ТОКСИКОКИНЕТИКА
Токсикокинетика отвечает на вопрос: какова кинетика токсичного вещества в организме, т.е. рассматриваются пути поступления вредных веществ в организм, их транспорт и распределение, биотрансформация и выделение. Эти процессы протекают во времени с разной скоростью.
Свойства биологических мембран
Поступление чужеродных веществ в организм, их распределение между органами и тканями, биотрансформация (метаболизм) и выделение предполагают их проникновение (транспорт) через ряд биологических мембран.
Мембранные системы организма имеют одинаковое строение, но отличаются по функциональным свойствам. Они представляют подвижные структуры, образованные белково-фосфолипидными комплексами и обладающие ограниченной проницаемостью для различных соединений. В настоящее время за основу принимается гипотеза трехслойной мембраны.
рис. Схема молекулярного строения биологической мембраны: 1 – молекулы белка; 2 – гидрофильная часть молекулы; 3 – углеродные цепи; 4 – двойной слой фосфолипидных молекул; 5 – олигосахариды.
Два белковых слоя, один из которых обращен в сторону цитоплазмы, а другой - наружу, заключают слой двойного липида. Снаружи липидных слоев с плавающими на них белками находится «карбогидратная шуба», состоящая из разных олигосахаридов, полимеров, включающих десятки типов моносахаридов, в том числе глюкозу. Одна из предполагаемых функций этой «шубы» заключается в том, что она способна отличать клетки собственного организма от других. Двойной липидный слой составляет структурный каркас мембраны. Молекулы фосфолипида ориентированы таким образом, что их гидрофильные группы направлены в стороны белка, а гидрофобные поверхности соприкасаются. Толщина каждого слоя 2-4 нм. Предполагают, что в клеточных мембранах существуют ультрамикроскопические поры, образованные гидрофильным веществом, причем мембраны и поры имеют определенные электрические заряды. На мембране и внутри ее могут располагаться системы ферментов, состоящих из белковых молекул.
Белки, связанные только с поверхностью мембраны, называют «внешними».
Белки, которые проникают внутрь, называют «внутренними». Мембрана – нестатичная структура. Соотношение липидов и белков в ней легко изменяется в соответствии с функциональными потребностями.
Изучение функции клеточных и внутриклеточных мембран позволило выделить специальную группу веществ, оказывающих специфическое мембранотоксическое действие, так называемые мембранотоксины. К их числу относят экзогенные и эндогенные вещества, обладающие фосфолипазной активностью, в результате которой происходит дезорганизация и разрушение основной жидкокристаллической структуры мембран с последующей гибелью клеток. Однако обнаружены и некоторые соединения, способствующие стабилизации мембран (холестерин, кортизон, аминозин, салицилаты).
Повреждение мембранных структур клеток является одной из основных причин нарушения их жизнедеятельности. Существует несколько механизмов повреждения мембран. Наиболее существенны четыре:
• ионами кальция;
• перекисным окислением, активируемым ионами Fe2+;
• ультрафиолетовым излучением и кислородом;
• механическим повреждением и разрушающим действием антител.
При острых отравлениях наиболее распространенной причиной повреждения является перекисное окисление липидов в мембранах митохондрий, в результате чего происходит увеличение проницаемости мембран для ионов, в первую очередь Н+ (или ОН-), затем К+, Na+, Ca2+. Следствием этого могут быть осмотические эффекты и разрывы мембран с выходом ферментов. Дальнейшее окисление мембран идет к полному их разрушению и гибели клеток.
Повреждение мембран при гипоксии, сопровождающее многие заболевания химической этиологии, связано с недостатком энергии, выделяющейся при метаболизме АТФ.
Таким образом, повреждение мембранных структур происходит по универсальным механизмам, которые приводят к изменению их проницаемости для ионов, что в свою очередь обусловлено изменением поверхностного заряда на мембране и изменением степени гидрофобности липидной фазы мембран. Оба этих фактора действуют одновременно, хотя их относительный вклад в итоговое изменение проницаемости в разных случаях различен. Эти же факторы определяют в конечном счете неспецифическое действие на проницаемость мембран различных соединений, например таких, как стероиды, белки и многие другие природные соединения. Процесс прохождения веществ через мембраны достаточно сложен, так как приходится учитывать не только функциональные особенности самих мембран, но и определенную роль протоплазмы и клеточных белков.
Мембрана – не просто пассивный барьер. Некоторые вещества проходят непосредственно через мембрану либо путем растворения в ней, либо путем химического взаимодействия с ее веществом.
Однако частично обмен осуществляется через поры. Они не обязательно являются каналами с фиксированным положением. Живая мембрана реагирует на изменяющиеся условия, открывая или закрывая определенные поры, что позволяет пропускать молекулы массой от 100 до 60 000.