Патология фосфорно-кальциевого обмена, паращитовидных желез и костного метаболизма.
Гиперпаратиреоз
Классификация заболеваний, обусловленных нарушением секреции паратгормона.
I. Первичный гиперпаратиреоз.
1. Патогенетические формы:
1) гиперфункционирующая аденома (аденомы);
2) гиперплазия околощитовидных желез;
3) множественная эндокринная неоплазия I типа с гиперпаратиреозом (синдром Вермера);
4) множественная эндокринная неоплазия II типа с гиперпаратиреозом (синдром Сиппла).
2. Клинические формы:
1) костная;
2) остеопоротическая;
3) фиброзно-кистозный остеит;
4) «педжетоидная»;
5) висцеропатическая;
6) с преимущественным поражением почек;
7) с преимущественным поражением желудочно-кишечного тракта;
8) с преимущественным поражением нервно-психической сферы;
9) смешанная форма.
II. Вторичный гиперпаратиреоз.
1. Почечная патология: хроническая почечная недостаточность, тубулопатия (типа Олбрайта – Фанкони), почечный рахит.
2. Кишечная патология (синдром мальабсорбции).
3. Костная патология (остеомаляция синильная, пуэрперальная, идиопатическая, болезнь Педжета).
4. Недостаточность витамина D заболевания почек, печени, наследственные ферментопатии (кальций– и фосфопеническая наследуемые формы остеомаляции).
5. Злокачественные заболевания (миеломная болезнь).
III. Третичный гиперпаратиреоз.
IV. Псевдогиперпаратиреоз.
V. Гормонально-неактивные кистозные и опухолевые образования околощитовидных желез.
VI. Гипопаратиреоз.
1. Врожденное недоразвитие или отсутствие околощитовидных желез.
2. Идиопатический (аутоиммунный).
3. Послеоперационный.
4. Лучевые повреждения.
5. Повреждение околощитовидных желез при кровоизлиянии, инфаркте.
6. Инфекционные повреждения.
VII. Псевдогипопаратиреоз.
I тип – нечувствительность органов-мишеней к паратгормону, зависимая от аденилатциклазы.
II тип – нечувствительность органов – мишеней к паратгормону, независимая от аденилатциклазы, возможно, аутоиммунного генеза.
VIII. Псевдопсевдогипопаратиреоз.
Гиперпаратиреоз – заболевание, обусловленное гиперсекрецией паратгормона. По патогенетическому принципу гиперпаратиреоз подразделяется на первичный, вторичный и третичный.
Самостоятельным заболеванием является первичный гиперпаратиреоз. Вторичный и третичный гиперпаратиреоз – синдромами, осложняющими течение других заболеваний (почечной недостаточности, мальабсорбции).
Первичный гиперпаратиреоз – первичное заболевание паращитовидных желез, проявляющееся избыточной продукцией паратгормона с развитием синдрома гиперкальциемии. Вторичный гиперпаратиреоз представляет собой компенсаторную гиперфункцию и гиперплазию паращитовидных желез, развивающуюся при длительной гипокальциемии и гиперфосфатемии различного генеза.
При третичном гиперпаратиреозе происходит развитие автономной гиперпродукции паратгормона гиперплазированными паращитовидными железами или формирование аденомы паращитовидных желез при длительно существующем вторичном гиперпаратиреозе.
Классификация гиперпаратиреоза
1. Первичный гиперпаратиреоз:
1) солитарная аденома (80 %), множественные аденомы (5 %);
2) гиперплазия паращитовидных желез (15 %);
3) карцинома паращитовидных желез (‹ 5 %);
4) первичный гиперпаратиреоз в рамках синдромов множественных эндокринных неоплазий I и II типов.
2. Вторичный гиперпаратиреоз:
1) почечный вторичный гиперпаратиреоз;
2) вторичный гиперпаратиреоз при нормальной почечной функции:
а) синдром мальабсорбции с нарушением всасывания кальция;
б) патология печени (редко) – цирроз (нарушение превращения холекальциферола), холестаз (нарушение резорбции холекальциферола));
3) дефицит витамина D (недостаточная солнечная экспозиция).
3. Третичный гиперпаратиреоз.
1. Первичный гиперпаратиреоз
Первичный гиперпаратиреоз встречается с частотой порядка 25 новых случаев на 100 000 населения в год. С первичным гиперпаратиреозом связано около 35 % случаев синдрома гиперкальциемии. После сахарного диабета и тиреотоксикоза первичного гиперпаратиреоза является третьим по частоте эндокринным заболеванием. Пик заболеваемости приходится на 40–50 лет, при этом первичный гиперпаратиреоз в 2 раза чаще встречается среди женщин (имеется у 3 % женщин в постменопаузальном периоде). Гиперкальциемия регистрируется у взрослых в 0,5–1,1 % случаев, чаще у женщин старше 50 лет.
Этиология
Чаще всего причиной гиперпаратиреоза является солитарная аденома паращитовидной железы (паратирома), значительно реже – аденомы множественные (5 %), еще реже (‹ 5 %) – рак паращитовидной железы. Первичная гиперплазия всех паращитовидных желез встречается примерно у 15 % больных.
Принципиальное клиническое значение имеет тот факт, что первичный гиперпаратиреоз встречается при обоих вариантах синдромов множественных эндокринных неоплазий. Таким образом, при обнаружении первичного гииперпаратиреоза необходимо скрининговое обследование, направленное на выявление других компонентов (феохромоцитомы, медуллярного рака щитовидной железы, островково-клеточных опухолей).
Патогенез
Гиперпродукция паратгормона приводит к избыточному выведению через почки фосфата. Снижение плазменного уровня последнего стимулирует синтез кальцитриола, который способствует всасыванию избытка Са2+ в кишечнике. В далеко зашедших стадиях процесса гиперкальциемия усиливается за счет активации избытком паратгормона остеокластов. Избыток паратгормона приводит к ускорению обмена в костной ткани, ускорению костной резорбции и костеобразования, но образование новой кости отстает от ее рассасывания, что приводит к генерализованному остеопорозу и остеодистрофии, вымыванию кальция из костных депо и гиперкальциемии, а также гиперкальциурии, способствующей повреждению эпителия почечных канальцев и образованию камней в почках. Нефрокальциноз, в свою очередь, ведет к снижению функции почек. В возникновении язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки важную роль играют гиперкальциемия с артериолосклерозом и кальцификацией сосудов. Гиперкальциемия наряду с повышением артериального давления создает предпосылки для формирования гипертрофии левого желудочка, функцию которого также ухудшают типичные для гиперпаратиреоза клапанные, коронарные и миокардиальные кальцинаты.
При патолого-анатомическом исследовании в случае тяжелого, далеко зашедшего первичного гиперпаратиреоза кости мягкие; плоские кости могут легко быть разрезаны ножом, выявляется диффузный остеопороз, который часто сочетается с образованием кист. Выявляется отложение кальцинатов в почках, мышцах, миокарде, стенках крупных артерий.
Клиника и лечение при первичном гиперпаратиреозе
Клинические проявления гиперпаратиреоза разнообразны. В настоящее время более чем в 50 % случаев диагноз первичного гиперпаратиреоза устанавливают при случайном обнаружении гиперкальциемии. Симптоматика первичного гиперпаратиреоза складывается из почечного, костного, нейромышечного и гастроинтестинального синдромов. В соответствии с этим выделяют костную, висцеропатическую, нервно-психическую и смешанную формы гиперпаратиреоза. Тяжелым осложнением первичного гиперпаратиреоза является гиперкальциемический криз.
Почечная симптоматика клинически выражена в 40–50 % случаев. Жажда и полиурия со снижением удельного веса мочи относятся к числу наиболее ранних симптомов гиперпатиреоза и могут ошибочно расцениваться врачами как проявления несахарного диабета.
Рефрактерный к АДГ инсипидарный синдром (полиурия, полидипсия, гипоизостенурия) обусловлен нарушениями почечной реабсорбции воды в связи с нечувствительностью почечных канальцев к АДГ из-за массивной гиперкальциурии. Нефролитиаз, часто сопровождающийся пиелонефритом, встречается у 25 % больных с гиперпаратиреозом. Значительно реже встречается, но тяжело протекает нефрокальциноз, приводящий к прогрессирующей почечной недостаточности. Первичный гиперпаратиреоз имеется примерно у 2–5 % всех пациентов с мочекаменной болезнью.
Костные изменения выявляются в 50 % случаев, при этом выделяют остеопоротический вариант, фиброзно-кистозный остеит. Наиболее часто рентгенологически выявляется диффузная остеопения: при исследовании кистей в 40 % случаев, позвоночника – в 20 %. При тяжелом течении первичного гиперпаратиреоза могут выявляться патогномоничная субпериостальная резорбция и акроостеолиз концевых фаланг кистей и стоп. В тяжелых случаях развиваются деформация скелета, нарушение походки («утиная»), патологические переломы костей.
Кисты, гигантоклеточные опухоли и эпулиды в настоящее время обнаруживаются исключительно редко. Эпулиды представляют собой кистозные образования, часто ошибочно принимаемые за злокачественную опухоль, что и служит причиной необоснованных операций. Нередко развивается поражение суставов в виде хондрокальциноза.
Гастроинтестинальная симптоматика выявляется также у половины больных. Чаще всего это анорексия, тошнота, обстипация, метеоризм, похудение. В 10 % случаев развиваются пептические язвы желудка и (или) двенадцатиперстной кишки, в 10 % – панкреатит, реже панкреакалькулез. В 2 раза чаще, чем в популяции, встречается желчнокаменная болезнь.
Клиническая картина начального периода первичного гиперпаратиреоза многообразна и неспецифична, что затрудняет постановку диагноза. Больных беспокоят общая и мышечная слабость, вялость, адинамия, повышенная утомляемость. В зависимости от формы ранние проявления могут быть преимущественно гастроэнтерологическими (острые боли в эпигастрии, снижение аппетита, тошнота, иногда развивается клиническая картина острого живота, возможно развитие панкреатита, панкреокальциноза); урологическими (полиурия, нефролитиаз). Наиболее выраженная симптоматика возникает при поражении костной системы: расшатывание и выпадение зубов вследствие остеопороза челюстей, боли в костях при ходьбе, деформации костей грудной клетки, множественные патологические переломы.
К кардиоваскулярным проявлениям гиперпаратиреоза относят артериальную гипертензию и аритмии. Гипертрофия левого желудочка, выявляемая даже в группе лиц с минимальными проявлениями гиперпаратиреоза, служит одним из факторов повышенной смертности при этом заболевании.
