Процессы биотрансформации токсических веществ
Большинство чужеродных, органических, а также некоторые неорганические вещества, претерпевают в организме метаболические превращения благодаря катализу внутри- и внеклеточными ферментами. Эти реакции обычно приводят к образованию производных, молекулы которых более полярны, чем у исходных веществ, поэтому они легче выходят из организма.
Биотрансформация катализируется в соответствии с химической структурой чужеродного вещества ферментами, находящимися в различных компонентах клетки.
При биотрансформации, претерпеваемой чужеродными веществами в организме, могут быть выделены реакции двух типов:
- реакции фазы 1, в основном окисление, восстановление и гидролиз;
- реакции фазы 2, представляющие собой биосинтетические реакции конденсации, с помощью которых чужеродные вещества или их метаболиты, образующиеся по реакции фазы 1, соединяются с эндогенными субстратами.
Сами реакции фазы 1 разделены на два подкласса: катализируемые микросомными и немикросомными ферментами.
Реакции окисления, восстановления, гидролиза
Реакции окисления, катализируемые микросомными ферментами (микросомное окисление)
Окисление может быть представлено следующим образом:
RH + 2e- + 2H+ ® ROH + H2O.
чужеродное метаболит
вещество
Реакции окисления, катализируемые немикросомными ферментами (немикросомальное окисление)
Примером таких реакций может быть окисление спиртов через альдегиды до соответсвующих кислот. Окисление может катализироваться ферментами, присутствующими в митохондриях, растворимой фракции цитоплазмы или в плазме.
Понятие о летальном синтезе
Особенно важно для клинической токсикологии является изучение метаболических процессов, в ркезультате которых нетоксичное или малотоксичное вещество превращается в соединение более токсичное чем исходное. Это может осуществиться как в процессе разложения вещества, так и в процессе синтеза. Такое явление называется летальным синтезом.
Яркий пример такого превращения – метаболизм метилового спирта, токсичность которого полностью определяется продуктами его окисления: формальдегидом и муравьиной кислотой.
Метиловый спирт формальдегид муравьиная кислота
Метаболизм этилового спирта начинается с образовании ацетальдегида (уксусного альдегида), который в несколько раз токсичнее исходного продукта.
.
Этиловый спирт ацетальдегид
Тяжесть отравления этиленгликолем прямо пропорциональна степени окисления его до щавелевой кислоты.
Еще один пример летального синтеза связан с метаболизмом известного инсектицида паратиона (тиофос). В этом случае происходит замещение атома серы на атом кислорода, в результате которого образуется параоксон – вещество более токсичное, чем тиофос.
Реакции восстановления, катализируемые микросомными ферментами (микросомальное восстановление)
В микросомальной фракции гепатоцитов содержатся ферменты, не только окисляющие, но и восстанавливающие чужеродные органические соединения.
Ароматические нитросоединения восстанавливаются в амины с промежуточным образованием гидроксиламинов с помощью микросомных ферментов.
Нитробензол восстанавливается таким образом в анилин. Процесс идет по схеме:
нитробензол нитрозобензол фенилгидроксил- анилин
амин
Немикросомальное восстановление
Реакции восстановления, катализированные немикросомальными ферментами включают:
- восстановление сульфидов в меркаптаны;
- восстановление гидроксамовых кислот в амиды;
- восстановление N-оксидов в амины;
- дегидроксилирование ароматических или алифатических гидроксилпроизводных.
Гидролиз, катализируемый микросомными и немикросомными ферментами
Эстеразы и амидазы, присутствующие в различных компонентах клетки и в плазме, катализируют гидролиз многих сложных эфиров и аминов. Алифатические нитрилы могут гидролизоваться с образованием кислот.
ацетонитрил уксусная аммиак
кислота
Одним из путей метаболизма токсичных веществ в организме является образование свободных радикалов. Образующийся свободный радикал может взаимодействовать с субклеточными структурами двумя путями: либо непосредственно повреждать ферментную систему, либо включать цепную реакцию переокисления липидов.
Биосинтетические реакции конденсации
Конденсация чужеродных веществ или их метаболитов с различными эндогенными субстратами обычно дает более полярные производные, которые легко выводятся из организма с мочой или желчью в виде конъюгатов. Конъюгация – это биосинтез при котором чужеродное вещество или его метаболит может соединяться с глюкуроновой кислотой, глицином, может сульфироваться, ацетилироваться или метилироваться. Таким образом, основными реакциями являются следующие:
- конденсация с глюкуроновой кислотой;
- сульфоконденсация;
- метилирование – метильная группа передается к аминопроизводному, фенолу или меркаптогруппе;
- конденсация с глицином;
- конденсация с глутатионом;
- конденсация с серой.
Различные метаболические превращения
Существуют такие метаболические превращения, которые не отнесены ни к одному из вышеуказанных классов. Одни и те же химические соединения могут претерпевать метаболические превращения как параллельно, так и последовательно. На метаболическую способность организма влияют генетические, физические, а также различные экзогенные факторы.