Обмен веществ
Хорошо известно, что многие заболевания связаны с нарушением обмена веществ.
Все вещества, принимающие участие в обмене, как поступающие в организм, так и образующиеся в нем, называются метаболитами, а сам обмен веществ иногда называют метаболизмом. Например, глюкоза после поступления в организм претерпевает целый ряд превращений с образованием уксусной, щавелевой, лимонной и других кислот (все они являются в этом случае метаболитами с вполне определенной ролью в процессе усвоения глюкозы).
Антиметаболитом называют всякое, обычно сходное с метаболитом соединение, которое включается вместо метаболита в обмен веществ и либо извращает этот обмен, либо прекращает его.
Принцип подмены метаболитов антиметаболитами широко используется в медицинской практике для борьбы с болезнетворными микробами. В частности, парааминобензойная кислота необходима для роста бактерий, а амид сульфаниловой кислоты (белый стрептоцид) и другие сульфамидные препараты являются ее антиметаболитами. Микроорганизмы поглощают вместо парааминобензойной кислоты сульфамидный препарат, который для них не является ростовым веществом, в результате чего рост и размножение бактерий прекращаются.
Среди отравляющих веществ известны также соединения, поражающее действие которых основано на подмене метаболитов. Например, фторуксусная кислота, которая включается вместо уксусной кислоты в цикл карбоновых кислот углеводного обмена (цикл Кребса); в результате этого в дальнейшем вместо лимонной кислоты (нормального продукта углеводного обмена) происходит образование ее антиметаболита – фторлимонной кислоты, на которой и обрывается весь цикл углеводного обмена.
На основании изложенного материала можно сделать вывод, что причины и механизмы токсического действия отравляющих веществ могут быть чрезвычайно разнообразны. В одних случаях токсические свойства обусловлены антиферментным действием отравляющих веществ, в других они связаны с мутагенной активностью, в третьих отравляющие вещества являются антиметаболитами. С другой стороны, физиологическая активность даже какого-либо одного отравляющего вещества может быть обусловлена одновременным действием рассмотренных ранее различных механизмов токсичности.
Кроме ферментов, рецепторами первичного действия ядов являются аминокислоты, нуклеиновые кислоты, пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды, витамины. Рецепторами часто бывают наиболее реакционноспособные функциональные группы органических соединений, такие как сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксильные, амин- и фосфорсодержащие, которые играют жизненно важную роль в метаболизме клетки. Наконец, в роли рецепторов токсичности выступают различные медиаторы и гормоны.
Таким образом, логичным является предположение известного токсиколога Э.Альберта, что любое химическое вещество, для того, чтобы производить биологическое действие, должно обладать, по крайней мере, двумя независимыми признаками:
1) сродством к рецепторам;
2) собственной физико-химической активностью.
Под сродством подразумевается степень связи вещества с рецептором, которая измеряется величиной, обратной скорости диссоциации комплекса «вещество + рецептор».
Как в свете этих данных выглядит характеристика токсичности? Наиболее элементарное представление о ней дает простая оккупационная теория Кларка, выдвинутая им для объяснения действия лекарств: токсическое действие вещества пропорционально площади рецепторов, занятой молекулами этого вещества. Максимальное токсическое действие вещества проявляется тогда, когда минимальное количество его молекул способно связывать и выводить из строя наиболее жизненно важные клетки – мишени. Дело не столько в количестве пораженных ядом рецепторов, сколько в их значимости для жизнедеятельности организма. Немаловажным является скорость образования комплексов ядов с рецепторами, их устойчивость и способность к обратной диссоциации, что нередко играет более важную роль, чем степень насыщения рецепторов ядов. Таким образом, современная теория рецепторов токсичности рассматривает комплекс «яд + рецептор» с точки зрения их взаимодействия. Считают, что ковалентные связи ядов с рецепторами прочны и труднообратимы. К счастью, количество токсичных веществ, способных образовывать ковалентные связи невелико. К ним относятся, например, препараты мышьяка, ртути и сурьмы. Большинство же известных в настоящее время токсичных веществ и лекарственных средств взаимодействует с рецептором за счет более лабильных, легко разрушающихся связей – ионных, водородных, ван-дер-ваальсовых, что дает возможность их успешного удаления из организма.
Плодотворной оказалась идея Эрлиха о существовании высокой специфичности первичной реакции взаимодействия яда и клетки, когда яд вмешивается в процессы обмена веществ благодаря своему структурному сходству с тем или иным метаболитом, медиатором, гормоном и т.д. Именно в этих случаях можно говорить о взаимодействии между ядом и рецептором как об отношении, напоминающем «ключ к замку» по Эрлиху. Эта идея послужила толчком к развитию химиотерапии, основанной на подборе лекарств по их избирательной точности для определенных структур организма, отличающихся специфическими, цитологическими и биохимическими признаками.
Однако в токсическом действии многих веществ отсутствует строгая избирательность. Их вмешательство в жизненные процессы основано не на специфических химических воздействиях с определенными клеточными рецепторами, а на взаимодействии со всей клеткой в целом. Этот принцип, вероятно, лежит в основе наркотического действия разнообразных органических и неорганических веществ, общим свойством которых является то, что они являются неэлектролитами. Для обозначения всех эффектов, которые прямо определяются физико-химическими свойствами вещества, предложен термин «неэлектролитное действие» (наркотическое, раздражающее, прижигающее, гемолитическое и др.). Такое действие иногда называют «физической» токсичностью.
Токсичное действие большинства веществ включает как неспецифические «физические», так и специфические «химические» компоненты и развивается по смешанному варианту.
Эти выводы весьма условны, т.к. они базируются на самых общих представлениях о механизме действия отравляющих веществ. Могут быть и другие механизмы токсичности, сведения о которых могут быть получены после тщательного изучения биохимии и физиологии живого организма.