Психоневрологические расстройства могут долгое время быть единственными проявлениями болезни; спектр их колеблется от депрессии до деменции. Разрушения позвоночника и возникающие корешковые расстройства приводят к появлению симптомов натяжения, параличам мышц тазового пояса, нижних конечностей, парестезиям. Психическое возбуждение типично для гиперпаратиреоидного (гиперкальциемического) криза.
Гиперкальциемический криз в настоящее время встречается редко – менее чем у 5 % больных с первичным гиперпаратиреозом. Криз развивается при уровне кальция в плазме около 4-х ммоль/л и провоцируется длительным постельным режимом, назначением тиазидных диуретиков, препаратов кальция и витамина D. Назначение последних базируется на ошибочной врачебной гипотезе о наличии остеопороза без уточнения его специфического генеза.
Клинически гиперкальциемический криз характеризуется присоединением к симптоматике гиперпаратиреоза проявлений поражения центральной нервной системы (сонливости, ступора, комы, психоза) вслед за нарастающей симптоматикой поражения желудочно-кишечного тракта (анорексией, тошнотой, рвотой, запорами, болями в эпигастрии, жаждой). Быстро развиваются резкая слабость, обезвоживание, анурия, коматозное состояние, которое трудно дифференцировать с комой другого генеза. Тяжелейшим неврологическим осложнением является миопатия с вовлечением не только проксимальных отделов туловища, но и межреберных мышц и диафрагмы, требующая перевода пациента на искусственную вентиляцию легких. Типична лихорадка до 38–39 °C.
Диагностика первичного гиперпаратиреоза основывается на данных клинического, лабораторного и инструментального исследований. При лабораторном исследовании гиперкальциемия определяется в 90 % случаев первичного гиперпаратиреоза. В большинстве случаев она сочетается с гипофосфатемией. Кроме того, определяются гиперкальциурия и гиперфосфатурия, повышение уровня щелочной фосфатазы в плазме и экскреции с мочой гидроксипролина и цАМФ. Для первичного гиперпаратиреоза характерна не только усиленная костная резорбция, но и повышенное костеобразование, а именно высокий уровень костного обмена, чему соответствует высокое содержание остеокальцина, являющегося маркером остеобластической функции.
Диагноз первичного гиперпаратиреоза подтверждается высоким уровнем интактного паратгормона в плазме, который удается выявить в 90 % случаев первичного гиперпаратиреоза.
Рентгенологическим маркером первичного гиперпаратиреоза является обнаружение остеопороза, при этом характерно резкое истончение кортикального слоя костей, появление деформаций, кист, вздутий, выпячиваний. Характерны явления субперио-стальной резорбции: поднадкостничного рассасывания кости, особенно заметные в кистях. Рентгенологические изменения можно условно разделить на 3 типа:
1) остеопоротический (генерализованный остеопороз);
2) классический, при котором на фоне остеопороза выявляются кисты, деформации, субпериостальная резорбция, фиброзно-кистозный остеит;
3) педжетоидный, при котором компактный слой не истончен, а, наоборот, неравномерно утолщен, а в костях черепа выявляется «ватный рисунок».
При рентгенологическом и ультразвуковом исследованиях могут быть выявлены нефрокальциноз и нефролитиаз. Классическими ЭКГ-признаками гиперкальциемии являются укорочение интервала Q – Т, депрессия S – Т, атриовентрикулярная блокада. При эхокардиографии выявляют гипертрофию левого желудочка, кальцинаты в миокарде.
При диагностике первичного гиперпаратиреоза достаточно информативным оказывается УЗИ. Инвазивные исследования проводятся лишь при установленном диагнозе первичного гиперпаратиреоза с целью топической диагностики при неинформативности неинвазивных методов и включают неселективную артериографию с контрастными веществами и катетеризацию вен с селективным определением паратгормона.
При дифференциальной диагностике исключают состояния, сопровождающиеся гиперкальциемией, а также другие метаболические остеопатии.
Злокачественные опухоли являются наиболее частой (60 %) причиной развития синдрома гиперкальциемии. Как правило, речь идет о раке легкого, молочной железы, миеломной болезни. Гиперкальциемия может иметь остеолитический генез при распространенном костном метастазировании и может быть паранеопластической за счет опухолевой продукции пептида, родственного паратгормону, уровень которого повышен в 90 % случаев опухолевой гиперкальциемии. При миеломной болезни он не определяется. В последнем случае обнаруживают увеличение СОЭ, белок Бенс-Джонса в моче, а также отсутствие повышения уровня паратгормона.
Болезнь Педжета (деформирующий остеит) необходимо дифференцировать от «педжетоидной» формы гиперпаратиреоза, что позволяет достичь нормального уровня кальция, фосфора и паратгормона при болезни Педжета.
Стертые формы первичного гиперпаратиреоза необходимо дифференцировать с доброкачественной семейной гипокальциурической гиперкальциемией, возникающей вследствие мутации в гене, кодирующем образование кальцийчувствительных рецепторов. В последнем случае уровень паратгормона нормальный, нет изменений в структуре костей и соматических признаков гиперпаратиреоза.
В последние годы все чаще регистрируются субклинические (мягкие) формы первичного гиперпаратиреоза, единственным проявлением которого являются такие малоспецифичные симптомы, как депрессия, слабость, расстройства сна и памяти. Субклинический первичный гиперпаратиреоз встречается чаще, в основном в пожилом возрасте, и является крайне сложным для своевременной диагностики.
Лечение
При паратироме показано оперативное лечение. Сама по себе операция удаления паратиромы сравнительно недлительна, и 90 % времени операции уходит на поиск опухоли. При явной клинической картине (висцеропатической, костной форме), подтвержденной убедительными лабораторными данными (гиперкальциемией, высоким уровнем интактного паратгормона), рекомендуют проведение оперативного вмешательства даже в отсутствие убедительных данных топической диагностики.
Операция абсолютно показана для спасения жизни больного при клинически очевидном гиперпаратиреозе и при первичном гиперпаратиреозе у молодых или соматически здоровых пациентов. При случайно выявленном бессимптомном первичном гиперпаратиреозе у пациентов в возрасте старше 50 лет вмешательство проводится:
1) при наличии прогрессирования остеопороза;
2) при уровне ионизированного кальция более 3-х ммоль/л (12 мг/дл), выраженной кальциурии (более 10 ммоль/сут или 400 мг/сут) или при наличии эпизодов тяжелой гиперкальциемии;
3) при наличии висцеральных осложнений первичного гиперпаратиреоза (фиброзного периостита, нефрокальциноза);
4) при показателе клиренса креатинина менее 30 % от возрастной нормы.
Если принято решение не проводить оперативное вмешательство, пациенты должны получать достаточное количество жидкости, избегать гиподинамии и дегидратации. Им противопоказаны тиазидовые диуретики и сердечные гликозиды. Необходим контроль за уровнем артериального давления, пациенткам в постменопаузе целесообразно назначать лечение эстрогенами. Каждые 6 месяцев необходимо исследовать содержание кальция, креатинина плазмы, клиренса креатинина, уровень экскреции кальция. Ежегодно показаны УЗИ органов брюшной полости и костная денситометрия.
При гиперплазии паращитовидных желез показана тотальная паратироидэктомия с подсадкой удаленных желез в клетчатку предплечья. После ликвидации гиперпаратиреоза длительно проводят лечение остеопороза.
Лечение гиперкальциемического криза при установленном гиперпаратиреозе проводится одновременно с подготовкой к операции. Первым этапом лечения является регидратация с введением около 2 – 4-х л изотонического раствора хлорида натрия (скорость введения около 1 л/ч), после чего начинают вводить внутривенно бисфосфонаты (памидронат или этидронат) на протяжении 4 – 24 ч. Рекомендовавшееся ранее использование «петлевых» диуретиков (фуросемида) не должно проводиться на первом этапе лечения, так как при этом усугубляется внеклеточная потеря жидкости. Фуросемид вводят внутривенно после, как минимум, 30-минутной регидратации при тщательном контроле за уровнем электролитов. К числу наиболее безопасных препаратов относится кальцитонин. При кризе его рекомендуется вводить внутримышечно по 4–8 МЕ/кг каждые 6 – 12 ч. При уровне неорганического фосфора в сыворотке меньше 1 ммоль/л (норма для взрослых 1–1,5 ммоль/л) используют препараты, содержащие соли фосфора. Если гиперкальциемический криз развивается при остеолитических метастазах злокачественных опухолей, назначается цитостатик митрамицин. При гиперкальциемическом кризе, развившемся в результате передозировки препаратов витамина D, назначаются глюкокортикоиды. Если криз развился на фоне почечной недостаточности, показан гемодиализ с бескальциевым буфером.
Вторичный и третичный гиперпаратиреоз
Этиология
Как следует из классификации, основными причинами вторичного гиперпаратиреоза являются почечная недостаточность и болезни системы пищеварения. В соответствии с этим выделяют почечный и интестинальный вторичный гиперпаратиреоз.
В связи с широким использованием гемодиализа и увеличением продолжительности жизни больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) вторичный гиперпаратиреоз стал встречаться значительно чаще.
Патогенез
К моменту перевода пациентов на гемодиализ гистологические изменения той или иной степени в костной ткани имеются у 90 % пациентов. Развитие вторичного гиперпаратиреоза при хронической почечной недостаточности в первую очередь связано с нарушением образования в почках активного витамина D3. Прогрессирующее увеличение плазменного уровня неорганического фосфора начинается уже при снижении скорости клубочковой фильтрации до 60 мл/мин и менее. Гипокальциемия стимулирует секрецию паратгормона паращитовидными железами. Почечная остеопатия представляет собой комбинацию остеомаляции и повышенной костной резорбции в результате гиперпродукции паратгормона.
В основе патогенеза интестинальной формы ВГП лежит мальабсорбция кальция и витамина D, которая приводит к гиперстимуляции паращитовидных желез. У больных после гастрэктомии остеопатии встречаются примерно в 30 % случаев. Пациенты после операции Бильрот-II и тотальной гастрэктомии имеют больший риск развития остеомаляции, чем после операции Бильрот-I.
При заболеваниях печени развитие вторичного гиперпаратиреоза связано с нарушением превращения холекальциферола. Наиболее часто происходит при первичном билиарном циррозе. Патогенез третичного гиперпаратиреоза может быть связан с постепенным формированием автономии гиперфункционирующих паращитовидных желез с нарушением механизма обратной связи между уровнем кальция и избыточной продукцией паратгормона.
