Патогенез токсоплазмоза
Воротами инфекции при приобретенном токсоплазмозе чаще служат органы пищеварения. Внедрение токсоплазм в эпителиальные клетки тонкого кишечника приводит к возникновению очагов некроза в результате внутриклеточного размножения возбудителей. Основными факторами защиты хозяина в этот момент становятся натуральные киллеры и тканевые макрофаги, которые с одной стороны осуществляют фагоцитоз токсоплазм, с другой – синтезируют значительные количества цитокинов, среди которых наибольшее значение имеют интерлейкины–2, –12 и ИФН–γ.
Каскад реакций вызывает иммуноопосредованный цитолиз инфицированных клеток, причем часть токсоплазм не погибает, а попадает в межклеточное пространство, где либо фагоцитируется, либо проникает в другие непораженные клетки. Фагоцитоз при остром токсоплазмозе носит частично завершенный характер, что способствует уклонению токсоплазм от иммунного пресса и создает возможность их последующей персистенции.
Возбудитель проникает в мезентериальные лимфатические узлы (специфический мезаденит), преодолевает этот барьер и диссеминирует (гематогенно и лимфогенно) с фиксацией в органах–мишенях (головной мозг, поперечно-полосатая мускулатура, печень и т.д.), развитием местных воспалительных процессов (миозит, лимфаденит, гепатолиенальный синдром), формированием специфических гранулем.
С развитием клеточно-опосредованного специфического иммунного ответа, началом синтеза и нарастанием концентраций специфических антител давление иммунной системы усиливается с целью реализации физиологического механизма поддержания иммунного гомеостаза (уничтожение – элиминация). В то же время возбудитель формирует внутриклеточные цисты, что приводит к изменению спектра циркулирующих антигенов и стимуляции появления новых антиген–специфических клонов лимфоцитов. При этом ограничивается возможность реализации процесса распознавания «свой-чужой» путем снижения экспрессии молекул ГКС класса II и ИФН–g–зависимой презентации молекул ГКС класса I (что также способствует персистенции токсоплазм).
При накоплении достаточно больших количеств ИФН–g активизируется микробицидная функция макрофагов, происходит лизис и элиминация сохранившегося в них возбудителя. В результате этого, а также экспрессии антигенов возбудителя и индуцированного им апоптоза инфицированных клеток, наличия клеток памяти в условиях непрерывного поступления антигенов из цист поддерживаются достаточно высокие концентрации Ig G, способных лизировать токсоплазмы, попадающие во внеклеточное пространство. Одновременно достаточно высокие уровни ИФН–g поддерживают микробицидную функцию макрофагов.
Альтерационные эффекты ИФН–g–индуцированного Th1–типа иммунного ответа ограничиваются нарастающим во времени Th2–типом иммунного ответа. Повторное поступление недостаточно иммуногенных антигенов брадизоитов из цист обеспечивает формирование толерантности, обусловливающей развитие хронической стадии токсоплазмоза.
Механизм развития клинически значимых обострений хронической стадии токсоплазмоза у лиц без СПИДа связан с тем, что иммуносупрессирующее воздействие вызывает перераспределение сложившихся типов иммунного ответа в сторону Th1–типа. Снижается концентрация ИФН–g, что ведет к нарушению токсоплазмицидной функции макрофагов, трансформации специфических Th0–клеток в Th1. Это приводит к усилению цитолиза клеток, инфицированных токсоплазмами; поступающие во внеклеточное пространство паразиты частично лизируются специфическими антителами, часть возбудителей подвергается фагоцитозу, носящему незавершенный характер. Этот процесс поддерживается за счет хронического недостатка ИФН–g, ему может способствовать назначение препаратов, неспецифически усиливающих иммуноопосредованный цитолиз, или оказывающих влияние на клетки–предшественники иммуноцитов.
Особое значение имеет проблема генерализации токсоплазмоза у больных ВИЧ–инфекцией. В этих случаях токсоплазмоз приобретает злокачественное течение с развитием некротического менингоэнцефалита, специфического паразитарного сепсиса, что может приводить к гибели больных. Основная роль в развитии токсоплазмоза у лиц с иммунодефицитом отводится прогрессирующим, необратимым нарушениям кооперативного взаимодействия иммунокомпетентных клеток.
Классификация. По механизмам инфицирования принято выделять врожденный и приобретенный токсоплазмоз. Результаты исследований, проведенных в последние годы, позволяют рассматривать инфекционный процесс при токсоплазмозе человека как реализацию двух последовательных, патогенетически различных, стадий – острой и хронической.
Независимо от механизма заражения вначале развивается острая стадия инфекционного процесса. Субъективные проявления инфицирования иммунокомпетентного организма чаще всего отсутствуют (более 60 % от числа всех инфицированных). Клинические проявления острой стадии наблюдаются при заражении людей на фоне иммунного дисбаланса или иммунодефицита.
Исходом острой стадии токсоплазмоза, как правило, является формирование латентной формы хронической стадии, проявляющейся наличием специфических Ig G в различных концентрациях и отсутствием ухудшения качества жизни пациентов.
При сохранении иммунного дисбаланса в период развития острой стадии (или его присоединении в это время) формируется манифестная форма хронической стадии токсоплазмоза. В течении манифестной формы хронической стадии токсоплазмоза выделяют периоды обострений и ремиссии.
У лиц с признаками СПИДа развивается септическая форма заболевания (независимо от стадии), характеризующаяся тяжелым течением, развитием угрожающих жизни осложнений.
При проведении адекватной терапии и отсутствии прогрессирования иммунной недостаточности в исходе септического токсоплазмоза может формироваться как латентная, так и манифестная формы хронической стадии болезни. В этих случаях существует высокий риск рецидива заболевания, возможно наличие резидуальных признаков перенесенной септической формы: кисты вещества головного мозга, эпилептический синдром, частичная атрофия зрительных нервов, крупные множественные очаги хориоретинита, выраженная эмоциональная лабильность.