Медицина и здоровье

СУППОЗИТОРНЫЕ ОСНОВЫ. ТРЕБОВАНИЯ К СУППОЗИТОРНЫМ ОСНОВАМ. КЛАССИФИКАЦИЯ

Суппозитории — сложная лекарственная форма, состоящая из лекар­ственных веществ, равномерно распределенных в основе.

Требования к суппозиторным основам можно условно разделить на две группы: требования биофармацевтические и технологические.

Требования к суппозиторным основам, обоснованные с био-, фармацевтической точки зрения:

- температура плавления или растворения основы должна быть близкой к температуре тела человека;

- основа должна быть физиологически индифферентна (не раздра­жать слизистые и не вызывать другие нежелательные эффекты);

- основа должна быть химически индифферентна (не взаимодейст­вовать с лекарственными веществами, вводимыми в основу);

- основа не должна препятствовать высвобождению и терапевтиче­скому действию лекарственных веществ. (Как правило, легко высво­бождают лекарственные вещества большинство водорастворимых природных основ, кроме ПЭО, медленнее — гидрофобные основы.)

Технологические 1ребования к основам. Основы должны;

- обеспечивать химическую и физическую стабильность в процессе изготовления и хранения суппозиториев;

- иметь^-способность'легко формоваться и сохранять необходимую твердость при введении;

- обладать способностью эмульгировать необходимое количество водных растворов;

- иметь определенные структурно-механические критерии пла­стичности, вязкости, деформации и т. п.;

- иметь четкую температуру плавления в небольшом интервале температур без стадии размягчения;

- быстро затвердевать, быть технологичными, легко формоваться, выливаться, прессоваться.

В истории развития суппозиторных основ выделяют три периода:

I период - до использования масла какао в качестве основы. В древние времена применяли суппозитории, сформированные из жиров различных животных, меда, соков растений, растительных и животных порошков. В средние века суппозитории готовили из смеси сала и воска, воска и мыла, из нитей шелковых и льняных тканей, пропитанных лекарственными мазями или медом. Суппозитории применяли при геморрое, для борьбы с кишечными паразитами.

II период - период преимущественного использования масла какао как основы (до начала XX века).

III период — период широкого использования заменителей масла какао.

По отношению к воде суппозиторные Основы классифицируют как:

- гидрофобные;

- гидрофильные;

- дифильные.

Гидрофобные основы

К гидрофобным основам относятся жиры и жироподобные ве­щества, плавящиеся при температуре тела,'природного и полусинте­тического происхождения.

В течение многих лет наилучшей основой считалось масло какао. В качестве основы для суппозиториев масло какао впервые было применено французским аптекарем Antuan Boom в 1766 г. В 1790 г. масло какао включено в фармакопею России.

Масло какао (Oleum Cacao seu Butyrum Cacao) получают из семян какао (Theobroma Cacao, Sterculeaceae). Представляет собой плотную однородную массу желтоватого цвета со слабым ароматным запахом и приятным вкусом. Оно относится к твердым растительным жирам и представляет собой триглицериды высших жирных кислот: паль­митиновой, олеиновой, лауриновой, стеариновой, арахиновой.

Положительные свойства масла какао как основы: - хорошо высвобождает включенные в него лекарственные вещества:

- резко выраженная температура плавления (32-34 °С);

- хорошая пластичность (можно готовить суппозитории тремя ме­тодами);

- хорошо смешивается с различными лекарственными веществами. Недостатки масла какао как основы:

- при хранении прогоркает (из-за наличия большого количества ненасыщенных кисл рт);

- невысокая эмульгирующая способность (до 4 капель жидкости на 1 г масла);

- склонность к полиморфизму. При плавлении масла какао при тем­пературе выше 36 °С и последующем охлаждении, а также при хранении его при температуре выше 10 °С, масло переходит в мо­дификацию с низкой температурой плавления (23-24 °С) и низ­кой температурой застывания (17-18 °С), что затрудняет формо­вание и введение суппозиториев. Ряд авторов отмечает, что свой­ства масла какао восстанавливаются через 2-4 дня хранения его в холодильнике. Следовательно, масло какао нужно хранить при температуре не выше 10 °С, а при изготовлении суппозиториев на масле какао методом выливания необходимо расплавить сначала */₂ или ²/₃ части масла, ввести лекарственные вещества и при температуре 30 °С добавить остальное масло какао;

- при введении ряда лекарственных веществ понижается темпера­тура плавления суппозиториев. Особенно снижают температуру плавления хлоралгидрат, камфора. Для повышения температуры плавления суппозиториев рекомендуется добавить в суппозитор- ную массу воск (4%), спермацет (до 25%).

Из природных растительных жиров в качестве основы исследовали жир коричникаяпонского (температураплавления 34,0-35,5 °С), масла из плодов камфорного и ложнокамфорного лавров.

В большинстве случаев гидрофобные основы представляют собой композиции жиров и продукты их переработки с различными добав­ками, синтетические и полусинтетические жиры.

Основы из жировых композиций, содержащие глицериды жирных кислот, характеризуются физиологической индифферентностью, хо­рошими структурно-механическими свойствами, оптимальным соот­ношением температур плавления и затвердевания, стабильностью в процессе хранения.

В качестве основ используют Massa Estarinum и Witepsol (фирмы «Dynamit Nobel Chemical», Великобритания).

В химическом отношении основы Эстаринум (Massa Estarinum) (иногда упоминается под названием Imhauzen) — это смеси моно-, ди-

и триглицеридов насыщенных жирных кислот (лауриновой, миристи- новой, пальмитиновой, стеариновой). Кислоты получают путем омы­ления кркосового и пальмового масел.

Выпускают основы типов А, В, С, D, Е, Т в зависимости от состава и физико-химических свойств, температура плавления от 29 до 50 °С.

Масса почти не имеет запаха и вкуса, белого цвета, плавится при температуре тела, образуя бесцветную или,желтоватую жидкость, меньше прогоркает, чем натуральные жиры. Немного более ломкая, чем масло какао. Основы не образуют полиморфных модификаций, хорошо эмульгируют водные растворы, быстро затвердевают.

Витепсол (Witepsol) представляет собой смесь моно-, ди- и три­глицеридов растительных кислот С₁₂—С₁₈. Основная часть - тригли- цериды лауриновой кислоты. Выпускаются группы основ Н, W, S, Е отличающиеся физико-химическими свойствами.

Витепсол Н-15, W-35 (ВТУ № 3-95) — белая твердая хрупкая легко плавящаяся масса без вкуса, без запаха, температура плавления 33,5—35,5 °С. Основы после плавления быстро затвердевают, хорошо эмульгируют водные растворы, не подвергаются полиморфным пре­вращениям, фармакологически индифферентны. Недостатком явля­ется хрупкость, ломкость готовых суппозоториев.

Основы Новата (Novata) РК (темпера плавления 31,0 – 35,5 °С), Новата PKS-37 (температура плавления 36,0-37,5 °С), Novata PKS (температура плавления 38,0-40,0 °С) выпускаются фирмой «Henkel», Германия. Представляют собой твердые моно-, ди- и триглицериды насыщенных жирных кислот С_п—С₁₇.

В Германии выпускаются также основы Лазупол (Lasupolum) G, Е, М, состоящие из фталатов цетилового и стеарилового спиртов С₁₂—С₂₀ (температура плавления 34—37 °С) и щионогенного эмульгатора из группы полиэтиленгликолей, образующего эмульсию типа вода/масло.

Суппозиторные основы подбирают в зависимости от свойств вво­димых лекарственных веществ. Так, для жирорастворимых лекарст­венных веществ, которые уменьшают температуру плавления суппо­зиториев, рекомендуют основы Новата и Витепсол W-31. Для веществ с большой плотностью — основу Эстаринум ВС. При необходимости введения в суппозитории большого количества порошкообразных лекарственных веществ следует использовать Витепсол S-55, содер­жащий ПАВ. Возникающие проблемы несовместимости ряда лекар­ственных веществ с суппозиторными основами можно устранить при использовании основы Эстаринум-299.

Основы Эстарам (Estaram) и Суповайс (Supoweiss) представ­ляют собой полусинтетические глицериды (твердые жирц), состоя­щие из смеси три-, ди- и моноглицеридов природных жирных кислот.

Основы получают этерификацией свободных жирных кислот коко­сового и/или пальмоядрового масел с глицерином (Estaram) или переэтерификацией гидрогенизированных растительных масел с/без использования глицерина (Supoweiss). Основы Estaram и Supoweiss выпускают типов Н, W, S, Е с температурой плавления от 32 до 42 °С. Основы с низкой температурой плавления предназначены для изго­товления суппозиториев с порошкообразными веществами (суппози­тории с риском седиментации веществ), например с парацетамолом. Основы типа S предназначены для изготовления вагинальных суппо­зиториев, основы типа Е с высокой температурой плавления предна­значены для суппозиториев с лекарственными веществами, пони­жающими температуру плавления.