Клиника
В клинической картине вторичного и третичного гиперпаратиреоза обычно преобладают симптомы основного заболевания, чаще всего ХПН. Специфическими симптомами являются боли в костях, слабость в проксимальных отделах мышц, артралгии. Могут возникать спонтанные переломы и деформация скелета. Образование внекостных кальцинатов имеет различные клинические проявления. При кальцификации артерий могут развиваться ишемические изменения. На руках и ногах могут быть выявлены периартикулярные кальцинаты. Кальцификация конъюнктивы и роговицы в сочетании с рецидивирующим конъюнктивитом обозначается как синдром красного глаза.
Диагностика
При лабораторных исследованиях выявляются гиперфосфатемия, нормальное или несколько сниженное содержание кальция в плазме крови, высокий уровень щелочной фосфатазы. Наиболее чувствительным маркером вторичного гиперпаратиреоза, в частности начинающейся почечной остеопатии, является повышение уровня интактного паратгормона в плазме крови.
Типичными рентгенологическими признаками вторичного гиперпаратиреоза являются субпериостальная и субхондральная резорбция костей кисти (акроостеолиз), а также локтевых и тазобедренных суставов.
Лечение и профилактика
При хронической почечной недостаточности профилактика остеопатии показана при повышении уровня неорганического фосфора в плазме более 1,5 ммоль/л. При этом назначают кальцийсодержащие препараты, связывающие фосфаты (кальция глюконат, лактат, цитрат), а также фосфатсвязывающие препараты алюминия. Кроме того, назначают препараты (рокальтрол) под контролем экскреции кальция с мочой, которая не должна превышать 300 мг в сутки. При третичном гиперпаратиреозе, когда формируется автономная аденома, в ряде случаев показано оперативное лечение.
Гипопаратиреоз
Гипопаратиреоз – заболевание, связанное с дефицитом паратгормона в результате выпадения или недостаточной функции паращитовидных желез, проявляющееся синдромом гипокальциемии. Гипопаратиреоз различного генеза встречается у 0,2–0,3 % населения.
Классификация гипопаратиреоза
Существует следующая классификация.
1. Послеоперационный гипопаратиреоз.
2. Идиопатический (аутоиммунный) гипопаратиреоз:
1) изолированный;
2) в рамках аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 – 10 типа.
3. Гипопаратиреоз как следствие повреждения околощитовидных желез в результате облучения, воздействия инфекционных факторов, при амилоидозе, кровоизлияниях в гормонально-неактивную опухоль железы.
4. Аплазия паращитовидных желез и тимуса.
Этиология
Наиболее частой формой является послеоперационный гипопаратиреоз. При этом он развивается не столько в результате полного удаления желез, сколько за счет нарушения их кровоснабжения в связи с возникновением фиброза клетчатки в зоне оперативного вмешательства.
У квалифицированных хирургов, оперирующих на щитовидной железе, число случаев развития послеоперационного гипопаратиреоза не должно превышать 2 %, а при повторных операциях – 5 – 10 %.
Спорадические формы идиопатического гипопаратиреоза встречаются, как правило, у молодых людей. Редким заболеванием, в рамках которого встречается гипопаратиреоз, является синдром Ди Джорджи (Di George). При этом синдроме агенезия паращитовидных желез сочетается с аплазией тимуса и врожденными пороками сердца. Редкой причиной гипопаратиреоза является разрушение паращитовидных желез опухолевой инфильтрацией в области шеи, а также при гемохроматозе и амилоидозе.
У недоношенных детей встречается неонатальный транзиторный гипопаратиреоз, который связывают с недоразвитием паращитовидных желез. Функциональные формы гипопаратиреоза встречаются при длительно существующей гипомагниемии. Последняя развивается при мальабсорбции магния (при синдроме мальабсорбции, хронической алкоголизме), длительном лечении диуретиками.
Патогенез
Недостаток паратгормона приводит к повышению уровня фосфора в крови за счет снижения фосфатурического действия паратгормона на почки, а также к гипокальциемии, обусловленной снижением всасывания кальция в кишечнике, уменьшением его мобилизации из костей и недостаточной реабсорбцией в почечных канальцах.
Таким образом, отличительной особенностью гипокальциемии при гипопаратиреозе является ее сочетание с гиперфосфатемией. При других заболеваниях, протекающих с гипокальциемией (дефицит или резистентность к витамину D), развивается вторичный гиперпаратиреоз и, таким образом, гипофосфатемия.
Гипокальциемия и гиперфосфатемия приводят к универсальному нарушению проницаемости клеточных мембран и таким образом к повышению нервно-мышечной возбудимости и судорожной готовности, вегетативной лабильности, а также отложению солей кальция во внутренних органах и стенках крупных сосудов.
Клиника
Основные клинические проявления гипопаратиреоза обусловлены гипокальциемией и гиперфосфатемией, которые приводят к повышению нервно – мышечной возбудимости и общей вегетативной реактивности, повышенной судорожной активности.
Различают латентную и манифестную формы гипопаратиреоза.
Латентный гипопаратиреоз протекает без видимых внешних симптомов и клинически проявляется лишь при действии провоцирующих факторов или выявляется при специальном исследовании.
Классическими симптомами гипопаратиреоза являются тетанические судороги скелетной мускулатуры в сочетании с парестезиями и различными вегетативными расстройствами, а также трофические нарушения.
Судорожные сокращения скелетной мускулатуры (гипокальциемическая тетания) при идиопатической форме встречаются в 75 % случаев, а при послеоперационной – в 40 %. Парестезии и фибриллярные подергивания переходят в болезненные тонические судороги, протекающие при сохраненном сознании, симметрично вовлекающие сгибатели конечностей, лицевые мышцы («рука акушера», «конская стопа», «рыбий рот»), реже – разгибатели спины (опистотонус).
Симптомы Хвостека (сокращение мимической мускулатуры при постукивании в месте выхода (n. facialis) и Труссо (появление «руки акушера» через 2–3 мин после сдавления плеча манжеткой тонометра) являются классическими и часто встречающимися, но не специфичными симптомами гипопаратиреоза. Спазмы гладкой мускулатуры проявляются ларинго– и бронхоспазмом, дисфагией, рвотой, поносом, запором. Из вегетативных проявлений для гипопаратиреоза характерны жар, озноб, сердцебиения, боли в области сердца.
Эквивалентами тетанических судорог могут быть эпилептические припадки. В связи с этим пациентам нередко ошибочно устанавливается диагноз эпилепсии.
Специфические изменения ЭКГ при гипокальциемии отсутствуют; как правило, определяется удлинение интервалов Q – T.
У больных с гипопаратиреозом при офтальмологическом осмотре может быть выявлена катаракта, а при магниторезонансной томографии головы – кальцификация базальных ганглиев. Сама по себе кальцификация базальных ганглиев (болезнь Фара) является случайной находкой при компьютерной и магниторезонансной томографии у пожилых пациентов.
Кальцификация базальных ганглиев нередко клинически манифестирует экстрапирамидной симптоматикой с хореоатетозом или паркинсонизмом.
Другими трофическими нарушениями, часто встречающимися при гипопаратиреозе, являются нарушение роста волос и ногтей, дефекты зубной эмали, сухость кожи, остеосклероз.
Диагностика и лечение при гипопаратиреозе
Лабораторная диагностика базируется на выявлении гипокальциемии и гиперфосфатемии, которые при нормальном уровне креатинина и альбумина делают диагноз гипопаратиреоза весьма вероятным. Кроме того, при гипопаратиреозе выявляются гипомагниемия, гиперкальциурия, снижение экскреции с мочой фосфора и цАМФ, уменьшение плазменного уровня интактного паратгормона. В ответ на введение пациенту паратгормона при гипопаратиреозе экскреция фосфата с мочой десятикратно увеличивается (проба Элсворта – Ховарда).
Гипопаратиреоз дифференцируют с другими заболеваниями, протекающеми с судорожным синдромом, а также с большой группой состояний и заболеваний, сопровождающихся гипокальциемией.
У всех доношенных новорожденных при развитии гипокальциемии необходимо исследовать уровень кальция в плазме крови у матери для исключения у нее субклинического гиперпаратиреоза. В этом случае гиперкальциемия у матери может приводить к подавлению функции паращитовидных желез у плода.
У пациентов, перенесших операцию на щитовидной железе, необходимо дифференцировать стойкий и преходящий гипопаратиреоз.
Причиной преходящего гипопаратиреоза, продолжительность которого, как правило, не превышает 4 недели, вероятно, являются обратимые нарушения кровоснабжения паращитовидных желез, а также высвобождение в кровь избытка кальцитонина.
Как при стойком, так и при преходящем послеоперационном гипопаратиреозе развивается гипокальциемия в сочетании с судорожным синдромом уже на первые-вторые сутки после операции.
Если после операции гипокальциемия в сочетании с отсутствием адекватного подъема уровня паратгормона сохраняется более 4 – 12 недель, можно говорить о развитии стойкого послеоперационного гипопаратиреоза.
До этого срока пациентам рекомендуется назначать монотерапию препаратами кальция и лишь при подтверждении стойкого гипопаратиреоза добавлять препараты витамина D.
Тяжелая гипокальциемия может развиться при остром и обширном распаде больших клеточных масс. Типичными клиническими ситуациями, при которых это наблюдается, являются острый панкреонекроз, распад опухоли при успешной цитостатической терапии злокачественных опухолей, тяжелый рабдомиолиз после травм, тяжелых судорожных припадков, интоксикаций.
В данном случае, помимо тяжелой гипокальциемии, определяются гипофосфатемия, высокий уровень внутриклеточных ферментов (лактатдегидрогеназы, креатининкиназы) и мочевой кислоты, отмечается выраженный ацидоз.
Многие симптомы гипопаратиреоза могут встречаться при так называемой гипервентиляционной тетании. В связи с этим при первичной постановке диагноза идиопатического гипопаратиреоза целесообразно исследовать газовый состав крови.
Лечение
Лечение гипопаратиреоза подразделяется на купирование тетанического гипокальциемического криза и поддерживающую терапию.
Для купирования тетанического криза используется внутривенное введение 10–20 мл 10 %-ного раствора глюконата кальция, в 10 мл которого содержится 90 мг элементарного кальция. Глюконат кальция рекомендуется вводить медленно, со скоростью не более 2 мл/мин.
При повышении уровня кальция в плазме крови до 2-х ммоль/л и более симптоматика обычно купируется. С особой осторожностью препараты кальция вводятся пациентам, получающим сердечные гликозиды; в этом случае внутривенное введение не рекомендуется.
Для хронической поддерживающей терапии гипопаратиреоза используются препараты кальция и витамина D. Вначале необходимо предпринять попытку назначения монотерапии препаратами кальция.
У многих пациентов таким образом удается достичь удовлетворительной компенсации заболевания, при этом не возникает проблем с возможными осложнениями терапии препаратами витамина D.
