Лечение хронического гепатита С
Как и при ХГВ основным критерием для назначения противовирусной терапии является активная вирусная репликация (наличие РНК HCV в крови) на фоне активного процесса в печени и/или внепеченочных проявлений. Благоприятными прогностическими факторами (помимо перечисленных для ХГВ) также считаются: низкий уровень виремии и не 1 генотип возбудителя. Оценку эффективности этиотропной терапии осуществляют на основании критериев аналогичных для ХГВ.
Следует отметить, что относительно короткий промежуток времени с момента начала изучения гепатита С (10-15 лет) ознаменовался значительным прогрессом в его лечении. Так, в целом частота устойчивого вирусологического ответа выросла с 19% при назначении монотерапии ИФН-α в течение 12 месяцев до 61% при использовании комбинации пегилированного ИФН-α с рибавирином. Более того, показатель гистологического ответа значительно превысил показатель вирусологической ремиссии. Это свидетельствует о том, что даже у лиц, «не ответивших» исчезновением из крови РНК ВГС, на фоне противовирусной терапии в ткани печени происходит снижение некро-воспалительной активности и угнетение фиброгенеза. Необходимо подчеркнуть тот факт, что за данный период времени вирусологический ответ вырос приблизительно более чем в 3 раза, преимущественно за счет комбинированного лечения.
Антифибротическое действие интерферона-α было подтверждено в рандомизированных исследованиях на большом количестве больных. Безусловно, это крайне важно с учетом недостаточно высокой устойчивости вирусологического ответа, поскольку открывает перспективы длительной интерферонотерапии даже одним препаратом при отсутствии противовирусного эффекта с целью угнетения фиброгенеза и предупреждения прогрессирования ХГС в цирроз печени. В настоящее время проводятся несколько клинических исследований по оценке эффективности интерферона у больных ХГС без вирусологического ответа с целью изучения длительного в течение нескольких лет эффекта препарата на процессы фиброгенеза.
С учетом всего вышеизложенного следует подчеркнуть, что сегодня практически все больные ХГС (при наличии в крови РНК ВГС и отсутствии противопоказаний) являются потенциальными кандидатами для назначения комбинированного применения пегилированного интерферона (ПИФН-α-2а – 180 мкг или ПИФН-α-2b – 1,5 мкг/кг парентерально 1 раз в неделю) и рибавирина, которое соответствует «золотому стандарту» лечения. Длительность терапии и доза рибавирина зависят от прогностических факторов. Генотип вируса является ключевым фактором, влияющим на противовирусный эффект лечения. В этой связи, при 2/3 генотипе рекомендуемая длительность терапии составляет 6 месяцев, а доза рибавирина – 800 мг. Соответственно, при 1 генотипе продолжительность лечения увеличивается до 1 года, а доза рибавирина до 1000 мг/сутки при массе тела 75 кг. При этом биопсия печени перед началом лечения у пациентов с 1 генотипом и повышенной активностью АлАТ, а также со 2/3 генотипом независимо от уровня трансаминаз может не проводиться, поскольку главной целью терапии является «элиминация» возбудителя. У больных с 1 генотипом и нормальной активностью АлАТ устойчивость вирусологического ответа до конца не установлена. Вот почему у таких пациентов перед началом лечения желательно выполнение гистологического исследования ткани печени. Наличие выраженного фиброза (F2-F4) является показанием для назначения данной схемы противовирусной терапии. При отсутствии выраженного фиброза (F0-F1) больных следует наблюдать. Повторная биопсия печени с целью определения темпов прогрессирования фиброза и показаний для начала этиотропного лечения проводится не ранее, чем через 3-5 лет после первой, если сохраняется нормальная активность АлАТ, и отсутствуют факторы, стимулирующие фиброгенез.
Ранний вирусологический ответ выявляется через 3 месяца после начала сочетанной терапии. Если РНК ВГС методом качественной ПЦР не обнаруживается в крови, то лечение следует продолжать по выбранной схеме. При детекции генома возбудителя в крови необходимо определить уровень виремии методом количественной ПЦР (первый раз данное исследование проводится перед началом терапии). Лечение продолжается при снижении вирусной нагрузки на 2 log и более. При меньшем снижении показателя вирусемии (расцениваются как «не ответившие») терапию по указанной схеме целесообразно прекратить, и желательно выполнить биопсию печени тем больным, которым она не проводилась до лечения. При наличии тяжелого фиброза (F3-F4) дальнейшее лечение следует осуществлять в режиме моноинтерферонотерапии с целью получения антифибротического эффекта. Продолжительность такого лечения в настоящее время не установлена. Возможно использование интерферона в течение нескольких лет с учетом постоянного мониторинга безопасности в отношении развития побочных эффектов. Однако окончательное решение о максимальной длительности интерферонотерапии будет принято после проведения рандомизированных мультицентровых исследований. При отсутствии тяжелого фиброза (F0-F2) пациентов следует наблюдать с возможной повторной биопсией печени через 3-5 лет для установления темпов прогрессирования фиброза.
