больных диабетом имеет целью: 1) нормализовать угле­водный, жировой и белковый обмен; 2) профилактику хроничес­ких осложнений (например, микроангиопатии, нейропатии); 3) обеспечить нормальную психосоциальную адаптацию больного; 4) исключить гипогликемию или другие осложнения лечения. Не­смотря на то что опыт применения инсулинотерапии насчитывает 60 лет, эти цели в своем полном объеме остаются недостижимыми и в настоящее время. Тем не менее правильное применение инсу­лина, диеты, физической нагрузки и, когда необходимо, сульфонилмочевинных препаратов может облегчить симптоматику и зна­чительно улучшать метаболическую среду у большинства больных.

В основе всех видов лечения диабета лежит представление о нарушении равновесия между содержанием эндогенного инсулина (т. е. секрецией b-клеток) и количеством инсулина, которое не­обходимо тканям-мишеням для поддержания нормальной утили­зации и мобилизации глюкозы, жира и белка. Нормализация этих метаболических процессов требует приведения в соответствие-«предложения и спроса» инсулина. У больных с инсулинонезависимым диабетом (II тип), из которых у 80% (или более) отмеча­ются ожирение и инсулинорезистентность, потребность в инсулине-увеличивается на фоне сниженной (но неисчерпанной) секре­торной способности b-клеток. Лечение в этих случаях направлено-на снижение потребности в инсулине путем назначения низкока­лорийной диеты для уменьшения массы тела. Если диетические-мероприятия не приводят к успеху или недостаточны, в ограничен­ном числе случаев может оказаться полезной стимуляция эндо­генной секреции инсулина с помощью препаратов сульфонилмочевины. В отличие от этого у больных с инсулинозависимым,. склонным к кетозу, диабетом I типа без ожирения отмечается аб­солютная недостаточность инсулина, не поддающаяся коррекции при введении сульфонилмочевины или существенно не смягчаю щаяся диетическими мероприятиями. У таких больных крае­угольным камнем лечения служит инсулинотерапия.

Лечение различных осложнений диабета (например, фотокоа­гуляция при ретинопатии, гемодиализ при почечной недостаточ­ности) рассматривалось выше.

You are here: