Патогенез брюшного тифа
Разработанная еще в 1924-1934 гг. Ш. Ашаром и В. Лаверне фазовая теория патогенеза брюшного тифа сохранилась в целом до настоящего времени. На ее основе выделяют следующие звенья патогенеза: внедрение возбудителя в организм, развитие лимфаденита, бактериемию, интоксикацию, паренхиматозную диффузию, выделение возбудителя из организма, формирование иммунитета и восстановление гомеостаза. Приведенная схема условна, поскольку экспериментально доказано, что, например, проникновение возбудителей в кровь происходит уже в пределах первых двух фаз. Следовательно, правильнее говорить о взаимообусловленных и часто совпадающих по времени звеньях патогенеза брюшного тифа.
Для возникновения заболевания необходимо попадание в желудочно-кишечный тракт определенной инфицирующей дозы микробов-возбудителей. В исследованиях на добровольцах установлено, что она составляет от 10 млн до 1 млрд микробных клеток. Определенную роль играют факторы защиты макроорганизма, такие как уровень кислотности желудочного сока, секреторный IgA, желчные кислоты, секрет поджелудочной железы и кишечника. Внедрение возбудителя происходит в тонкой кишке, из просвета которой сальмонеллы проникают в солитарные фолликулы и пейеровы бляшки, вызывая лимфангит. После проникновения сальмонелл через кишечный эпителиальный барьер, микроорганизмы быстро взаимодействуют с макрофагами и лимфоцитами в пейеровых бляшках и другой лимфоидной ткани, локализованной в подслизистой тонкого кишечника. Инфильтрация мононуклеарными клетками и лимфоцитами может приводить к гипертрофии и некрозу пейеровых бляшек, начиная со 2-3-ей недели заболевания. Затем микробы попадают в мезентеральные лимфатические узлы, где они размножаются, и, прорвав лимфатический барьер, через грудной проток попадают в кровь. Способность сальмонелл выживать внутри макрофагов неотъемлемая часть в патогенезе брюшного тифа и способствует распространению микроорганизмов по кровеносной системе. Возникает бактериемия, которая совпадает с первыми клиническими признаками брюшного тифа. В результате бактерицидного действия крови часть микробов гибнет с выделением эндотоксина. Такой же процесс происходит и в лимфатических узлах. Циркулирующий в крови эндотоксин вызывает интоксикацию организма различной интенсивности.
Эндотоксин оказывает выраженное нейротропное действие с токсическим поражением нервных центров и развитием в них процессов торможения. Клинически это характеризуется инфекционно-токсической энцефалопатией, которая проявляется в своеобразной заторможенности больных, затуманенности сознания. При тяжелом течении болезни она наиболее выражена и получила название тифозного состояния (status typhosus). Эндотоксин действует также на симпатические нервные окончания чревного нерва (в месте выделения) и на вегетативные ганглии, что приводит к трофическим и сосудистым нарушениям в слизистой оболочке и лимфатических образованиях тонкой кишки. В результате возникают кишечные язвы, появляются метеоризм, иногда понос. В пользу подобного механизма возникновения язвенных поражений тонкой кишки при брюшном тифе свидетельствуют факты образования сходных по морфологии язв у экспериментальных животных при введении брюшнотифозного эндотоксина в абдоминальные вегетативные узлы [Казанцев А. П., Матковский В. С., 1985]. Эндотоксин S. typhi поражает также костный мозг, что проявляется лейкопенией.
Поражение эндотоксином миокарда вызывает его дистрофические изменения, а в более тяжелых случаях - токсический миокардит. При тяжелом течении болезни может развиться инфекционно-токсический шок. При этом происходит нарушение тонуса периферических сосудов (артериол и сфинктеров посткапиллярных венул). Возникает депонирование крови в периферическом русле, выход ее жидкой части в экстравазальное пространство. Развивается вначале относительная, а затем абсолютная гиповолемия с уменьшением венозного притока к сердцу. Нарастают гипоксия, метаболический ацидоз, нарушения водно-электролитного баланса. Течение и прогноз инфекционно-токсического шока во многом определяются сердечно-сосудистой недостаточностью, поражением почек ("шоковая почка"), легких ("шоковое легкое") и печени. В условиях длительной брюшно-тифозной эндотоксемии происходит активация калликреин-кининовой системы, что может способствовать развитию при брюшном тифе инфекционно-токсического шока, гемодинамических расстройств, функциональных и морфологических изменений внутренних органов, нарушений гемостаза.
Следовательно, в патогенезе брюшного тифа ведущую роль играет интоксикация эндотоксином. Однако большое значение имеет и сам возбудитель. Сальмонеллы тифа разносятся током крови по всему организму и фиксируются в различных органах («паренхиматозная диффузия микробами»), где они захватываются элементами мононуклеарно-фагоцитарной системы (МФС). Биопсия печени у больных брюшным тифом выявила гиперплазию Купферовских клеток и эритрофагоцитоз. Эти данные свидетельствуют, что стимуляция сальмонеллами гемофагоцитоза является важным механизмом в развитии анемии, нейтропении и тромбоцитопении. В зависимости от функционального состояния МФС микробы в органах либо погибают, либо обусловливают различные очаговые поражения (менингиты, остеомиелиты, пиелиты, пневмонии, абсцессы).
Одновременно с диссеминацией сальмонелл начинается очищение организма путем выведения возбудителя различными органами выделения (почки, пищеварительные железы кишечника, слюнные, потовые железы, печень).
Наиболее интенсивно бактерии выводятся через печень, где основная масса их погибает, а остальные выделяются с желчью в просвет кишечника. Часть их выводится с испражнениями во внешнюю среду, а часть снова внедряется в лимфоидные образования тонкой кишки. Связанная с этим фактом гипотеза об аллергическом генезе формирования язв тонкой кишки сейчас представляется маловероятной, поскольку брюшному тифу не свойственны выраженные аллергические реакции, а изменения кишечника можно объяснить токсическим действием эндотоксина как на периферические вегетативные узлы и окончания, так и непосредственно на лимфатические образования кишечника.
Защитные реакции организма при брюшном тифе развиваются с начала возникновения инфекционного процесса. Уже на 4-5-й день болезни в крови можно обнаружить специфические антитела, относящиеся к IgM. На 2-3-й неделе заболевания специфический иммуногенез достигает наивысшего развития (преобладают О-антитела IgM). В это же время появляются IgG-антитела, титр которых в последующем нарастает, а антител IgM – снижается. Формирование клеточного иммунитета индуцируется антигенами сальмонелл тифа в меньшей степени, нежели гуморального, что является следствием глубокого дефицита общего пула Т-клеток и Т-хелперов, а также умеренного снижения Т-супрессоров.
Циклическое течение брюшного тифа может проявляться пятью периодами патогенетических изменений в тонкой кишке, иногда поражается и толстая кишка. Первый период (1-я неделя болезни) характеризуется значительным набуханием групповых лимфатических фолликулов; второй (2-я неделя) сопровождается некрозом этих образований. Во время третьего периода происходит отторжение некротических масс и формирование язв. Четвертый (3-4-неделя) называют периодом чистых язв. В пятом периоде (5-6-неделя) происходит заживление язв. При лечении антибиотиками патогенетические изменения кишечника могут развиваться уже на фоне нормализации температуры тела.
Постинфекционный иммунитет при брюшном тифе является строго специфичным и может длительно сохраняться (15-20 лет). Однако в настоящее время имеются наблюдения повторных заболеваний брюшным тифом через сравнительно короткие промежутки времени (1,5-2 года), что чаще всего связывают с нарушением иммуногенеза в результате антибиотикотерапии.