Больным, продолжающим сочетанное лечение, последующие контрольные исследования крови на выявление РНК ВГС и определение, при необходимости, вирусной нагрузки желательно осуществлять каждые 3 месяца. Биопсию печени (если она не выполнялась ранее) целесообразно проводить только «не ответившим» на противовирусную комбинированную терапию или при развитии рецидива после ее окончания.
Показания для назначения стандартного интерферона с рибавирином, схемы лечения и мониторинг эффективности аналогичны комбинации с ПИФН-α. Однако устойчивый вирусологический ответ развивается реже. В этой связи, если через 3 месяца от начала лечения на сочетание ИФН-α с рибавирином ответ не развивается, то продолжать комбинированную терапию целесообразно только после замены стандартного интерферона на пегилированный.
Что касается применения интерферона в монорежиме для достижения противовирусного эффекта, то назначение препарата в течение 1 года возможно только больным с повышенной активностью АлАТ при наличии «благоприятных» факторов ответа на лечение (2/3 генотип, низкая вирусная нагрузка, молодой возраст, небольшая длительность инфицирования, стадия фиброза F0-F1). При этом, если через 3 месяца от начала интерферонотерапии в крови определяется РНК ВГС, то следует перейти на комбинацию с рибавирином. В противном случае будет наблюдаться только антифибротический эффект препарата. Пациентам, у которых была достигнута первичная ремиссия, но после отмены моноинтерферонотерапии развился рецидив, также показано сочетанное лечение с рибавирином в течение 1 года. Кроме того, больным с рецидивом после отмены стандартного интерферона возможна более успешная в отношении достижения устойчивого ответа терапия пегилированным интерфероном. В настоящее время продолжается ряд исследований по оценке эффективности и безопасности тройной комбинированной терапии (интерферон-α, рибавирин, амантадин 200 мг/сут) у неэффективно пролеченных больных. Данная схема по предварительным результатам позволяет получить вирусологическую ремиссию у большего количества пациентов, однако сопряжена и с большим количеством побочных эффектов.
Перспективным направлением в противовирусной терапии ХГС явилось создание высокоактивных химических соединений, ингибирующих ферментные системы вируса, такие как протеаза, геликаза, РНК-полимераза. Некоторые из этих препаратов уже проходят клинические испытания. Кроме того, как и при хроническом ГВ новым подходом стала разработка молекулярных методов лечения с использованием рибозимов и антисмысловых олигонуклеотидов.
Необходимо отметить, что частота и степень выраженности побочных эффектов при назначении пегилированного интерферона значимо не отличаются от таковых при терапии стандартным интерфероном (см. выше). В случаях, когда побочные эффекты становятся угрожающими для жизни больного, противовирусную терапию следует прекратить. Однако это происходит редко. Несколько чаще приходиться изменять (уменьшать) дозу интерферона или рибавирина. Это нередко помогает справиться с побочными эффектами и избежать отмены терапии. В частности, существуют правила прекращения терапии или уменьшения дозы препаратов в зависимости от некоторых гематологических показателей (гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты). После снижения дозы у конкретного больного возможно вновь ее увеличение вплоть до исходной, если побочные эффекты исчезли или уменьшили свою выраженность.
Некоторые побочные эффекты возможно корректировать целенаправлено. Так, результаты пилотного исследования показали, что витамины Е и С, обладающие антиоксидантной активностью, могут быть использованы для уменьшения анемии, связанной с лечением рибавирином. Витамины давали прекрасный дозозависимый эффект (28 мг/кг) при сочетании с комбинированной противовирусной терапией.
Остается сложным вопрос о выборе противовирусной терапии при сочетанном течении ХГС и ВИЧ-инфекции. По ряду причин лечение HCV-инфекции следует проводить до антиретровирусной терапии (снижается риск развития оппортунистических инфекций, гепатотоксичности и др.). Международный совет по ВИЧ-HCV рекомендует при лечении таких пациентов учитывать число CD4 клеток и уровень РНК ВИЧ в плазме. Если количество CD4 лимфоцитов превышает 500 /мкл, то терапия может быть начата независимо от уровня РНК ВИЧ. Больные с содержанием CD4 клеток от 200 до 500 /мкл также могут получить эффект от лечения ХГС, если концентрация РНК ВИЧ в плазме составляет менее 5000 копий/мл. Число CD4 лимфоцитов менее 200 /мкл, как и появление оппортунистических инфекций считаются относительным противопоказанием к лечению ХГС. У таких пациентов приоритетной является антиретровирусная терапия. Схема терапии ВИЧ-позитивных больных ХГС не должна отличаться от таковой у ВИЧ-негативных. В настоящее время клиническая эффективность и возможность взаимодействия высоко активной антиретровирусной терапии и комбинированной терапии ХГС изучаются в проспективных исследованиях.
Прогноз. Течение HCV-инфекции растягивается на многие годы. Темпы прогрессирования ХГС могут быть различными. На основании расчетов, предполагающих, что темпы прогрессирования фиброза не изменяются во времени, было показано, что средняя длительность течения гепатита до развития цирроза печени составляет 30 лет. При этом около трети больных имеют риск формирования цирроза печени в течение менее 20 лет, тогда как у трети больных риск его развития при жизни полностью отсутствует.