Здоровье человека

Лечение, диагностика и профилактика

  • Full Screen
  • Wide Screen
  • Narrow Screen
  • Increase font size
  • Default font size
  • Decrease font size

Токсикокинетика часть 2

E-mail Print PDF
Смотрите так же...
Токсикокинетика часть 2
Концепция l и ll фазы метаболизма ксенобиотиков
Локализация процессов биотрансформации
Первая фаза метаболизма
Окислительно-восстановительные превращения
Реакции, катализируемые цитохромомР-450
Флавинсодержащие монооксигеназы (ФМО)
Дегидрогеназы
Флавопротеинредуктазы
Гидролитические превращения
Вторая фаза метаболизма. Конъюгация
Конъюгация с глюкуроновой кислотой
Конъюгация с сульфатом
Метилирование
Энзимы кишечной флоры
Факторы, влияющие на метаболизм ксенобиотиков
Влияние химических веществ
Механизмы индукции
Влияние индукторов на токсичность ксенобиотиков
Угнетение активности энзимов
Активные метаболиты и их роль в инициации токсического процесса
Выделение ксенобиотиков из организма
Выделение через легкие
Почечная экскреция
Фильтрация
Канальцевая реабсорбция
Канальцевая секреция
Совместное действие механизмов почечной экскреции
Выделение печенью
Захват гепатоцитами.
Билиарная экскреция.
Пиноцитоз
Печеночный клиаренс
Выделение через кишечник
Другие пути выведения
Количественные характеристики токсикокинетики
Объем распределения.
Клиаренс
Биодоступность
Соотношение между значениями клиаренса, объема распределения и времени полувыведения вещества
Компартменты
Моделирование поведения ксенобиотика при однократном внутривенном введении
Моделирование поведения ксенобиотика с параллельными путями выведения
Многокомпартментные модели
Нелинейная однокомпартментная модель распределения с ограниченным характером процесса элиминации
Физиологические токсикокинетические модели
All Pages

МЕТАБОЛИЗМ КСЕНОБИОТИКОВ

 

Многие ксенобиотики, попав в организм, подвергаются биотрансформации и выделяются в виде метаболитов. В основе биотрансформации по большей части лежат энзиматические преобразования молекул. Биологический смысл явления - превращение химического вещества в форму, удобную для выведения из организма, и тем самым, сокращение времени его действия.

 

Метаболизм ксенобиотиков проходит в две фазы (рисунок 1).

 

clip_image001

 

Рисунок 1. Фазы метаболизма чужеродных соединений

 

В ходе первой фазы окислительно-восстановительного или гидролитического превращения молекула вещества обогащается полярными функциональными группами, что делает ее реакционно-способной и более растворимой в воде. Во второй фазе проходят синтетические процессы конъюгации промежуточных продуктов метаболизма с эндогенными молекулами, в результате чего образуются полярные соединения, которые выводятся из организма с помощью специальных механизмов экскреции.

 

Разнообразие каталитических свойств энзимов биотрансформации и их низкая субстратная специфичность позволяет организму метаболизировать вещества самого разного строения. Вместе с тем, у животных разных видов и человека метаболизм ксенобиотиков проходит далеко не одинаково, поскольку энзимы, участвующие в превращениях чужеродных веществ, часто видоспецифичны.

 

Следствием химической модификации молекулы ксенобиотика могут стать:

 

1. Ослабление токсичности;

 

2. Усиление токсичности;

 

3. Изменение характера токсического действия;

 

4. Инициация токсического процесса.

 

Метаболизм многих ксенобиотиков сопровождается образованием продуктов существенно уступающих по токсичности исходным веществам. Так, роданиды, образующиеся в процессе биопревращения цианидов, в несколько сот раз менее токсичны, чем исходные ксенобиотики. Гидролитическое отщепление от молекул зарина, зомана, диизопропилфторфосфата иона фтора, приводит к утрате этими веществами способности угнетать активность ацетилхолинэстеразы и существенному понижению их токсичности. Процесс утраты токсикантом токсичности в результате биотрансформации обозначается как "метаболическая детоксикация".

 

В процессе метаболизма других веществ образуются более токсичные соединения. Примером такого рода превращений является, в частности, образование в организме фторуксусной кислоты при интоксикации фторэтанолом.

 

В ряде случаев в ходе биотрансформации ксенобиотиков образуются вещества, способные совершенно иначе действовать на организм, чем исходные агенты. Так, некоторые спирты (этиленгликоль), действуя целой молекулой, вызывают седативно-гипнотический эффект (опьянение, наркоз). В ходе их биопревращения образуются соответствующие альдегиды и органические кислоты (щавелевая кислота), способные повреждать паренхиматозные органы и, в частности, почки. Многие низкомолекулярные вещества, являющиеся факультативными аллергенами, подвергаются в организме метаболическим превращениям с образованием реакционноспособных промежуточных продуктов. Так, соединения, содержащие в молекуле амино- или нитрогруппу в ходе метаболизма превращаются в гидроксиламины, активно взаимодействующие с протеинами крови и тканей, формируя полные антигены. При повторном поступлении таких веществ в организм помимо специфического действия развиваются аллергические реакции.

 

Порой сам процесс метаболизма ксенобиотика является пусковым звеном в развитии интоксикации. Например, в ходе биологического окисления ароматических углеводородов инициируются свободно-радикальные процессы в клетках, образуются ареноксиды, формирующие ковалентные связи с нуклеофильными структурами клеток (белками, сульфгидрильными группами, нуклеиновыми кислотами и т.д), активирующие перекисное окисление липидов биологических мембран (рисунок 2). В итоге инициируется мутагенное, канцерогенное, цитотоксическое действие токсикантов.

 

clip_image002

 

Рисунок 2. Образование ареноксидов в процессе метаболизма ароматических полициклических углеводородов при участии оксидаз смешанных функций (ОСФ)

 

Аналогично ареноксидам на клетки действуют N-оксиды, нитрозамины, гидроксиламины, также являющиеся канцерогенами и мутагенами. В опытах на собаках установлена прямая зависимость между канцерогенной активностью (рак мочевого пузыря) и концентрацией в моче продуктов N-окисления веществ в ряду: 1-нафтиламин, 2-нафтиламин, 4-аминодифенил.

 

По такому же механизму действуют на организм галогенированный бензол, нафтанол и многие другие ксенобиотики.

 

Процесс образования токсичных продуктов метаболизма называется "токсификация", а продукты биотрансформации, обладающие высокой токсичностью - токсичными метаболитами. Во многих случаях токсичный метаболит является не стабильным продуктом, подвергающимся дальнейшим превращениям. В этом случае он также называется промежуточным или реактивным метаболитом. Реактивные метаболиты это как раз те вещества, которые часто и вызывают повреждение биосистем на молекулярном уровне. Общим свойством практически всех реактивных метаболитов является их электродефицитное состояние, т.е. высокая электрофильность. Эти вещества вступают во взаимодействие с богатыми электронами (нуклеофильными) молекулами, повреждая их. К числу последних относятся макромолекулы клеток, в структуру которых входят в большом количестве атомы кислорода, азота, серы. Это, прежде всего, белки и нуклеиновые кислоты. Реактивные метаболиты либо присоединяются к нуклеофильным молекулам, образуя с ними ковалентные связи, либо вызывают их окисление. В обоих случаях структура макромолекул нарушается, следовательно, нарушаются и их функции.

 

Биоактивация далеко не всегда сопровождается повреждением биосубстрата, поскольку одновременно в организме протекают процессы детоксикации и репарации. Интенсивность этих процессов может быть достаточной для компенсации ущерба, связанного с образованием реактивных метаболитов. Тем не менее при введении высоких доз токсиканта, повторном воздействии защитные механизмы могут оказаться несостоятельными, что и приведет к развитию токсического процесса.

 

You are here: