На пути от кокаина к новокаину
До открытия новокаина уже был первый местный анестетик – кокаин. С 1878 по 1879 год В.К. Анреп в Германии изучал алкалоиды, стажируясь в лаборатории профессора фармакологии и фармакотерапии Вюрцбургского университета Михаэля Россбаха (Rossbach Michael, 1842-1894). С учётом проведённых экспериментально-клинических исследований Анреп впервые отметил местно-анестезирующее действие кокаина в своей статье, опубликованной 29 декабря 1879 г. в известном журнале Эдуарда Пфлюгера. Летом 1884 г. австрийский офтальмолог Карл Коллер по предложению Зигмунда Фройда стал изучать кокаин, выявил его анестезирующие свойства при закапывании в конъюнктивальный мешок и апробировал в качестве местного анестетика при глазных операциях. 15 сентября этого же года Джозеф Бреттауер доложил результаты успешной анестезии Коллера на XVI Конгрессе немецкого общества офтальмологов в г. Хайдельберге. За короткое время эта новость достигла США, где она нашла самый благоприятный и сильнейший отклик. Уже 20 октября 1884 года зубной врач З.М. Хоуе (Howe Z.M.) в Нью-Йорке сообщил о непосредственном эффекте обезболивания (правда, с переменным успехом) при введении в кариозную полость перед экскавацией ватного шарика, смоченного 2% раствором кокаина. Это положило начало так и не доказанному, но и не отвергнутому до настоящего времени аппликационному обезболиванию дентина c помощью местного анестетика (Петрикас А.Ж., 1997). В начале ноября 1884 г. зубной врач Дж. Кермитчел (Carmichael J.P.) в Мильвуке, известный благодаря названной его именем полукоронке, использовал аппликацию кокаина при вскрытии подслизистого абсцесса и припасовке коронки. Очень скоро об открытии В. Анрепа вспомнил хирург из Нью-Йорка Уильям Стеварт Холстед (Halsted W.S.), который обучался в это время в университете Вюрцбурга у знаменитого хирурга Эрнста фон Бергмана. Так, в ноябре 1884 г. он совместно с хирургом Ричардом Дж. Холлом (Richard J. Hall) путём параневральной инъекции обезболил всю конечность. 26 ноября 1884 г. зубной врач Чарльз Нэш после инъекции раствора кокаина вблизи подглазничного отверстия известному хирургу Р.Дж. Холлу безболезненно препарировал и пломбировал верхний центральный резец, о чем Нэш сообщил в ведущем в то время во всём мире журнале "Dental Cosmos" (Nash Ch.A., 1885). 1 декабря 1884 г. Холл подробно описал в статье "Гидрохлорат кокаина" клинику и технику предложенной Холстедом внутриротовой проводниковой анестезии у нижнечелюстного отверстия со всеми нам сегодня известными симптомами и называемой мандибулярной анестезией. Для блокады он применял 5-15% раствор кокаина (Кeys T.E., 1968). Очевидно, другие врачи также использовали в своей практике высокие концентрации кокаина. Не удивительно, что немного позже появились первые случаи наблюдения отравления алкалоидом. Холстед широко использовал кокаин с переменным успехом, но что более важно - он описал системную токсичность лекарственного вещества и формирование пристрастия (Halsted W.S., 1885). Хирург Генри Дж. Гарригук (Henry J. Garrigues) в "Нью-Йоркском медицинском журнале" описал своё разочарование в использовании кокаина для местной анестезии: "Несмотря на совершенное и длительное применение сравнительно концентрированного раствора кокаина чувствительность не была уменьшена сколько-нибудь – жалобы и крики пациентов были подтверждением испытываемой ими боли." (Garrigues H., 1885). В январе 1885 г. зубной врач Эдвард Раймонд cделал сообщение на Нью-Йоркском одонтологическом обществе о консервативном лечении под проводниковой анестезией по методу Холстеда на верхней и нижней челюстях, а также о безболезненности вскрытой пульпы после аппликации кокаина (Raymond E.H., 1885). По-видимому, ещё не хватало немного мужества, чтобы апробировать анестезию кокаином при удалении зуба. За 1 год после доклада в Хайдельберге было опубликовано более 60 статей о первом в мире местном анестетике в разных областях медицины, включая стоматологию (Hoffmann-Axthelm W., 1985).
Хотя открытие кокаина исходило из Вюрцбурга и Вены, в Европе к новому лекарственному препарату было сдержанное отношение и, таким образом, убыток здесь был не так силен, когда стало известно его побочное действие – развитие пристрастия к препарату – кокаинизм.
Многие пионеры местной анестезии кокаином пристрастились к наркотику, в их числе Холл, Холстед. Только Холстед, ставший наркоманом, благодаря неистовой энергии и силе воли после курсов лечения в закрытых больницах избавился от этого страдания; позже он основал в университете Джонса Хопкинса в Балтиморе знаменитую хирургическую школу и ввёл там в 1890 г. стерилизуемые резиновые перчатки.
Из-за токсичности и дороговизны кокаина, а также сложности приготовления стерильного раствора в точной дозировке северо-американские зубные врачи в 90-е годы XIX столетия при удалении зубов почти во всех случаях применяли наркоз. Особенно часто использовали относительно безвредный "веселящий газ"(закись азота), для которого были разработаны соответствующие аппараты. В Европе, напротив, узнали, что низкопроцентный раствор кокаина, введённый послойно и медленно, позволяет выполнять более обширные операции, чем удаление зуба. Пауль Реклю (Paul Reclus) в Париже и Карл Людвиг Шляйх (Carl Ludwig Schleich) в Берлине в течение 90-х годов заложили основы местной анестезии в хирургии мягких тканей, но это едва ли способствовало прогрессу местного обезболивания в зубоврачевании.
После нескольких лет работы с кокаином врачи поняли, что применение его не было совершенно бесспорным и безопасным. Алкалоид быстро распространялся с места введения по всему организму. При этом он мог попадать в головной мозг и поражать сосудодвигательный и дыхательный центры. Граница появления этого опасного побочного действия у различных людей оказалась неодинаковой, так что в каждом конкретном случае было невозможно установить безопасную дозировку. Кроме того, кокаин вызывал наркозависимость и был относительно дорог. Поэтому поиск других подходящих средств для местной анестезии продолжался. Прежде всего химики вели исследования для получения другого анестетика путём изменения и преобразования продуктов самого кокаина. Исходя из наблюдений о том, что химическое строение и физиологическое действие веществ часто находятся в определённых взаимодействиях, исследования лекарств стали проводить в другом направлении, опираясь на молодые тогда ещё отрасли науки - синтетическую химию и экспериментальную фармакологию. В течение двух последних десятилетий XIX века особенный интерес у исследователей вызывал поиск местного анестетика, равного кокаину по эффективности и без присущих ему недостатков. Правда, тогда было ещё далеко до сегодняшнего осуществления идеального требования одного из основателей экспериментальной фармакологии Рудольфа Бухгейма. Он писал: "Как только мы будем в состоянии получать действия лекарств из их состава, так фармакология сможет относиться к точным наукам" (Loewe H., 1956). Даже, если бы с 1876 г., когда Р. Бухгейм предвидел такое развитие, давшее прогресс исследованию в этом направлении, и был бы собран целый ряд важных данных, однако с накоплением фактического материала становилось понятно, что нет вообще никаких правил, имеющих силу, которые позволяют ожидать определённое фармакологическое действие какой-то группировки внутри одной органической субстанции. Например, как можно предвидеть качества красящих веществ конкретных органических материалов из их структурной формулы?
В противовес этому систематическое сотрудничество химиков и врачей в поиске связей между химическим строением и действием лекарств именно при местной анестезии уже скоро привело к успеху. Благоприятствовало этому следующее: на пути синтеза новых местных анестетиков их действие можно было определять без больших затрат времени и проведения дорогостоящих опытов, а кокаин, как исходный материал, был легко доступен для химических исследований. Тем не менее, такой синтез не был бы возможным без получения ясности в химическом строении кокаина. В 1860 г. Альберту Ниманну и в 1862 г. Вильгельму Лоссену2 , ученикам Фридриха Вёлера, знаменитого химика из Гёттингенского университета, удалось получить кокаин в чистом кристаллическом виде из листьев южно-американского тропического растения Erythroxylon Coca . Они установили его общую формулу (не совсем точную), а также то, что при разрушении кокаина получаются экгонин, бензойная кислота и метиловый спирт. После подготовительных работ других многочисленных исследователей, таких как Мерк, Ладенбург, Либерман, Скрауп, Айнхорн и др. (Merck, Ladenburg, Liebermann, Skraup, Merling, Einhorn u. a.), Рихарду Вильштеттеру в 1897 г. удался полный синтез кокаина и установление точной структурной формулы. Результаты своих исследований он опубликовал на следующий год в "Берлинском химическом журнале" (Willstaetter R., 1898). Естественный кокаин, применяемый почти исключительно в виде гидрохлорида, является бензольным метиловым эфиром экгонина в L-форме (3-Benzoyl-tropanol-2-carbonsaeure-methylester). В основе этой формулы кокаина лежит спрягаемая система кольца тропана, продуктами замещения стали тропин и экгонин. Следовательно, кокаин происходит из экгонина (тропин-карбоновая кислота), в то время как карбоксильная группа с бензойной кислотой образуют сложные эфирные связи. Наоборот, как отмечено ранее Вёлером, Ниманном и Лоссеном, при омылении кокаина щелочами получаются левовращающий (L)экгонин, бензойная кислота и метиловый спирт. Решение вопроса о том, какая группировка имеет принципиальное значение для обезболивающего действия, облегчалось тем, что в молекуле кокаина можно легко убирать функциональные группы и заменять их другими. При этом было обнаружено, что экгонин и бензоилэкгонин не дают обезболивающего эффекта; скорее, анестезию должны вызывать карбоксил с метильной группой или сложный эфир высокомолекулярного спирта; это вещество также будет усиливать анестезию через этеризацию с бензойной кислотой, например, цинковой или другой изотропной. Если заменяют бензоилную группу другими кислотными радикалами, то получают продукты в большинстве случаев с меньшим местно-анестезирующим эффектом. Отделяя воду от экгонина, получают экгонидин. В то время как его сложный эфир не вызывает никакой анестезии, фон Брауну и Мюллеру удалось замещением несущих ответственность метильной группы экгонидина этилового эфира остатком –CH2.CH2.CH2O.COC6H5 получить эккаин (Eccain), превосходящий по обезболивающему действию кокаин. Это доказывало важность положения карбоксильной и бензоилной групп в тропановом кольце.