Из препаратов солей кальция возможно назначение глюконата, цитрата, лактата, хлорида и карбоната. При определении дозы препарата принципиальное значение имеет содержание элементарного кальция в той или иной соли. Так, 1 г элементарного кальция содержится в 2,5 г карбоната кальция, в 5 г цитрата кальция, 4 г хлорида кальция и 11 г глюконата кальция.
Обычная поддерживающая доза составляет 1,0–1,5 г элементарного кальция в сутки. При невозможности компенсации заболевания препаратами кальция дополнительно назначают препараты витамина D.
Контрольными параметрами при лечении гипопаратиреоза являются уровень кальция в плазме крови и уровень его экскреции с мочой.
Певдогипопаратиреоз и псевдопсевдогипопаратиреоз
Псевдогипопаратиреоз (врожденная остеодистрофия Олбрайта) – редкий наследственный синдром, характеризующийся тканевой резистентностью к паратгормону, гипокальциемией, увеличением функции паращитовидных желез, низкорослостью и скелетными аномалиями (укорочение пястных и плюсневых костей).
Псевдогипопаратиреоз – первое эндокринное заболевание, на примере которого доказана возможность существования феномена нарушения тканевой чувствительности к гормону (эндогенному и экзогенно вводимому) при неизмененном механизме его секреции и нормальном плазменном уровне.
Патогенетически выделяют псевдогиперпаратиреоз I (Iа, Ib, Iс) и II типов. Тип наследования псевдогипопаратиреоза до сих пор не выяснен. У лиц с остеодистрофией Олбрайта имеется делеция концевой части длинного плеча II хромосомы. Соотношение женщин и мужчин составляет 2: 1.
При псевдогипопаратиреозе типа Iа обнаружено 50 % снижение активности Gs-субъединицы аденилатциклазно-рецепторных комплексов паратгормона. Этот дефект характерен не только для почечных рецепторов паратгормона, но и для рецепторов других гормонов, что объясняет сочетание псевдогипопаратиреоза I типа с резистентностью к другим белковым гормонам (нефрогенный несахарный диабет, гипогликемический синдром).
Для псевдогипопаратиреоза типа Iа характерны фенотипические признаки, обозначаемые как остеодистрофия Олбрайта: лунообразное лицо, низкорослость, ожирение, укорочение IV и V плюсневых и пястных костей, гетеротопные подкожные кальцинаты и экзостозы. Часто отмечается умственная отсталость.
При псевдогипопаратиреозе типа Ib определяется нормальная активность Gs-субъединицы. Развитие псевдогипопаратиреоза связано с дефектом самого рецептора паратгормона. При псевдогипопаратиреозе типа Iс также определяется нормальная активность Gs-субъединицы, а дефект, наиболее вероятно, локализован на уровне каталитической субъединицы аденилатциклазы.
При псевдогипопаратиреозе II типа комплекс рецепторов паратгормона – аденилатциклаза функционирует нормально, но обнаруживается нарушение цАМФ-зависимого клеточного ответа на введение паратгормона. При экзогенном введении паратгормона обнаруживается адекватное повышение экскреции с мочой цАМФ, однако при этом отсутствует увеличение экскреции фосфата.
Псевдопсевдогипопаратиреоз является фенокопией псевдогипопаратиреоза без его биохимических маркеров. У больных имеются типичные изменения фенотипа (остеодистрофия Олбрайта), характерные для псевдогипопаратиреоза Iа, несмотря на нормальный уровень кальция в крови и нормальный ответ цАМФ на введение паратгормона (ПГ).
В основе диагностики псевдогипопаратиреоза лежат выявление положительного семейного анамнеза и обнаружение пороков развития, характерных для псевдогипопаратиреоза типа 1а в сочетании с биохимическими признаками гипопаратиреоза (гипокальциемией, гиперфосфатемией). При всех типах псевдогипопаратиреоза, кроме Iа и Iс, характерные фенотипические изменения (остеодистрофия Олбрайта) отсутствуют.
В большинстве случаев у пациентов с псевдогипопарати-реозом определяется повышенный уровень интактного паратгормона, что позволяет дифференцировать псевдогипопаратиреоз от гипопаратиреоза. Дифференцировать типы псевдогипопаратиреоза помогает проба с паратгормоном и определением экскреции цАМФ и фосфата.
Лечение всех видов псевдогипопаратиреоза подразумевает назначение препаратов витамина D в сочетании с препаратами кальция.
Остеопороз
Остеопороз – системное заболевание скелета, характеризующееся уменьшением массы кости в единице объема и расстройством микроархитектоники костной ткани, приводящим к повышению хрупкости костей и высокому риску их переломов.
Это определение в настоящее время является общепринятым, хотя с клинических позиций очевидно, что остеопороз в большинстве случаев вторичен по отношению к тому или иному заболеванию и, строго говоря, является синдромом.
Наряду с термином «остеопороз» при оценке заболеваний скелета используется термин «остеопения», имеющий двоякий смысл. Так как он используется для обозначения понятия «снижение минеральной плотности кости».
Согласно данным ВОЗ остеопороз как причина инвалидизации и смертности больных от переломов костей занимает 4-е место среди неинфекционных заболеваний, уступая лишь болезням сердечно-сосудистой системы, онкологической патологии и сахарному диабету. Это обусловлено широкой распространенностью остеопороза, его многофакторной природой, поздней диагностикой и несвоевременным началом лечения.
Остеопороз – одно из наиболее известных метаболических заболеваний скелета, плотность которого повышается с возрастом. Каждая третья женщина после наступления менопаузы и более половины всех лиц в возрасте 75–80 лет имеют остеопороз, последствия которого заключается в переломах тел позвонков и трубчатых костей, что определяет существенное увлечение заболеваемости, инвалидности и летальности среди лиц пожилого возраста. Около 20 % больных с переломами шейки бедра умирают в течение 6 месяцев после перелома, а из оставшихся 50 % становятся инвалидами. Частота переломов бедра является одним из показателей распространенности остеопороза.
Этиология и патогенез
Большинство форм остеопороза должны рассматриваться как симптоматические при целом ряде заболеваний. Так, в МКБ-10 различаются остеопороз с аномальными переломами костей и без аномальных переломов.
По морфологическим признакам выделяют трабекулярный, кортикальный и смешанный остеопороз, по метаболической активности – остеопороз с повышенным костным обменом, с низкой степенью метаболизма костной ткани и с нормальными показателями костного метаболизма. Скорость потери костного вещества может зависеть от многих факторов. При любом патофизиологическом механизме масса костной ткани будет сбавляться, достигая некоторого порогового значения, после которого наступает стадия переломов.
При остеопорозе с высоким костным обменом высокая резорбция кости не компенсируется нормальным или повышенным костеобразованием, а при остеопорозе с низким костным обменом скорость резорбции кости нормальная или снижена, а темп костеобразования замедлен. И та, и иная формы могут обнаруживаться как разные этапы остеопоротического процесса у одного больного.
В патогенезе постменопаузального остеопороза пусковым фактором является эстрогенная недостаточность, резко ускоряющая потерю костной массы. Доказано наличие эстрогенных рецепторов на остеобластах, а дефицит эстрогенов способствует продукции остеобластами фактора, стимулирующего и дифференцировку, и активность остеокластов, что обусловливает повышенную резорбцию кости. Недостаток эстрогенов способствует снижению выделения кальцитонина и увеличенной ощутимости кости к резорбтивному влиянию паратиреоидного гормона, а также вторично обусловленному дефициту витамина D и снижению абсорбции кальция в кишечнике.
В патогенезе сенильного остеопороза наряду с дефицитом половых стероидов и кальцитонина большое значение придают негативному кальциевому балансу, обусловленному дефицитом витамина D, и сниженной абсорбции кальция в кишечнике, что в результате приводит к формированию повторного гиперпаратиреоза и повышенной резорбции костной ткани. Нарушение обмена витамина D объясняют как уменьшением инсоляции вследствие снижения пребывания на улице, так и нарушением образования активных форм из-за дефицита половых гормонов. Избыточная или недостаточная секреция большего количества гормонов в любом возрасте ведет к остеопорозу. Примерами резкого преобладания резорбции костной ткани могут служить костная форма первичного гиперпаратиреоза и патология метаболизма костной ткани при тяжелом рецидивирующем течении тиреотоксикоза.
Избыток глюкокортикоидов при синдроме Кушинга подавляет костеобразование, при этом снижается всасывание кальция в кишечнике и повышается экскреция его почками, что создает отрицательный кальциевый баланс, приводит к вторичному гиперпаратиреозу и повышенной костной резорбции.
Механизм развития остеопороза при гипогонадизме у женщин в репродуктивном периоде сходен с таковым при постменопаузе. Снижение андрогенной функции у мужчин ведет к уменьшенному костеобразованию и формированию остеопороза с низким костным обменом.
Клиника
Характерными переломами для остеопороза могут быть переломы проксимальных отделов бедра, тел позвонков и дистальных отделов костей предплечья, хотя могут наблюдаться переломы любой локализации. Переломы тел позвонков являются одним из классических признаков остеопороза, а их последствия в виде болей в спине, расстройства функции и деформаций позвоночника обусловливают уровень нетрудоспособности и значимость этого вопроса для здравоохранения.
Распространенность данных переломов в России составила 11,8 %. Почти в 50 % случаев остеопороз протекает бессимптомно или малосимптомно и выявляется лишь при наличии переломов костей. Для постменопаузального, стероидного и гипогонадального остеопороза характерны преимущественные потери трабекулярной костной ткани и в соответствии с этим переломы тел позвонков, ребер и переломы лучевой кости в типичном месте (остеопороз I типа).
Преимущественное поражение кортикальной костной ткани присуще сенильному остеопорозу, гиперпаратиреозу и тиреотоксикозу (остеопороз II типа), при этом чаще встречаются переломы трубчатых костей и шейки бедра; но часты (особенно в старших возрастных группах) и переломы тел позвонков. Типичны жалобы на боли в спине, обостряющиеся после физической нагрузки, при длительном пребывании в одном положении. Эти боли пропадают после отдыха лежа. Выраженность болевого синдрома может быть различной не только у разных больных, но и у одного и того же пациента в разные этапы болезни.
При обследовании нужно обращать внимание на трансформацию осанки пациента, деформацию грудной клетки, уменьшение роста, формирование кожных складок на боковой поверхности грудной клетки, нарушения походки.
Диагностика
Диагностика остеопороза предполагает решение следующих задач:
1) выявление остеопении и переломов костей;
2) оценку уровня метаболизма в костной ткани (исследование биохимических или морфологических маркеров костной резорбции и костеобразования, а также показателей кальциевого обмена);
3) выяснение причин остеопении и дифференциальная диагностика с другими формами метаболических остеопатии. Первичный остеопороз прежде всего дифференцируют с остеомаляцией, костной формой первичного гиперпаратиреоза, остеопоротической формой болезни Педжета, миеломной болезниью и костными метастазами. Диагноз первичного остеопороза ставится после исключения перечисленных заболеваний.
Лечение остеопороза
Основные задачи лечения остеопороза:
1) замедление или прекращение потери массы кости (в идеале ее прирост);
2) предотвращение новых переломов костей;
3) нормализация костного ремоделирования;
4) уменьшение болевого синдрома, расширение двигательной активности;
5) улучшение качества жизни пациента.
Нормализация костного ремоделирования (подавление повышенной костной резорбции или стимуляция костеобразования) является основой лечения. Лечение основного заболевания при вторичном остеопорозе или отмена препаратов, отрицательно влияющих на метаболизм костной ткани, зачастую трудны в практической деятельности. Симптоматическая терапия является обязательной составной частью лечения.
Препараты для лечения остеопороза условно делятся на 3 группы:
1) преимущественно снижающие резорбцию костной ткани (эстрогены, кальцитонины, бисфосфонаты);
2) преимущественно усиливающие костеобразование (фториды, анаболические стероиды, андрогены, фрагменты синтетического паратгормона, гормон роста);
3) влияющие на оба процесса костного ремоделирования (активные метаболиты витамина D, оссеингидроксиапатитный комплекс, иприфлавон (остеохин)).
Выбор конкретного препарата определяется как формой остеопороза, так и преобладающей клинической симптоматикой. Кроме того, учитываются показания и противопоказания к тому или иному виду терапии.
При постменопаузальном остеопорозе, а также при остеопорозе другого генеза женщинам в постменопаузе при отсутствии противопоказаний назначается заместительная терапия эстрогенами (прогинова, циклопрогинова, климен, климонорм, ливиал, клиогест и пр.).
Лечение кальцитонином (миакальциком) показано при постменопаузальном, стероидном, сенильном и идиопатическом остеопорозе, особенно при выраженном болевом синдроме. Продолжительность курса лечения кальцитонином в прерывистом режиме может составлять 2–5 лет. Лечение желательно сочетать с препаратами кальция, а также витамином D.
Бисфосфонаты (ксидифон, алендронат) показаны при лечении постменопаузального и сенильного остеопороза у лиц без выраженных нарушений функций желудочно-кишечного тракта.
Показанием к применению фторидов (фторида натрия, оссина, кореберона) служит остеопороз с низким уровнем костного обмена. Для предупреждения развития остеомаляции (деминерализации) при лечении фторидами добавляют препараты кальция и витамина D. При применении фторидов относительно высока частота побочных эффектов (20–30 %) в виде диспепсических явлений, глосситов и гингивитов, артралгий. Медленное развитие лечебного действия фторидов требует терпения от больного и врача.
Анаболические стероиды не имеют самостоятельного значения при лечении остеопороза, хотя часто включаются в схемы комплексного лечения.
Активные метаболиты витамина D применяются в дозе 0,5–1,0 мкг в день в течение нескольких лет. В качестве монотерапии они показаны при сенильном, стероидном и постменопаузальном остеопорозе; являются препаратами выбора при остеомаляции (1–3 мкг/сут), почечной остеодистрофии, реабилитации после удаления паратиром. Активные метаболиты используются и в комбинированной терапии совместно с эстрогенами, кальцитонином, бисфосфонатами, иприфлавоном, фторидами.
Побочные эффекты встречаются в 2–3 % случаев и проявляются в виде диспепсических расстройств, слабости, сонливости, сухости во рту. Для предотвращения гиперкальциемии лечение желательно проводить в индивидуально подобранных дозах с контролем уровня кальция и креатинина в крови 1 раз в 2 месяца.
Иприфлавон (остеохин) – производное флавоноидов, синтезирующихся в папоротниках и цветущих растениях, усиливает костеобразование, снижает частоту новых переломов костей и оказывает умеренный анальгетический эффект в течение 12 месяцев применения.
Соли кальция самостоятельного значения в лечении остеопороза не имеют, но обязательно должны применяться в комплексе с другими средствами как основа патогенетической терапии, а также для первичной профилактики остеопороза.
Симптоматическая терапия подразумевает аналгезию, назначение корсетов, лечебную физкультуру. Боль в спине снижает двигательную активность пациента и качество его жизни.
Для уменьшения болей наряду с патогенетическими средствами используются анальгетики, нестероидные противовоспалительные средства, а также миорелаксанты.
Корсеты абсолютно показаны при наличии компрессионных переломов тел позвонков и при тяжелом остеопорозе. Наиболее часто рекомендуют полужесткие корсеты и полукорсеты. Возможность атрофии мышц при ношении корсетов невелика и не подтверждается в работах последних лет. При выраженном болевом синдроме рекомендуется только дыхательная гимнастика, при уменьшении боли – изометрические упражнения.
В дальнейшем назначаются упражнения для мышц живота, спины, нижних и верхних конечностей. Затем присоединяют упражнения, проводимые в положении стоя, дозированную ходьбу, плавание. Массаж назначают не ранее 4–6 месяцев после начала медикаментозной терапии.
Профилактика
Первичная профилактика остеопороза подразумевает контроль за достаточным потреблением кальция в детском возрасте, в периоды беременности и лактации, достаточное пребывание на солнце пожилых людей, активный образ жизни и занятия физкультурой с умеренной физической нагрузкой, отказ от злоупотребления алкоголем и курением, от увлечения различными несбалансированными диетами и голоданием.
Гипоталамо-гипофизарные заболевания. Краниофарингиома
Гипоталамо-гипофизарные заболевания можно подразделить на заболевания с доказанным поражением собственно гипоталамуса, заболевания с предположительным гипоталамическим генезом, с гипоталамо-гипофизарным генезом и собственно гипофизарные поражения.
1. Краниофарингиома
Краниофарингиома – гипоталамическая опухоль, происходящая из остатков кармана Ратке (эпителиальное выпячивание задней стенки глотки зародыша, являющееся зачатком аденогипофиза), приводящая к гипофизарным нарушениям.
Патогенез
Развитие опухоли связано с нарушением эмбриональной дифференцировки клеток кармана Ратке. Опухоль может локализоваться в гипоталамусе, III желудочке, турецком седле и чаще имеет кистозное строение. Краниофарингиома является редким заболеванием, но самой частой супраселлярной опухолью у детей (5 – 10 % опухолей головного мозга у детей).
Краниофарингиомы гормонально-неактивные опухоли, в основе клинических проявлений которых лежит механическое сдавливание окружающих структур головного мозга.
Клиника
В большинстве случаев краниофарингиома манифестирует в детском и юношеском возрасте. Как правило, имеется сочетание симптомов внутричерепной гипертензии (головная боль, тошнота, рвота), хиазмального синдрома (битемпоральная гемианопсия, отек диска зрительного нерва, снижение остроты зрения) и эндокринно-обменного синдрома (задержка полового и физического развития, гипопитуитаризм). Развитие отека мозга или пангипопитуитарной комы является показанием для экстренной госпитализации.
Диагностика
При гормональном исследовании определяется дефицит тропных гормонов гипофиза, возможна гиперпролактинемия. Рентгенологически в 80 % случаев в опухоли выявляются кальцинаты. Методом визуализационной диагностики краниофарингиомы является МРТ-исследование.
Краниофарингиомы необходимо дифференцировать с другими заболеваниями, протекающими с задержкой полового и физического развития и гипопитуитаризмом, а также с другими опухолями гипофиза и головного мозга.
Лечение
Лечение показано хирургическое: удаление опухоли, возможно в комбинации с протонотерапией и стереотаксическим введением в опухоль радиоизотопов. При неполном удалении краниофарингиома имеет склонность к рецидивам. Восстановление детородной функции после удаления краниофарингиомы с помощью современных методов лечения принципиально возможно. Прогноз для жизни при краниофарингиоме достаточно серьезный, так как оперативное лечение не ликвидирует обменно-эндокринных расстройств, трудоспособность больного всегда остается ограниченной. При развившемся гипопитуитаризме заместительная терапия проводится пожизненно.
Другие гипоталамо-гипофизарные заболевания
Среди опухолей гипоталамической области, помимо краниофарингиомы, встречаются глиомы, гемангиомы, дисгерминомы, гамартомы, ганглионевриномы, эпендимомы, медуллобластомы, липомы, нейробластомы, лимфомы, плазмоцитомы, коллоидные и дермоидные кисты, саркомы.
В зависимости от локализации поражения отмечаются различной степени выраженности неврологическая симптоматика, нарушение гипофизарных функций, изменение поведения. В редких случаях, особенно в детском возрасте, гипоталамические поражения могут приводить не только к снижению, но и к активации аденогипофизарных функций (например, появление гиперпролактинемии из-за «снятия» ингибирующего влияния дофамина на секрецию пролактина или преждевременное половое созревание вследствие потери нормальной рефрактерности к влиянию гонадотропинов).
Клиника
Клинические проявления этих поражений будут зависеть от возраста, в котором манифестировала опухоль, ее локализации и размеров. Наиболее яркими клиническими проявлениями служат гипогонадизм или преждевременное половое созревание (более 50 % случаев), несахарный диабет (до 30 % случаев), психические нарушения (треть всех случаев), примерно у трети больных – ожирение или гиперфагия, у 20 % пациентов в качестве основных симптомов отмечаются сомнолесценция, анорексия, истощение, нарушение терморегуляции и, наконец, у 10 % нарушена деятельность сфинктеров. Подходы к диагностике и лечению указанных опухолей аналогичны таковым при краниофарингиоме.
Опухолевые процессы гипоталамо-гипофизарной области нередко приходится дифференцировать с системными и генетическими поражениями.
Вовлечение в патологический процесс гипоталамуса возможно при диссеминированном специфическом или неспецифическом инфекционном процессе, а также при диссеминации системных заболеваний.
Как правило, явная клиническая картина гипопитуитаризма с выпадением той или иной функции или с развитием гиперпролактинемии формулируется скорее при хроническом диссеминированном процессе, в то время как при остром бактериальном поражении на первое место выступают общие системные признаки (интоксикация, нарушения деятельности ЦНС), а гипоталамические расстройства проявляются чаще синдромом неадекватной продукции вазопрессина.
Вероятность развития того или иного поражения зависит во многом от возраста. У новорожденных гипоталамус может пострадать в результате перинатального кровоизлияния или бактериального менингита, в возрасте нескольких месяцев возможно развитие гистиоцитоза, туберкулезный менингит может развиться и у детей старшего возраста, могут быть лейкемические инфильтраты, а также энцефалиты. С 10 лет увеличивается вероятность появления саркоидоза. Данные поражения возможны и в зрелом возрасте.
Множество заболеваний гипоталамуса, так же как и любые другие патологические процессы в супраселлярной области, могут привести к сдавления ножки гипофиза с развитием синдрома изолированного гипофиза. Повреждение ножки гипофиза сопровождается характерным изменением секреции гипофизарных гормонов. У 80 % больных развивается несахарный диабет, причем наиболее важным фактором его развития является высота повреждения ножки: чем ближе к гипоталамусу уровень повреждения, тем с большей вероятностью разовьется несахарный диабет.
При синдроме изолированного гипофиза прекращается секреция всех тропных гормонов гипофиза с развитием вторичного гипогонадизма, гипотиреоза, гипокортицизма, недостаточности гормона роста. Патогномоничным для синдрома изолированного гипофиза феноменом является гиперпролактинемия.
Лечение
Лечение больных с этим синдромом включает удаление обнаруженной опухоли, заместительную терапию несахарного диабета и пангипопитуитаризма.
Акромегалия и гигантизм
Акромегалия и гигантизм – нейроэндокринные синдромы, возникающие вследствие избыточной продукции или повышенной биологической активности гормона роста.
Эти два заболевания следует рассматривать как возрастные вариации одного и того же патологического процесса, конкретные клинические проявления которого определяются степенью завершенности остеогенеза.
У детей и подростков с незакончившимся ростом хроническая гиперпродукция гормона роста проявляется гигантизмом, характеризующимся чрезмерным, превышающим физиологические границы, сравнительно пропорциональным эпифизарным и периостальным ростом костей, увеличением мягких тканей и органов.
У взрослых, поскольку после окостенения эпифизарных хрящей дальнейший рост невозможен, развивается акромегалия. При данной патологии отмечается ускоренный рост тела, но не в длину, а в ширину за счет мягких тканей, что проявляется диспропорциональным периостальным ростом костей скелета, увеличением массы внутренних органов и характерным нарушением обмена веществ.
Этиология
Исходя из классической схемы гипоталамо-гипофизарной регуляции соматотропной функции можно выделить ряд возможных механизмов, способствующих ее гиперфункции и характерным клиническим проявлениям:
1) исходное нарушение регуляции на уровне гипоталамуса или вышележащих отделов центральной нервной системы, реализующееся в избыточном образовании соматолиберина или недостаточной секреции соматостатина;
2) первичное возникновение опухолевого процесса в гипофизе с нарушением гипоталамического контроля и автономной гиперсекрецией гормона роста или его активных форм;
3) увеличение образования и активности соматомединов, непосредственно влияющих на рост костно-суставного аппарата. Наиболее частой причиной развития акромегалии и гигантизма является автономная продукция гормона роста аденомой гипофиза.
В большинстве случаев при акромегалии выявляется макроаденома. По своему происхождению соматотропиномы (опухоли из соматотрофов аденогипофиза) являются моноклональными опухолями, развивающимися в результате соматической мутации соматотрофов.
При акромегалии аденомы гипофиза, секретирующие гормон роста, выявляются в 99 % случаев. Иммуногистохимически, помимо чистых соматотропных аденом (около 45 %), выделяют смешанные пролактосомотропиномы (около 30 %). Остальные 25 % аденом, кроме того, продуцируют другие аденогипофизарные гормоны (ТТГ, ЛГ, ФСГ).
Эктопированная продукция гормона роста с развитием акромегалии встречается редко при раке легкого, молочной железы, опухолях поджелудочной железы и яичников.
Патогенез
Изменения в органах при акромегалии сводятся к их истинной гипертрофии и гиперплазии (спланхномегалии), что связано с преимущественным разрастанием мезенхимальных тканей. Увеличены паренхима и строма всех внутренних органов (легких, сердца, печени, поджелудочной железы, кишечника, селезенки). С прогрессированием заболевания в связи с пролиферацией соединительной ткани во всех органах происходят склеротические изменения, сопровождающиеся прогрессирующим развитием их недостаточности. Параллельно отмечается повышение риска возникновения доброкачественных и злокачественных новообразований во всех тканях и органах, включая и эндокринные.
Клиника
В большинстве случаев акромегалия развивается в возрасте от 30 до 50 лет, чаще встречается у женщин, поскольку как сама беременность, так и ее нефизиологическое прерывание являются факторами, активирующими соматотропную функцию. Подавляющее большинство случаев гигантизма и акромегалии спорадично. Акромегалия встречается с частотой 3–4 случая на 1 млн населения.
Клинически акромегалия проявляется увеличением кистей, стоп, изменением внешности, нарушениями углеводного обмена, менструального цикла и другими симптомами.
Синдром внутричерепной гипертензии: повышение внутричерепного давления или компрессия диафрагмы турецкого седла растущей опухолью обусловливает развитие головных болей при акромегалии. В последнем случае головные боли носят наиболее упорный характер, доводя больного до исступления.
Синдромы, связанные с действием избытка гормона роста на органы и ткани, проявляются прогрессирующим патологическим увеличением линейного роста и размеров тела, кистей, стоп, носа, нижней челюсти, из-за чего больные вынуждены часто менять обувь, перчатки. Изменение внешности, проявляющееся огрубением черт лица, связано с увеличением надбровных дуг, скуловых костей, нижней челюсти. Отмечается гипертрофия мягких тканей лица (носа, губ, ушей).
Увеличение нижней челюсти ведет к изменению прикуса за счет расхождения межзубных промежутков. Язык увеличен (макроглоссия), на нем видны отпечатки зубов.
Увеличение количества и повышение функциональной активности потовых желез ведут к значительной потливости. Активация и гипертрофия сальных желез, утолщение кожи приводят к ее характерному виду (она становится плотной, утолщенной, с глубокими складками, более выраженными на волосистой части головы). В области кожных складок и местах повышенного трения отмечается гиперпигментация. Нередко выявляется гипертрихоз.
Влияние гормона роста на мышцы и внутренние органы на начальных этапах заболевания малозаметно, а порой, особенно у спортсменов и лиц физического труда, воспринимается позитивно, поскольку увеличиваются работоспособность и физическая активность, но по мере прогрессирования заболевания мышечные волокна дегенерируют (из-за пролиферации соединительной ткани и относительного отставания роста кровеносных сосудов от увеличения массы), обусловливая нарастающую слабость, прогрессирующее снижение работоспособности.
Из-за нарушения кровоснабжения и склерозирования гипертрофированных внутренних органов развивается легочная и сердечная недостаточность, являющаяся причиной гибели больных.
Синдром апноэ во сне развивается у 80 % больных с акромегалией. Это связано с разрастанием мягких тканей верхних дыхательных путей и поражением дыхательных центров. Некомпенсированная длительная гиперпродукция гормона роста приводит к развитию концентрической гипертрофии миокарда, которая сменяется гипертрофической миокардиодистрофией, а в запущенных случаях заболевания она переходит в дилатационную, что ведет к прогрессирующей сердечной недостаточности.
Синдром репродуктивных расстройств, связанный с сопутствующей гиперпродукцией пролактина либо с пролактоподобными эффектами гормона роста, проявляется нарушением менструального цикла вплоть до аменореи, а также часто галактореей у женщин, импотенцией у мужчин.
Синдром эндокринных расстройств, связанный с влиянием гормона роста на различные виды обмена, а также с изменением деятельности других желез внутренней секреции, проявляется нарушением толерантности к глюкозе и явным сахарным диабетом, изменением фосфорно-кальциевого обмена, нарушением жирового обмена, выявляется увеличение щитовидной железы. По мере прогрессирования роста опухоли развивается клиническая картина гипоталамо-гипофизарной недостаточности, включающая формирование вторичного гипотиреоза, гипокортицизма, гипогонадизма.
Синдром нарушения функции черепных нервов: хиазмальный синдром (битемпоральная гемианопсия, сужение полей зрения); изменения на глазном дне включают отек и атрофию диска зрительного нерва; компрессия гипоталамуса и нарушение ликвородинамики ведут к появлению сонливости, иногда к полиурии, могут быть подъемы температуры, эпилептиформный синдром, аносмия, птоз, двоение, снижение чувствительности кожи лица, снижение слуха.
Диагностика и лечение акромегалии и гигантизма
В основе лабораторной диагностики акромегалии лежит исследование уровня гормона роста. У многих больных он резко повышен, и в этом случае при развернутой клинической картине диагноз можно считать установленным. Однако у ряда больных уровень гормона роста лишь слегка повышен или соответствует нормальному (0,5–5,0 нг/мл). В связи с этим был предложен ряд функциональных проб. Глюкозотолерантный тест подразумевает исследование плазменного уровня гормона роста исходно, а также в пробах крови каждые 30 мин на протяжении 2,5 – 3-х ч после введения 75 г глюкозы. В норме при нагрузке глюкозой уровень гормона роста снижается. В активной фазе акромегалии уровень гормона роста не уменьшается ниже 2-х нг/мл или выявляется парадоксальное повышение уровня гормона роста. В 60 % случаев при акромегалии через 30–60 мин после введения тиролиберина (500 мкг внутривенно) определяется патологическое увеличение уровня гормона роста (на 50 – 100 % от исходного и более). В норме какая-либо реакция на тиролиберин отсутствует.
При клинически манифестной и гормонально подтвержденной акромегалии топическая диагностика аденомы гипофиза затруднений, как правило, не представляет. При макроаденоме выявляются характерные изменения на краниограмме; методом выбора визуализации аденомы является МРТ-исследование.
Лечение
Целью лечения акромегалии являются ликвидация автономной гиперпродукции гормона роста, нормализация уровня ИРФ-1 в крови и отсутствие повышения плазменного уровня гормона роста в глюкозотолерантном тесте (75 г глюкозы) выше 1 нг/мл. Указанные критерии соответствуют ремиссии заболевания. Эта цель достигается удалением опухоли гипофиза или редукцией опухолевой массы.
Методом выбора при лечении больных с акромегалией является транссфеноидальное удаление аденомы гипофиза. При микроаденомах в 85 % случаев уровень гормона роста после операции возвращается к норме. В случае небольших инкапсулированных аденом оперативное лечение, как правило, приводит к стойкой ремиссии заболевания. При макроаденомах полное излечение после первой операции достигается в 30 % случаев. Наихудший прогноз имеют опухоли с экстраселлярным ростом. С помощью протонотерапии на область гипофиза у большинства пациентов удается достичь снижения уровня гормона роста через 1 год после проведения курса лечения. Тем не менее через 10 лет после протонотерапии у 70 % больных спонтанный уровень гормона роста в среднем не превышает 10 нг/мл.
Для медикаментозной терапии, которая может рассматриваться лишь как временная или паллиативная, в настоящее время используются дофаминомиметики и аналоги соматостатина.
При лечении дофаминомиметиками (бромокриптием, парлоделем) у 54 % пациентов наблюдается снижение уровня гормона роста ниже 10 нг/мл, и лишь у 20 % – ниже 5 нг/мл. Уменьшение размеров опухоли отмечается не более чем у 20 % пациентов. Значительно более эффективно лечение длительно действующими аналогами соматостатина (октреотидом, сандостатином). У 90 % пациентов при этом определяется снижение уровня ГР, у 53 % больных уровень ГР снижается ниже 5 нг/мл. Имеются данные, свидетельствующие о большем проценте радикально проведенных аденомэктомий в случае, если операции предшествовало лечение октреотидом.
Пангипопитуитаризм
Гипоталамо-гипофизарная недостаточность (пангипопитуитаризм) – клинический синдром, развивающийся в результате деструкции аденогипофиза с последующим стойким снижением продукции тропных гормонов и нарушением деятельности периферических эндокринных желез.
Одной из форм гипоталамо-гипофизарной недостаточности является болезнь Симмондса, под которой подразумевают послеродовой септико-эмболический некроз АГ, приводящий к тяжелой кахексии и инволюции органов и тканей. Болезнь Шиена – наиболее часто встречающийся и более доброкачественно текущий вариант послеродового пангипопитуитаризма.
Этиология. Наиболее частой причиной гипопитуитаризма являются нарушения кровообращения в гипоталамо-гипофизарной области (кровоизлияние, ишемия), развивающиеся после родов, осложненных массивной (более 1 л) кровопотерей, тромбоэмболиями, сепсисом.
Гипертрофия передней доли гипофиза во время беременности, сменяющаяся ее инволюцией после родов, способствует тому, что все перечисленные осложнения ведут к нарушению кровообращения в гипофизе, ангиоспазмам, гипоксии и некрозу.
Повторные и частые беременности и роды как факторы функционального напряжения гипофиза предрасполагают к развитию гипопитуитаризма. Ишемические изменения в гипофизе, хотя и редко, могут возникать у мужчин после желудочно-кишечных, носовых кровотечений. В последние годы гипоталамо-гипофизар-ную недостаточность у женщин с тяжелым токсикозом во второй половине беременности в ряде случаев связывают с развитием аутоиммунного процесса в гипофизе – лимфоцитарного гипофизита.
Более редкими причинами пангипопитуитаризма являются опухоли гипоталамо-гипофизарной области, метастазы опухолей в гипоталамо-гипофизарную область, травмы (тяжелая травма головы с отрывом ножки гипофиза, облучение и оперативные вмешательства на гипофизе), гранулематозные процессы (саркоидоз, эозинофильная гранулема, сифилис).
Патогенез
В основе патогенеза пангипопитуитаризма лежит дефицит тропных гормонов и гормона роста. В зависимости от локализации, обширности и интенсивности деструктивного процесса выпадение или снижение гормонообразования в гипофизе может быть равномерным и полным (пангипопитуитаризм) или частичным, при котором сохраняется продукция одного или нескольких гормонов.
Хотя некротические процессы в гипофизе отмечены в 1,1–8,8 % всех аутопсий, частичная гормональная недостаточность развивается при поражении 60–70 % передней доли, а пангипопитуитаризм – при поражении 90 % и более. Что приводит к развитию вторичной гипофункции надпочечников, а также щитовидной и половых желез.
Более редко при одновременном вовлечении в патологический процесс задней доли или ножки гипофиза возможно снижение уровня вазопрессина с развитием несахарного диабета.
Снижение продукции гормона роста с его универсальным влиянием на белковый синтез приводит к прогрессирующей атрофии гладкой и скелетной мускулатуры и внутренних органов (спланхномикрии). Выраженное снижение массы тела наступает примерно у 25 % больных. Выпадение продукции пролактина приводит к агалактии. При парциальном гипопитуитаризме наиболее часто страдают гонадотропная и соматотропная функции, значительно реже нарушается продукция АКТГ и ТТГ.
Клиника пангипопитуитаризма
Проявления пангипопитуитаризма определяются скоростью развития и объемом (сохранение отдельных тройных функций) деструкции аденогипофиза.
Заболевание встречается значительно чаще (65 %) у женщин молодого и среднего возраста (20–40 лет), но известны случаи заболевания и в пожилом, и в более раннем возрасте. Описано развитие синдрома Шиена у девочки 12 лет после ювенильного маточного кровотечения. В большинстве случаев заболевание развивается медленно, в течение нескольких лет.
Чаще первыми снижаются соматотропная и гонадотропная активность, затем тиреотропная и адренокортикотропная функции. Иногда в клинической картине доминирует нарастающая потеря массы тела, в среднем составляющая 2–6 кг в месяц, при тяжелом течении достигающая 25–30 кг. Истощение обычно равномерное, мышцы атрофируются, внутренние органы уменьшаются в объеме.
Характерны изменения кожных покровов: истончение и сухость придают коже вид папиросной бумаги, отмечаются сморщивание, шелушение в сочетании с бледно-желтушной, восковидной окраской. Исчезают волосы в подмышечных впадинах и на лобке. Общий вид больных достаточно своеобразный. Иногда на фоне общей бледности появляются участки грязно-землистой пигментации на лице и в естественных складках кожи, акроцианоз. В результате снижения синтеза меланина депигментируются соски и кожа в области промежности.
Потоотделение и секреция сальных желез ослабевают. Развиваются ломкость и выпадение волос, их раннее поседение, декальцинация костей, атрофируется нижняя челюсть, разрушаются и выпадают зубы. Быстро нарастают явления маразма и старческой инволюции.
Характерны резчайшая общая слабость, апатия, адинамия вплоть до полной обездвиженности, гипотермия, ортостатический коллапс и коматозное состояние, которые без специфической терапии приводят к гибели больного.
Уменьшение продукции тиреотропного гормона ведет к быстрому или постепенному развитию гипотиреоза. Возникают зябкость, сонливость, вялость, адинамия, снижается умственная и физическая активность. Урежается число сердечных сокращений, тоны сердца становятся глухими, артериальное давление снижается. Развиваются атония желудочно-кишечного тракта и запор.
Задержка жидкости, характерная для гипотиреоза, у больных с гипопитуитаризмом проявляется по-разному. При выраженном истощении отеков обычно нет, а у больных с преобладанием симптомов гипогонадизма и гипотиреоза при отсутствии дефицита АКТГ большой потери массы тела, как правило, не бывает.
Одно из ведущих мест в клинической симптоматике занимают расстройства половой сферы, вызываемые снижением или полным выпадением гонадотропной регуляции половых желез. Половые нарушения нередко предшествуют появлению всех других симптомов. Утрачивается половое влечение, снижается потенция. Наружные и внутренние половые органы постепенно атрофируются. В вагинальных мазках отсутствуют признаки эстрогенной активности. У женщин прекращается менструация, грудные железы уменьшаются в объеме. При развитии заболевания после родов характерны агалактия и аменорея (менструации не возобновляются). В редких случаях затяжного и стертого течения болезни менструальный цикл хотя и нарушается, но сохраняется и даже возможна беременность. У мужчин исчезают вторичные половые признаки (лобковое, подмышечное оволосение, усы, борода), атрофируются яички, предстательная железа, семенные пузырьки, половой член. В результате канальцевой и интерстициальной недостаточности яичек возникает олигоазооспермия и снижается уровень тестостерона.
Острая аденогипофизарная недостаточность (гипофизарная кома) представляет собой сочетание острой надпочечниковой недостаточности и гипотиреоидной комы.
Диагностика и лечение при пангипопитуитаризме
В типичных случаях диагностика пангипопитуитаризма не представляет затруднений. Появление после осложненных родов или в связи с другой причиной комплекса симптомов недостаточности коры надпочечников, щитовидной и половых желез свидетельствует в пользу гипоталамо-гипофизарной недостаточности. При тяжелых формах (при болезни Симмондса) доминируют потеря массы тела, атрофия мышц, кожи, подкожной клетчатки, выпадение волос, гипотермия, гипотензия, остеопороз, апатия, психический маразм.
При болезни Шиена клиническая картина развивается постепенно, в ряде случаев достигая манифестной стадии спустя многие годы после родов, проявляясь выпадением не всех, а отдельных аденогипофизарных функций.
В типичном случае обнаруживается синдром «7 А» (аменорея, агалактия, потеря аксиллярного оволосения, депигментация ареол, бледность и гипотрофия кожи, апатия, адинамия).
У больных с вялотекущим заболеванием диагноз ставится поздно, хотя отсутствие лактации после родов, осложненных геморрагией, длительное снижение трудоспособности и нарушения менструальной функции должны наводить на мысль о гипопитуитаризме.
Частыми лабораторными находками при гипопитуитаризме являются гипохромная и нормохромная анемия, особенно при выраженном гипотиреозе, иногда лейкопения с эозинофилией и лимфоцитозом. Уровень глюкозы в крови низкий, гликемическая кривая с нагрузкой глюкозой уплощена. Содержание холестерина в крови повышено.
При гормональном исследовании определяется сочетание низких уровней гормонов периферических эндокринных желез (Т4, тестостерона, эстрадиола, суточной экскреции свободного кортизола с мочой) со сниженными или низкими уровнями тропных гормонов и гормона роста.
Для уточнения резервов гипофизарных гормонов показаны стимулирующие тесты с рилизинг-гормонами (тиролиберином, гонадотропин-рилизинг-гормоном). При вторичном (в отличие от первичного) гипокортицизме (аддисонова болезнь) выпадения секреции минералокортикоидов не происходит, поскольку секреция последних регулируется преимущественно независимо от влияний АКТГ. Однако при длительном дефиците АКТГ, который, кроме секреторного, оказывает на кору надпочечника и трофическое действие, помимо пучковой и сетчатой зоны, атрофии может подвергнуться и клубочковая зона коры надпочечников, чему будут соответствовать снижение плазменного уровня альдостерона и увеличение активности ренина в плазме крови. Для диагностики вторичного гипокортицизма используется проба с АКТГ в сочетании с определением уровня АКТГ в плазме, а также пробы с метирапоном и с инсулиновой гипогликемией.
Лечение
При пангипопитуитаризме лечение должно быть направлено на возмещение гормональной недостаточности и, если возможно, на устранение причины заболевания. Опухоль или киста, обусловливающая деструктивные процессы в гипофизе или гипоталамусе, подлежит радикальному лечению (хирургическому, лучевому).
Заместительную гормональную терапию начинают с компенсации вторичного гипокортицизма препаратами кортикостероидов. Назначение тиреоидных гормонов до компенсации гипокортицизма может привести к развитию острой надпочечниковой недостаточности. Недостаточность половых желез компенсируется с помощью эстрогенов и прогестинов у женщин, препаратов андрогенного действия у мужчин.
После предварительного лечения половыми гормонами и уменьшения атрофических процессов в половых органах в том случае, если желательно восстановление фертильности, назначают гонадотропины.
Тиреоидная недостаточность ликвидируется препаратами тиреоидных гормонов. Лечение начинают с L-тироксина в суточной дозе 12,5 – 25 мкг с последующим увеличением. В связи с нарушением соматотропной функции больным с гипоталамо-гипофизарной недостаточностью показано назначение гормона роста. Лечение при гипопитуитарной коме аналогично таковому при острой надпочечниковой недостаточности.
Соматотропная недостаточность
Этиология
Соматотропная недостаточность (недостаточность гормона роста) встречается при большом числе заболеваний и синдромов. По этиологии выделяют врожденный и приобретенный, а также органический и идиопатический дефицит гормона роста.
В наиболее распространенной форме соматотропная недостаточность проявляется синдромом нанизма. Нанизм – клинический синдром, характеризующийся резким отставанием в росте и физическом развитии, связанный с абсолютным или относительным дефицитом гормона роста.
У большинства больных возникает патология регуляции и секреции других гипофизарных гормонов, как правило, имеются нарушения секреции ФСГ, ЛГ, ТТГ, что сопровождается различными сочетаниями эндокринных и обменных нарушений (пангипопитуитарный нанизм).
К людям карликового роста относят мужчин, имеющих рост ниже 130 см, и женщин – ниже 120 см. Наименьший описанный рост карлика составил 38 см.
Большинство форм соматотропной недостаточности являются генетическими, при этом чаще имеется первичная патология гипоталамического характера, а недостаточность гормонов передней доли гипофиза – это вторичное явление.
Выделены генетические формы нанизма с изолированным дефектом гормона роста при делеции гена гормона роста и с биологической неактивностью гормона роста в связи с мутацией этого гена. Нанизм, обусловленный периферической тканевой нечувствительностью к гормону роста, связан с дефицитом соматомединов или дефектом рецепторов к гормону роста.
Причинами гипофизарного нанизма могут быть недоразвитие или аплазия гипофиза, его дистопия, кистозная дегенерация, атрофия или сдавление опухолью (краниофарингиомой, хромофобной аденомой, менингиомой, глиомой), травма центральной нервной системы внутриутробного, родового или постнатального периода.
К недостаточности продукции гормона роста ведут опухоли аденогипофиза, гипоталамуса, интраселлярные кисты и кранио-фарингиомы.
При этом происходит сдавление гипофизарной ткани со сморщиванием, дегенерацией и инволюцией железистых клеток, в том числе соматотрофов со снижением уровня секреции гормона роста.
Имеют значение инфекционные и токсические повреждения ЦНС в раннем детском возрасте. Внутриутробные поражения плода могут привести к «нанизму с рождения», так называемому церебральному примордиальному нанизму.
Этим термином объединяется группа заболеваний, куда входят нанизм Сильвера с гемиасимметрией тела и высоким уровнем гонадотропинов, врожденный нанизм Расселла.
Тяжелые хронические соматические заболевания нередко сопровождаются выраженной низкорослостью, например гломерулонефрит, при котором азотемия прямо влияет на печеночные клетки, снижая синтез соматомединов; цирроз печени.
Изменения внутренних органов при карликовости сводятся к истончению костей, задержке дифференцировки и окостенения скелета.
Внутренние органы гипопластичны, мышцы и подкожная жировая клетчатка развиты слабо. При изолированной недостаточности гормона роста морфологические изменения в гипофизе обнаруживаются редко.
В течение длительного периода времени абсолютный или относительный дефицит гормона роста расценивался как проблема исключительно детской эндокринологии, а основной целью назначения заместительной терапии являлось достижение социально приемлемого роста.
Дефицит гормона роста, впервые возникший во взрослом возрасте, встречается с частотой 1: 10 000. Наиболее частыми причинами его являются аденомы гипофиза либо другие опухоли селлярной области, последствия лечебных мероприятий по поводу указанных новообразований (операций, лучевой терапии).
Клиника
Основными признаками нанизма являются резкое отставание в росте и физическом развитии. Пренатальная задержка роста характерна для детей с внутриутробной задержкой роста с генетическими синдромами, хромосомной патологией, наследственным дефицитом гормона роста вследствие делеции гена гормона роста.
Дети с классической соматотропной недостаточностью рождаются с нормальной массой и длиной тела и начинают отставать в развитии с 2 – 4-летнего возраста. Для объяснения этого феномена допускают, что до 2 – 4-х лет пролактин может давать у детей эффект, подобный гормону роста.
Ряд работ опровергает эти представления, указывая на то, что некоторое отставание в росте отмечается уже после рождения.
Для детей с органическим генезом дефицита гормона роста (при краниофарингиоме, черепно-мозговой травме) характерны более поздние сроки проявления дефицита роста, после 5 – 6-летнего возраста.
При идиопатическом дефиците гормона роста выявляется высокая частота перинатальной патологии: асфиксия, респираторный дистресс-синдром, гипогликемические состояния.
В семейном анамнезе детей с конституциональной задержкой роста и пубертата, с которой необходимо дифференцировать соматотропную недостаточность, в большинстве случаев удается выявить аналогичные случаи низкорослости у одного из родителей.
При идиопатическом гипофизарном нанизме на фоне отставания в росте отмечаются нормальные пропорции тела ребенка.
У нелеченых взрослых отмечаются детские пропорции тела. Черты лица мелкие («кукольное лицо»), переносица западает. Кожа бледная, с желтоватым оттенком, сухая, иногда наблюдается цианоз, мраморность кожи.
У нелеченых больных рано появляются «старообразность», истончение и морщинистость кожи (геродерма), что связано с недостаточностью анаболического действия гормона роста и замедленной сменой клеточных генераций.
Распределение подкожной жировой клетчатки колеблется от истощения до ожирения. Вторичное оволосение чаще отсутствует. Мышечная система развита слабо. У мальчиков, как правило, имеется микропенис.
Половое развитие задержано и наступает в сроки, когда костный возраст ребенка достигает пубертатного уровня. Значительная доля детей с дефицитом гормона роста имеет сопутствующий дефицит гонадотропинов.
Диагностика
Основными методами клинической диагностики задержки роста являются антропометрия и сопоставление ее результатов с перцентильными таблицами.
На основании динамического наблюдения строятся кривые роста. У детей с дефицитом гормона роста скорость роста не превышает 4 см в год. Для исключения различных скелетных дисплазий (ахондроплазии, гипохондроплазии) целесообразно оценивать пропорции тела.
При оценке рентгенограммы кистей и лучезапястных суставов определяется так называемый костный возраст, при этом для гипофизарного нанизма характерна значительная задержка окостенения. Кроме того, у отдельных больных отмечается деструкция наиболее травмируемых при статической нагрузке участков скелета – головок бедренных костей с развитием асептического остеохондроза.
При рентгенографии черепа при гипофизарном нанизме, как правило, выявляют неизмененные размеры турецкого седла, но оно часто сохраняет детскую форму «стоячего овала», имеет широкую («ювенильную») спинку.
МРТ-исследование головного мозга показано при любом подозрении на внутричерепную патологию. Для диагностики гипофизарного нанизма ведущим является изучение соматотропной функции.
Однократное определение уровня гормона роста в крови для диагностики соматотропной недостаточности значения не имеет вследствие эпизодического характера секреции гормона роста и возможности получения низких, а в ряде случаев и нулевых ба-зальных значений гормона роста даже у здоровых детей. Для скринингового исследования приемлемо определение экскреции гормона роста с мочой.
В клинической практике наиболее широко используются стимулирующие тесты с инсулином, клонидином, аргинином и ряд других.
Дефицит гормона роста у взрослых сопровождается нарушением всех видов обмена веществ и обширной клинической симптоматикой. Отмечается увеличение содержания триглицеридов, общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, снижение липолиза.
Развивается ожирение преимущественно по висцеральному типу. Нарушение синтеза белка приводит к уменьшению массы и силы скелетной мускулатуры, отмечается миокардиодистрофия со снижением фракции сердечного выброса. Наблюдается нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность. Нередки гипогликемические состояния. Одним из наиболее ярких проявлений заболевания являются изменения психики. Отмечаются склонность к депрессиям, тревожные состояния, повышенная утомляемость, плохое общее самочувствие, нарушение эмоциональных реакций, тенденция к социальной изоляции.
Снижение фибринолитической активности крови, нарушения липидного спектра, приводящие к развитию атеросклероза, а также изменение структуры и функции сердечной мышцы являются причинами двукратного повышения уровня смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов с пангипопитуитаризмом, получающих заместительную терапию, не предусматривающую назначение гормона роста.
На фоне дефицита соматотропина развивается снижение костной массы за счет ускорения костной резорбции, что приводит к увеличению частоты переломов. Одним из наиболее ценных исследований в диагностике соматотропной недостаточности является определение уровня ИРФ-1 и ИРФ-2, а также соматомединсвязывающего протеина.
Эти исследования лежат в основе диагностики карликовости и других состояний, относящихся к группе периферической резистентности к действию гормона роста. Наиболее информативным и простым исследованием является определение плазменного уровня ИФР-1. При его снижении проводят стимулирующие пробы с инсулином, клофелином, аргинином, соматолиберином.
Лечение
В основе патогенетической терапии гипофизарного нанизма лежит заместительная терапия препаратами гормона роста. Препаратом выбора является генно-инженерный человеческий гормон роста. Рекомендуемая стандартная доза гормона роста при лечении классического дефицита гормона роста – 0,07 – 0,1 ЕД/кг массы тела на инъекцию ежедневно подкожно в 20:00–22:00 ч.
Перспективным направлением терапии периферической резистентности к гормону роста является лечение рекомбинантным ИФР-1.
Если дефицит гормона роста развился в рамках пангипопитуитаризма, кроме того, назначается заместительная терапия гипотиреоза, гипокортицизма, гипогонадизма, несахарного диабета.
Для лечения соматотропной недостаточности у взрослых рекомендуемые дозы генно-инженерного человеческого гормона роста составляют от 0,125 ЕД/кг (начальная доза) до 0,25 ЕД/кг (максимальная доза).
Оптимальная поддерживающая доза подбирается индивидуально на основании исследования динамики ИФР-1. Вопрос об общей продолжительности терапии гормона роста в настоящее время остается открытым.