Дальнейшие исследования Вильштеттера привели к а - кокаину, который как ни странно, в противоположность далее упоминаемому эйкаину (Eucain) не давал анестезирующего эффекта . Если третичный атом азота отщепить из системы кольца его метильной группы вторичный атом азота, то происходит даже некоторое повышение действия по сравнению с L -кокаином. Наоборот, присоединение метилйодида в третичный атом азота кокаина приводит к потере активности.
В 1891 г. Гизел (Giesel) из яванской разновидности тропического растения кока получил тропакокаин, который наряду с кокаином являлся средством, встречающимся в природе. Таким образом, строго говоря, только кокаин и тропакокаин могут называться алкалоидами как органические азотсодержащие основания, обладающие очень сильным фармакологическим действием (Юдин С.С., 1960). Через год после этого Liebermann приготовил его синтетически; в том же 1892 г. Chadbourne занимался исследованиями физиологического и фармакологического действий тропакокаина, Schweigger, Silex и другие, впервые использовали его с практическими целями, а через пять лет Вильштеттер повторно синтезировал тропакокаин. При некотором снижении токсичности идентичное с кокаином анестезирующее действие было доказательством того, что содержание в кокаине карбоксильной и метильной групп не нужно для обезболивающего эффекта [Chadbourne, Brit. Med. Journ., 1892, 402. ( Цит.: по Loewe H., 1956)].
В ходе дальнейших работ возник вопрос: необходима ли вообще система тропанового кольца в структуре заменителей кокаина? Эта проблема могла быть разрешена с помощью синтеза родственных циклических связей по E. Fischer и Merling в 1896 г. в отрицательном смысле. Однако представленные этими исследователями бензойные эфиры триметилоксипиперидина (Benzoylester Trimethyloxypiperidins), которые получались конденсацией амидов ацетона с паральдегидом и последующим бензолированием, содержали также ещё кольцо оксипиперидина и показывали некоторые структурные сходства с тропином. Первые препараты этого ряда, выпускаемые химической фабрикой на акциях E. Schering 3 под названием э йкаин А и эйкаин Б (Eucain A u. Eucain B), показали равное кокаину обезболивающее действие, но в противоположность ему они не вызывали ишемии, а создавали гиперемию. В последующем сосудосуживающий эффект создавал супраренин.
Так как y-кокаин в отличие от L -кокаина не влиял на кровяное давление и обладал более сильным обезболивающим действием, Вильштеттер, Вольфес и Мэдер (Willstaetter, Wolfes u. Maeder) в сотрудничестве с фирмой E. Merck обратились к исследованию y -кокаина. Из ряда его изомеров особый интерес представлял d- y-кокаин, спиртово-кислая соль которого распространялась под названием псикаин (Psicain). Позже фирма E. Merck под наименованием Psicain-Neu выпускала в виде гидрохлорида сложный эфир пропилового спирта с карбоновой кислотой, который в 5-10 раз был сильнее по действию, чем кокаин. Недостающее воздействие на кровяное давление могло исправляться добавлением адреналина (Loewe H., 1956).
Из данных исследований получалось, что действие кокаина осуществлялось за счёт комбинации определённых содержащих азот основных комплексов с бензольными радикалами, причём это должно было находиться в cложной эфирной форме. Затем интерес учёных, занимающихся синтезом, был обращён к проще устроенным связям, в которые были включены только такие детали молекулы кокаина, на которых основывалось местно-анестезирующее действие алкалоида, то есть группы бензоила в сочетании с азотсодержащим комплексом.
Параллельно выяснению структуры кокаина с помощью видоизменения его молекулы и получения на этой основе полусинтетических местных анестетиков создавались синтетические заменители кокаина. Первый успех был достигнут "случайно" в 1890 г. аптекарем и химиком Эдуардом Ритзертом. При поиске приемлемого жаропонижающего средства он обнаружил нетоксичное вещество (пара-цетиламинобензойную кислоту), но не обладающее жаропонижающим свойством. Ритзерт полагал, что в этой неудаче повинны свободные гидроксильные группы пара-ацетиламинобензойной кислоты. Он надеялся на образование сложных эфиров карбоксильной группы с этанолом, аналогично гидроксильной группе в фенацетине. При практическом проведении этой идеи в лаборатории больницы Moabiter в Берлине в 1890 г. полученный этиловый эфир пара-аминобензойной кислоты (p-minobenzoesaeureaethylester) снова оказался не жаропонижающим средством, но неожиданно для исследователя он обладал свойством, подобным известному уже несколько лет кокаину – вызывал онемение языка и губ, а также делал роговицу кролика невосприимчивой к болевым воздействиям. Так как препарат в отличие от кокаина был совсем не токсичным, Ритзерту скоро удалось заинтересовать этим открытием своего бывшего преподавателя в университете Гессена доктора Лаубенхаймера (Dr.Laubenheimer), который стал в то время директором на заводе красителей "Хёхст" на Майне. В результате был заключён договор с "Хёхст" на дальнейшую разработку и производство нового препарата, который получил название анестезин.
Однако анестезин из-за плохой растворимости в воде уступал кокаину, так как мог использоваться только для поверхностной анестезии, остальные области применения кокаина для него оставались невозможными. Кроме того, в то время ещё не было достаточных результатов фармакологических экспериментов и клинической апробации анестезина, поэтому нельзя было давать показания к применению препарата. По этой причине завод красителей "Хёхст" не рисковал с введением анестезина в практику. В противоположность этому был доказан интересный и указывающий нужное направление для дальнейших исследований факт при образовании этилового эфира пара-аминобензойной кислоты о том, что в кокаине обезболивающий эффект обусловлен бензоилным радикалом.
Ритзерту и другим химикам в течение следующих нескольких лет не удавалось синтезировать пригодный водорастворимый местный анестетик. Тем не менее, заслуга Ритзерта заключалась в том, что он указал путь для плодотворного расширения химии местных анестетиков, до сегодняшнего дня ещё не закрытый (Loewe H., 1956). Однако несмотря на успех на заводе "Хёхст" (кроме анестезина там в 1883 г. был синтезирован антипирин , который предшествовал анальгину и амидопирину) продолжали интересоваться также получением новых средств для местного обезболивания. В 1897 г. по инициативе профессора А. Айнхорна с учётом его патента фармаколог доктор Роберт Хайнц (Dr. Robert Heinz, 1834-1897) испытал препарат ортоформ [Orthoform (= p-Amino-m-oxy-benzoesaeuremethylester)], который предлагался в качестве болеутоляющей присыпки [Muench. med. Wochenschr. 34, 931 (1897)]. Он обладал также бактерицидным действием в сочетании с высушивающим и подавляющим секрецию свойством. Рекомендовался как лекарство, способствующее заживлению ран при язвах, повреждениях, ожогах и трансплантациях. Из-за трудности получения ортоформа на заводе "Хёхст" скоро перешли к замене его на примерно одинаково действующий, но легче производимый ортоформ новый [Orthoform-Neu (= m-Amino-p-oxy-benzoesaeuremethylester)]. Эти соединения были практически нерастворимыми, оказывали своё действие только при непосредственном контакте с нервными окончаниями, то есть на ранах. На неповреждённой слизистой оболочке они эффекта не давали.