В качестве основ используют также гидрированные растительные" масла:

При гидрировании хлопкового масла получают гидрожйр. В Югославии разработана основа из гидрогенизированного подсол­нечного и соевого масел.

В Бельгии выпускают жировую основу Эртикоат (Erticoat) Н-340 (получают путем фракционирования и гидрогенизирования пальмо­ядрового и соевого масел, температура плавления 35—37 °С).

Аналогом масла какао являются жиры марки Кува (Кува-900), производства голландской фирмы «Loders Croclaan». Кува-300 пред­ставляет собой фракционированный, гидрогенизированньщ, пара­финированный растительный жир без посторонних запахов на нелаури- новой основе из растительных масел (пальмовое, соевое, хлопко­вое и масло земляного ореха), температура плавления 38 °С. Кува-500 - нелауриновый жир, частично фракционированный на основе паль­мового масла, рафинированный, без постороннего запаха, температура плавления 35 °С. Нелауриновые жиры более стойкие, чем лауриновые; хорошо сочетаются с маслом какао.

В промышленном производстве суппозиториев России используется жировая основа Горьковского ХФЗ (ФС 42-1622-81), в состав которой входит 30% масла какао, 49-60% гидрированного подсолнечного мас­ла (жир кулинарный «фритюрный») и 10—21% парафина. Основа представляет собой твердую массу желтоватого цвета, жирную на ощупь, с запахом масла какао. Температура плавления (38 ± 2) °С.

Ланолевая основа (Basic Lanolum) (ФС-42-1421-80), состоящая из 60—80% ланоля (ланоль представляет собой смесь сложных эфиров фталевой кислоты и высокомолекулярных спиртов, температура плав­ления 35-36 °С, по свойствам близок маслу какао), 10—20% жира

кулинарного «фритюрного» и 10—20% парафина. Основа представляет собой твердую однородную воскоподобную массу белого или с желто­ватым оттенком цвета и своеобразным запахом. Температура плавления 35,5-37,5 °С.

На Украине производят твердый кондитерский жир (Solides Adeps) (ФС 42-1117-86) на пальмоядровой основе и на основе плас­тифицированного саломаса — типов А, В, С, Е, отлйчающихся содер; жайием эмульгаторов (тип А — без эмульгатора, тип В содержит до 5% эмульгатора Т-1, тип С - до 5% эмульгатора Т-2, тип Е - до 5% спиртов шерстного воска).

Solides Adeps представляет собой твердую основу от белого до светло-желтого с кремоватым оттенком цвета, со специфическим запахом. Температура плавления от 33 до 36 °С.

Твердый жир кондитерский тиц А рекомендуется для изготов­ления суппозиториев, содержащих липофильные лекарственные ве­щества, а также суппозиториев для детей. Тип В рекомендуется для изготовления суппозиториев, содержащих водо- и жиронераствори- мые порошкообразные лекарственные вещества и жидкие экстракты.

Применяют также различные гидрированные растительные масла в комбинации с эмульгаторами.

Основа ГХМ-5Т (сплав гидрированного хлопкового масла с 5% эмульгатора Т-2) представляет собой светло-желтую твердую массу ей 'слабым специфическим запахом. Температура плавления 36-37 °С.

Основа ГАМ-ЗТ является сплавом гидрированного арахисового масла с 3% эмульгатора Т-2. Сплавы эмульгируют большое коли­чество воды и водных растворов лекарственных веществ, совместимы с веществами различной физико-химической природы, высвобож­дение лекарственных веществ из них выше, чем из масла какао, осно­вы индифферентны для организма.

Суппорин-М (Supporinum-M) (ВФС 42-173-98) представляет со­бой сплав 95%-го масла хлопкового гидрогенизированного (кондитер­ский жир по ГОСТ 28414-89) и 5%-го эмульгатора Т-2 (ФС 42-2689-96). Светло-желтого цвета, однородная, твердая при комнатной температуре масса со слабым специфическим запахом. Масса прозрачная в.расплав- ленном состоянии, без механических примесей. Основа легко расплав­ляется, химически индифферентна, не токсична, хорошо высвобождает лекарственные вещества, легко формируется, не раздражает прямую кишку. Температура плавления 34-36 °С.